DK168854B1

DK168854B1 - Filter omfattende et materiale fremkommet ved frysetørring, fremgangsmåde til dets fremstilling og anvendelse, især inden for farmacien

Info

Publication number: DK168854B1
Application number: DK379088A
Authority: DK
Inventors: Louis Rey; Brynjulf Ottar; Louis Lafon
Original assignee: Lafon Labor
Priority date: 1987-07-08
Filing date: 1988-07-07
Publication date: 1994-06-27
Also published as: JPS6430615A; CN1031028A; AU608017B2; DE3872070D1; IE882061L; GR3005700T3; DE3872070T2; DK379088A; DK379088D0; CA1337684C; CN1012135B; ES2034316T3; AU1847588A; IE61907B1; US4883507A; IL86892A0; EP0298864A1; IL86892A; EP0298864B1; JPH0573445B2

Description

DK 168854 B1

Den foreliggende opfindelse angår det tekniske område filtrering. Den angår nærmere betegnet (i) et filter indeholdende et filterelement eller organ fremkommet ved frysetørring eller lyofilisering og derpå kompression, (ii) en fremgangsmåde til 5 fremstilling af dette filter og filterelementet, og (iii) brugen af filteret og filterelementet dels til selektiv tilbageholdelse af partikel formede eller luftformige produkter med adskillelsesformål, analyseformål og/eller fremstillingsformål og dels inden for området farmaceutiske former omfattende fil-10 terelementet som grundmasse sammen med mikropartikler af aktivt princip.

Inden for området filtrering er det kendt, at der allerede har været anvendt filtre fremstillet af cellulose, polyurethan, sintret metal, sintret glas, carbon, osv. Disse filtre har 15 vist sig at have den ulempe, at de ikke tillader fuldstændig udvinding af de tilbageholdte produkter, især på grund af filtrenes adsorptionsegenskaber, tilbageholdelsesegenskaber og frigørelses- eller desorptionsegenskaber. Specielt hvis adsorptionen af et produkt på et filter indebærer stærke bin-20 dingskræfter, kan vask af dette filter være ufuldstændig, når man ønsker at udvinde produktet, der er blevet tilbageholdt.

Et sådant tilfælde opstår, når der følges den lære, der er angivet i europæisk patentansøgning A-0 064 967, hvor submikrone partikler med en diameter mindre end 600 nm fremstilles ved 25 polymerisation af et alkylcyanoacrylat til et polyalkylcyano-acrylat i et vandigt medium indeholdende et biologisk aktivt stof og de uopløselige partikler af polyalkylacrylat overtrukket med det biologisk aktive stof, derpå opsamles ved filtrering på sintret glas.

30 Blandt de kendte løsninger til filtrering af flydende eller luftformige medier for at tilbageholde meget fine asbestfibre eller submikrone partikler er det kendt, at der allerede har været anvendt filtermembraner af mikroporøs struktur, især såkaldte MILLIPORE® membraner forhandlet af Millipore S.A. Saint-35 Quentin-en-Yvelines, og analoge membraner, der stammer fra an- DK 168854 B1 2 dre fabrikanter. Disse mikroporøse filtermetnbraner er i almindelighed polymere organiske stoffer og især en celluloseester (specielt et celluloseacetat), et polyacrylat eller et poly-acrylsyremateriale, polyvinylidenfluorid, polyethylentetraflu-5 orid, polytethylen, polypropylen eller blandinger deraf. Til analyse af det tilbageholdte materiale bliver disse membraner endvidere i almindelighed forkullet, således at deres anvendelse i almindelighed er begrænset til filtrering af uorganiske partikler og fibre, der ikke påvirkes ved forkulning.

10 Fransk patentansøgning A-l 566 272 har endvidere beskrevet en tør membran til adskillelse ved diffusion af en særlig gas (f .eks. helium) fra en blanding af gasarter indeholdende denne særlige gas (f .eks. såkaldt naturgas indeholdende 2 mol% helium, 25 mol% nitrogen og 66 mol% methan, idet resten udgøres af 15 ethan, propan og forskellige højere hydrocarboner), hvilken membran, der er uopløselig i vand, består af to lag: et første porøst lag fremstillet af celluloseacetat med en tykkelse t-j_ (af størrelsesordenen 10 til 100 μτη), og et andet ikke-porøst lag fremstillet af celluloseacetat med en mindre tykkelse t2 20 (af størrelsesordenen 0,1 til 1 μτη) , som fås ved knivbelægning på en midlertidig bærer, tørring og derpå lyofilisering af den fremkomne film. Fransk patentansøgning A-l 566 272 beskriver ikke fremstilling af et porøst materiale fremkommet ved lyofilisering efterfulgt af sammentrykning ifølge den foreliggende 25 opfindelse, der er nyttig som filterelement.

Der er et behov for et filtermateriale, som er opløseligt i vand eller et andet sædvanligt organisk eller uorganisk opløsningsmiddel, og som er egnet til tilbageholdelse af submikrone partikler. Selv om de specielle vandopløselige laboratoriefil-30 tre fremstillet især af ikke-vævet cellulosemateriale, er forholdsvis tilfredsstillende ud fra et analytisk synspunkt til filtrering af makroskopiske produkter, er de ikke egnede til adskillelse af partikler af små dimensioner, såsom submikrone partikler, der bæres af luftformige medier.

DK 168854 B1 3

Der er også et behov for partikler af submikron størrelse og fortrinsvis submikrone partikler til brug i terapien eller kosmetikken.

Specielt menes det alvorligt, at med submikrone partikler kan 5 specielt enzymatisk nedbrydning undgås, og at visse forbindelser, der ikke har transportører i cellemembranerne, alligevel kunne administreres til organismen ved inkorporering ved rent fysiske processer sammenlignelige med pinocytose.

Produktion af submikrone partikler i anlæg af forsøgsstørrelse 10 og a fortiori, industriel målestok, er en vanskelig operation, når man tager den omstændighed i betragtning, at de i luftformig suspension kun undergår molekylære agitationsbevægelser eller Brownske bevægelser og derfor er meget vanskelige at opsamle og koncentrere. Endvidere skal det tilføjes, at i en 15 aerosol er de fleste af partiklerne meget aggressive over for organismen, og deres adgang til åndedrætskanalen kan være i stand til at forårsage katastrofale fysiologiske reaktioner i nogle tilfælde og endog udvise meget høj toksicitet, der er mere akut, jo mindre partikelstørrelsen er.

20 Der gøres derfor forsøg på at fremstille partikler af submikron størrelse ved hjælp af en passende teknologi, der er fuldstændig pålidelig og reproducerbar, og som gør det muligt at overvinde de ovennævnte vanskeligheder vedrørende mikropar-tikler, såsom submikrone partikler i særdeleshed, især med det 25 formål at forbedre effektiviteten og/eller biotilgængeligheden af de aktive bestanddele, som de submikrone partikler består af.

Ifølge opfindelsen foreslås en ny teknisk løsning på problemet med filtrering af luftformige medier for at tilbageholde luft-30 formige produkter af fine partikler med adskillelsesformål, analyseformål og/eller fremstillingsformål.

Denne nye tekniske løsning indebærer brugen af et frysetørret DK 168854 B1 4 eller lyofiliseret og komprimeret materiale som et porøst filterelement. Den er baseret på den omstændighed, at frysetørring eller lyofilisering (dvs. kold tørring, en operation, der indebærer frysning af et præparat indeholdende en solvatise-5 rende fortyndende eller dispergerende væske, især ved en temperatur på -40°C og/eller -80°C efterfulgt af fordampning af den frosne væske ved vakuumsublimation) fører til porøse produkter, der har et forholdsvis stort specifikt overfladeareal (udtrykt specielt i cm^/cm^), og som kan bevare deres porøse 10 tekstur, indtil de bringes i kontakt med et af deres opløsningsmidler .

I en udførelsesform ifølge opfindelsen angives et hidtil ukendt filtermateriale, der er forholdsvis simpelt at fremstille, og som er beregnet til brug inden for filtrering af 15 luftformige medier med det formål at tilbageholde i hovedsagen størstedelen af de fine partikler, som de indeholder, især når der er tale om aerosoler.

En anden side af opfindelsen angår et filtermateriale, som i sin masse indeholder mindst et reagens til at fiksere og/eller 20 bestemme de luftformige stoffer indeholdt som urenheder eller komponenter af de luftformige medier.

Endvidere angår opfindelsen et filtermateriale, der er opløseligt i et sædvanligt organisk eller uorganisk opløsningsmiddel, fortrinsvis vand, med det formål at udvinde de tilbage-25 holdte stoffer (især submikrone partikler, der er uopløselige i opløsningsmidlet) og/eller bestemme disse stoffer. Omvendt foreslås et andet filtermateriale, der er uopløseligt i det selektive opløsningsmiddel for det tilbageholdte stof med det formål at bestemme sidstnævnte.

30 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et filter til luftformige medier og et filterelement til filteret.

DK 168854 B1 5 I en anden udførelsesform ifølge opfindelsen foreslås det at fremstille en farmaceutisk form omfattende mindst en vandopløselig eller vanddispergerbar aktiv bestanddel.

I en anden udførelsesform ifølge opfindelsen foreslås det at 5 fremstille en farmaceutisk form omfattende mindst en aktiv bestanddel (som især er opløselig i et sædvanligt opløsningsmiddel og uopløselig i de andre sædvanlige opløsningsmidler) i form af overtrukne mikropartikler.

Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling 10 af de ovennævnte farmaceutiske former, som er nyttige især til at isolere de nævnte mikropartikler og især de, der er blevet overtrukket.

Ifølge opfindelsen foreslås et hidtil ukendt filter til luftformige medier, der er særligt egnet til at tilbageholde par-15 tiklerne indeholdt i eller overført med det luftformige medium, og som har en størrelse mindre end eller lig med 5 μτη og især mindre end eller lig med 2,5 μτη og især de partikler, som har en størrelse mindre end eller lig med 1 μτη og fortrinsvis en størrelse mellem 1 og 0,01 μτη og/eller luftformige produk-20 ter indeholdt i det luftformige medium, som kan renses. Dette filter indeholder et lyofiliseret og komprimeret filterelement i form af et porøst lag.

Udtrykket "frysetørring" eller "lyofilisering" skal forstås her som betydende enhver fremgangsmåde til kold tørring, der 25 indebærer frysning af en væske eller et pastaagtigt præparat efterfulgt af fjernelse eller fordampning ved sublimation af den solvatiserende fortyndende og/eller dispergerende væske anvendt til at fremstille præparatet på den ovenfor viste måde, uanset hvad væsken kan være.

30 Mere præcist indeholder filteret ifølge opfindelsen et filterelement i form af et porøst lag, som består af et fast materiale fremkommet i tør tilstand ved (i) frysning, (ii) frysetør DK 168854 B1 6 ring, og derpå (iii) kompression for at give det tilstrækkelig mekanisk styrke, der er væsentlig for at forhindre det i at revne, når det luftformige medium passeres igennem det.

Kompres s ions trinnet, der udføres for at forbedre den mekaniske 5 styrke af det faste filtermateriale, når det luftformige medium ledes derigennem, udgør en slags sintringsproces, som frembringer en porøs struktur, som er et resultat af den porøse struktur fremkommet ved ekspansion under frysetørring.

I en udførelsesform ifølge opfindelsen består filterelementet 10 af et fast materiale, der er blevet komprimeret efter frysetørring i et kompressionsforhold mellem 1,1 og 5. Med fordel er kompressionsforholdet mellem 1,2 og 4 og fortrinsvis mellem 1,25 og 3,60.

I en ændret udførelsesform består filterelementet, som er i 15 form af et porøst lag, af et fast materiale fremkommet i tør tilstand ved (a) frysning, (b) formaling, (c) frysetørring, og derpå (d) kompression.

For at undgå praktisk taget al revnedannelse af filterelementet under passagen af det luftformige medium, som man ønsker 20 at filtrere, anbefales det at inkorporere et passende kohæsivt middel i massen af det faste materiale, som danner filterelementet. Det kohæsive middel kan vælges især af gruppen omfattende plastificerende stoffer. Som en ændret udførelsesform kan det plastificerende kohæsive middel være et organisk fyld-25 stof, især en polymer, der kan ekspanderes ved lyofilisering, og som har plastificerende egenskaber. Eksempler på plastificerende fyldstoffer ifølge opfindelsen kan nævnes især hydro-xypropylmethylcellulose, polyvinylalkohol og pulveriseret mælk.

30 I en foretrukken udførelsesform er koncentrationen af det plastificerende kohæsive middel, som findes i massen af det faste materiale af filterelementet, mellem 1% og 75 vægt% i forhold DK 168854 B1 7 til den samlede vægt af det faste materiale.

Det faste materiale, som danner filterelementet i filteret ifølge opfindelsen, omfatter i det væsentlige et eller flere indifferente uorganiske eller organiske fyldstoffer, som ikke 5 reagerer med de luftformige medier, som skal filtreres. Blandt de egnede fyldstoffer kan nævnes især glas, keramik, silicium-dioxid, carbon, cellulosederivater, harpikser og organiske polymerer, især polyacrylmaterialer, polymethacrylmaterialer, polyvinylpyrrolidon, polystyren og polyurethanmaterialer og 10 blandinger deraf. Disse fyldstoffer kan være i form af korn, partikler eller fibre. Blandinger af partikler og fibre giver naturligvis filterelementet en bedre kohæsion over for revnedannelse, idet fibrene så virker både som fyldstof og kohæsionsmiddel .

15 Blandt de uorganiske fyldstoffer er det således muligt at anvende glasfibre, keramiske fibre, ekspanderede carbonpartikler og siliciumdioxid. Partikler af metaller, metalsalte og metaloxider kan også anvendes, hvor stofferne er indifferente over for de luftformige medier, som skal filtreres, idet de nævnte 20 stoffer, som illustreret nedenfor, kan anvendes som reagenser, især til bestemmelse eller påvisning af luftformige produkter indeholdt i visse luftformige medier.

Blandt de egnede organiske fyldstoffer er det muligt at anvende de polymere stoffer i form af partikler eller fibre.

25 Fyldstoffet, der vil være lyofiliseret og komprimeret til dannelse af hovedmassen eller grundmassen i filterelementet er i almindelighed fortrinsvis i det væsentlige i form af partikler, om nødvendigt med en mindre mængde fibre med henblik på kohæsionen af filterelementet.

30 Ifølge en fordelagtig måde til udførelse af opfindelsen består filterelementet af et fast materiale, som er opløseligt eller dispergerbart i et opløsningsmiddel valgt af gruppen omfatten DK 168854 B1 8 de vand, uorganiske opløsningsmidler, organiske opløsningsmidler og blandinger deraf.

Fortrinsvis anvendes især de fyldstoffer, som er opløselige eller mikrodispergerbare i vand, nemlig: polysaccharidmateria-5 ler, såsom dextran, carboxymethylcellulose og hydroxypropyl-cellulose, monosaccharid eller disaccharidmaterialer, såsom glucose, lactose, maltose og saccharose, polyvinylmaterialer, såsom polyvinylalkohol, polyacrylmaterialer, såsom polyacrylat og polymethacrylatsalte eller estere, polyvinylpyrrolidoner og 10 blandinger deraf, især det ovennævnte pulveriserede mælk, som er et produkt, der især indeholder lactose, casein og andre proteinstoffer og polypeptidstoffer og mælkeekstrakter. Som en modificeret udførelsesform er det muligt at anvende et fyldstof, der er uopløseligt i vand, men opløseligt i et passende 15 sædvanligt organisk opløsningsmiddel.

Filterelementet ifølge opfindelsen kan også i sin hovedmasse indeholde et eller flere reagenser, især reagenser til at analysere blandinger af gasarter.

Det er tilstrækkeligt f.eks. at indføre et basisk stof i mate-20 rialet i filterelementet for at bevare de spor af syre i den analyserede blanding (især svovloxider og nitrogenoxider HC1, dampe osv.) . Findelte metaller kan også indføres i materialet, hvilket gør det muligt at måle C0/C02-forholdet ved at bestemme methanen, der fremkommer ved katalytisk omdannelse af CO un-25 der anvendelse af en elektronfangningsdetektor.

Filterelementet ifølge opfindelsen, der fås ved frysning, formaling (for at få korn med en størrelse af størrelsesordenen 1 til 3 mm), frysetørring og derefter kompression, frembyder den fordel at være forholdsvis let, og, hvad der er bemærkelses-30 værdigt, at kunne opløses eller dispergeres let i meget små mængder af passende opløsningsmidler, efter at det luftformige medium, som skal filtreres, er passeret der igennem.

DK 168854 B1 9

Det lyofiliserede og komprimerede filterelement anbringes i banen for et cirkulerende luftformigt medium indeholdende f.eks. partikler af mikronstørrelse eller submikronstørrelse, f .eks. en luftprøve taget fra atmosfæren i områder med høj by-5 mæssig eller industriel forurening. Et vist rumfang luft svarende til en given masse gas under normal temperatur og tryk og eventuelt dehydratiseret ved passage gennem et organ med selektiv adsorption eller porøsitet, ledes gennem et lag af større eller mindre tykkelse af filterelementet. På grund af 10 den meget høje porøsitet af dette materiale cirkulerer luften meget let deri uden noget kendeligt tab af tryk. Den meget fine struktur af materialet er endvidere ansvarlig for indfangning af de faste partikelformede bestanddele, som kan af-lejres derpå som følge af slag, Brownske bevægelser eller ad-15 sorption, eller som følge af elektrostatiske kræfter. I denne henseende opfører det lyofiliserede og komprimerede materiale ifølge opfindelsen sig som et høj effektivt filter.

Tryktabet, der især afhænger af tykkelsen af filterelementet, dets kompressionsforhold (forholdet mellem tykkelsen af mate-20 rialet før kompression og tykkelsen af materialet efter kompression) og den fremkomne porøsitet samt af trykket af det luftformige medium, som skal filtreres, er i almindelighed mellem 1 cm H20 (ca. 98,06 Pa) og 100 cm H20 (ca. 9806 Pa) , dvs. mellem 2 cm H20 (ca. 196,1 Pa) for et 8 mm tykt filter-25 materiale med et kompressionsforhold på 1,25 og for et luftformigt medium med en strømningshastighed på 300 1/min i forhold til normale temperatur og trykbetingelser, og 76 cm H20 (dvs. ca. 7452,5 Pa) for et 14 mm tykt filtermateriale med et kompressionsforhold på 3,6 og for et luftformigt medium med en 30 strømningshastighed på 4 1/min i forhold til normale temperatur og trykbetingelser.

Materialet ifølge opfindelsen, som danner filterelementet, er fuldkomment egnet til filtrering af mikron og submikronpartik-ler, dvs. partikler med en størrelse mellem 5 og 0,01 μνα., især 35 mellem 2,5 og 0,01 μm og fortrinsvis mellem 1 og 0,01 μιη, som DK 168854 B1 10 bæres af et luftformigt medium.

Lyofiliseringen eller frysetørringen, der indgår i fremstillingen af dette materiale, udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. i henhold til en teknik, der er beskrevet af L.R. Ray 5 m.fl. "Traité de lyophilisation", udgivet af Hermann, Paris 1961, side 1 til 411, L.R. Rey, Experientia 21, side 241-246 (1965), L.R. Rey, Proc. Roy. Soc. B, London 191, side 9-19 (1975), US patentansøgning A-4.616.047, US patentansøgning A-4.178.695, britisk patentansøgning A-l.328.641, US patentan-10 søgning A-4.490.407 og US patentansøgning A-3.339.260.

Ifølge opfindelsen er filtermaterialet også nyttigt til fremstilling eller adskillelse af mikron og fortrinsvis subraikron-partikler af farmaceutisk aktive bestanddele. Disse partikler af aktiv bestanddel kan være overtrukket med et overtræk, der 15 er opløseligt eller uopløseligt i vand. Blandt de vanduopløse-lige overtræk, der er egnede, kan nævnes de lipoopløselige overtræk, som skal henfalde i tarmen.

Fremgangsmåden til fremstilling af filterelementet ifølge opfindelsen omfatter frysning ved en temperatur på -40°C til 20 -80°C af et flydende eller pastaagtigt præparat af et polymert stof og en solvatiserende, fortyndende eller dispergerende væske, formaling af det fremkomne frosne faste produkt og frysetørring af det fremkomne formalede produkt for at sublimere den solvatiserende væske og derefter komprimering af det frem-25 komne frysetørrede produkt i et forhold mellem 1,1 og 5.

Opfindelsen angår også en hidtil ukendt farmaceutisk form eller et middel som et nyt industrielt produkt, hvilken farmaceutiske form omfatter en forbindelse af (i) en fysiologisk acceptabel grundmasse og (ii) mindst en aktiv bestanddel i 30 form af partikler, som er valgt blandt terapeutiske eller kosmetisk aktive principper. I denne farmaceutiske form: A) er den fysiologisk acceptable grundmasse et porøst fast DK 168854 B1 11 materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke i det væsentlige for at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem, og 5 B) den aktive bestanddel forbundet med grundmassen består i det væsentlige af mikropartikler med en middelstørrelse mellem 5 μτα og 0,01 μτα og er valgt blandt stoffer, som er (1) opløselige i vand, (2) uopløselige i vand, eller (3) overtrukne.

Den farmaceutiske form eller midlet er derfor et, hvori det ak-10 ti ve princip er i form af mikropartikler, og på den ene side er enten opløseligt eller uopløseligt i vand, eller på den anden side er overtrukket uanset dets opløselighed i vand.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan farmaceutisk form eller et sådant farmaceutisk middel, 15 hvilken fremgangsmåde omfatter følgende trin: 1) fremstilling af et præparat af den aktive bestanddel i et flydende medium, hvilken aktiv bestanddel er enten opløselig eller uopløselig i det flydende medium, og dens koncentration i det flydende medium er mindre end eller lig med 10% (w/v) ,* 20 2) tågedannelse af det fremkomne præparat til dannelse af en aerosol, der medføres i en strøm af luftformigt bæremedium, 3) fordampning af det flydende medium i aerosolen, således at mikropartiklerne, der fremkommer ved tørring af aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, og 25 4) filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrække-30 lig mekanisk styrke for i det væsentlige at forhindre det i at DK 168854 B1 12 revne, når et luftformigt medium passerer der igennem til opsamling af mikropartiklerne på filterelementet.

Den farmaceutiske form eller midlet ifølge opfindelsen, der er nyttigt i terapien og i kosmetikken, indeholder mikropartikler 5 (som på den ene side er enten opløselige eller uopløselige i vand, eller på den anden side er overtrukne uanset opløseligheden i vand) med en middelstørrelse mellem 5 μτη og 0,01 μτη.

Af disse partikler foretrækkes dem, som har en middelstørrelse mindre end eller lig med 2,5 μτη, især mindre end eller lig med 10 1 μπι.

Grundmassen i den farmaceutiske form fås af ovennævnte filterelement. Dette filterelement, som er i form af et porøst lag, består af et fast materiale fremkommet i tør tilstand ved (i) frysning, (ii) frysetørring og derpå (iii) kompression for at 15 give det tilstrækkelig mekanisk styrke, i det væsentlige for at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem.

Kompressionsforholdet, som er nyttigt til fremstilling af den farmaceutiske form, er mellem 1,1 og 5, som vist ovenfor. Med 20 fordel vil kompressionsforholdet være mellem 1,2 og 4, og fortrinsvis mellem 1,25 og 3,60.

Mikropartiklerne af den aktive bestanddel er overtrukket for at modificere henfaldsbetingelserne af den aktive bestanddel i organismen, især ved administrering oralt. Specielt gør det 25 det muligt at mildne såkaldte negative egenskaber, såsom en bitter eftersmag, udtalt bitterhed eller alt for hurtig oplø-seliggørelse af den aktive bestanddel under normale administrationsbetingelser. Ved at danne en i hovedsagen sammenhængende indhylning, et lag eller en film omkring mikropar tikler-30 ne, gør overtrækket det også muligt at beskytte den aktive bestanddel. Denne indhylning kan forblive intakt, til den kommer i kontakt med eller er i cirkulation i en given legemsvæske. Overtrækket kan således forsvinde ved nedbrydning eller opløs- DK 168854 B1 13 ning på et givet punkt i fordøjelseskanalen, således at den aktive bestanddel frigøres, f.eks. når den når tarmsiimhinden, hvis det drejer sig om et maveresistent eller syreresistent overtræk. Endelig kan overtrækket tjene til at fjerne assimi-5 leringen af mikropartiklerne i organismen ved hjælp af en "maskerings"-virkning eller en "liposom"-virkning i en foretruk-ken udførelsesform ifølge opfindelsen, især når middelstørrelsen af partiklerne, der fremkommer ved overtræk af mikropartiklerne, er af størrelsesordenen en mikrometer eller for-10 trinsvis mindre.

Til udførelse af fremgangsmåden til fremstilling af den farmaceutiske form ifølge opfindelsen er mængden af aktiv bestanddel i opløsningen eller dispersionen i vand eller det organiske opløsningsmiddel i trin 1) fortrinsvis mindre end eller 15 lig med 5% (w/v) .

Formålet med tågedannelsen udført i trin 2) er at få flydende aerosolmikropartikler, hvis middeldiameter er således, at der efter fordampning af det opløsende eller dispergerende opløsningsmiddel fås faste mikropartikler, som har en middelstør-20 relse mellem 5 μπι og 0,01 μπι, fortrinsvis en middelstørrelse mindre end eller lig med 2,5 μτη, og især fortrinsvis en middelstørrelse mindre end eller lig med 1 μτη.

Det luftformige bæremedium, der er egnet ifølge opfindelsen, er en gasart, som er indifferent over for den aktive bestand-25 del og grundmassen dannet af filterelementet, f.eks. nitrogen, argon og i passende tilfælde tørret luft.

Fordampningen i trin 3) udføres ved en passende temperatur, således at man ikke skader den aktive bestanddel, især ved en temperatur mellem 25 og 90°C. Med fordel udføres operationen 30 ved en temperatur mellem 30 og 65°C. Hvis det er passende, er det muligt at anvende en stigende eller faldende temperaturgradient .

DK 168854 B1 14

Filtreringen i trin 4) udføres med et tryktab mellem 80 og 10.000 Pa. Tryktabet, som især afhænger af tykkelsen af filterelementet, dets kompres s ions forhold (forholdet mellem tykkelsen af materialet før kompression og tykkelsen af materia-5 let efter kompression) og den fremkomne porøsitet samt af trykket af det luftformige medium, som skal filtreres, er i almindelighed mellem 1 cm H20 (ca. 98,06 Pa) og 100 cm H20 (ca. 9806 Pa) , det vil nærmere betegnet sige mellem 2 cm H20 (ca. 196,1 Pa) for et 8 mm tykt filtermateriale med et kompressi-10 onsforhold på 1,25 og for et luftformigt medium med en strømningshastighed på 300 1/min i forhold til normale temperatur og trykbetingelser og 76 cm H20 (dvs. ca. 7452,5 Pa) for et 14 mm tykt filtermateriale med et kompressionsforhold på 3,6 og for et luftformigt medium med en strømningshastighed på 4 15 1/min i forhold til normale temperatur og trykbetingelser.

Efter filtreringen i trin 4) omfatter fremgangsmåden ifølge opfindelsen også et såkaldt æltnings trin 5) for at få en i hovedsagen homogen farmaceutisk form, i hvilket trin filterelementet blandes intimt med mikropartiklerne, der er blevet til-20 bageholdt af filterelementet i trin 4) . På grund af filtreringsmåden bliver de fleste af de tilbageholdte mikropartikler faktisk opsamlet i hovedmassen af filterelementet i nærheden af indgangssiden af filterelementet, som modtager det luftformige medium indeholdende de faste mikropartikler, der skal op-25 samles.

I den farmaceutiske form, hvor det drejer sig om terapeutisk og kosmetisk aktive principper, der er uopløselige i vand, er i korthed: A) den fysiologisk acceptable grundmasse er et porøst fast ma-30 teriale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem, og DK 168854 B1 15 B) den aktive bestanddel, som står i forbindelse med grundmassen, er uopløselig i vand og består i det væsentlige af mikro-partikler med en middelstørrelse mellem 5 /zm og 0,01 μπι.

Fremgangsmåden til fremstilling omfatter så følgende trin: 5 1) fremstilling af en opløsning af den vanduopløselige aktive bestanddel i et organisk opløsningsmiddel, således at koncentrationen af den aktive bestanddel i opløsningen er mindre end eller lig med 10% (vægt/rumfang), 2) tågedannelse af den på denne måde fremkomne opløsning i 10 form af en flydende aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, 3) fordampning af opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i den nævnte strøm af luftformigt bæremedium, således at de faste mikropartikler, der fremkommer ved tørring af de flydende 15 mikropartikler af aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, og 4) filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler med en middelstørrelse mellem 5 /zm og 0,01 /zm på den ene side, 20 og opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i form af damp på den anden side ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et fast porøst og vandopløseligt bæremateriale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke 25 til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem.

En anden udførelsesform ifølge opfindelsen angår en anvendelse af denne fremgangsmåde til fremstilling til opsamling af mi-kropartiklerne af den vanduopløselige aktive bestanddel, ved 30 hvilken grundmassen, som er forbundet dermed, og som er blevet anvendt som filterelement under filtreringstrinnet 4), opløses DK 168854 B1 16 i vand.

I den farmaceutiske form, hvor det drejer sig om terapeutiske og kosmetisk aktive principper, der er opløselige i vand eller overtrukne: 5 A) er den fysiologisk acceptable grundmasse et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i· at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem, og 10 B) den aktive bestanddel, som er forbundet med grundmassen, består i det væsentlige af mikropartikler med en middelstørrelse mellem 5 μτα og 0,01 μτα og er valgt blandt stoffer, som er (1) opløselige i vand eller (2) overtrukne.

Når den aktive bestanddel er opløselig i vand, omfatter frem-15 gangsmåden til fremstilling af den farmaceutiske form følgende trin: 1) fremstilling af en opløsning af den aktive bestanddel i vand, således at koncentrationen af den aktive bestanddel i opløsningen er mindre end eller lig med 10% (w/v) , 20 2) tågedannelse af den nævnte opløsning fremkommet på denne måde i form af en flydende aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, 3) fordampning af vandet, som er opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i den nævnte strøm af luftformigt bæremedium, 25 således at de faste mikropartikler, der fremkommer ved tørring af de flydende mikropartikler af aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, og 4) filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler DK 168854 B1 17 med en middelstørrelse mellem 5 μ® og 0,01 μτα på den ene side, og opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i form af damp på den anden side ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør 5 tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem.

Når den aktive bestanddel er i form af overtrukne mikropartik-10 ler, omfatter fremgangsmåden følgende trin: 1) fremstilling af en suspension af mikropartikler af den aktive bestanddel i et flydende medium indeholdende et opløst overtræksmateriale, hvilken aktive bestanddel er uopløselig i det nævnte flydende medium, og dens koncentration i det fly- 15 dende medium er mindre end eller lig med 10% (w/v) , 2) tågedannelse af den fremkomne suspension til dannelse· af en aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, 3) fordampning af det flydende medium i aerosolen, således at de mikropartikler, der fremkommer ved tørring af aerosolen, 20 medføres af det luftformige bæremedium, og 4) filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler overtrukket med overtræksmaterialet ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er 25 fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem til opsamling af de overtrukne mikropartikler på filterelementet.

30 Til fremstilling af overtrukne mikropartikler foreslår opfindelsen en fremgangsmåde som omfatter: DK 168854 B1 18 - tågedannelse af en opløsning af den aktive bestanddel i vand eller et organisk opløsningsmiddel, - tørring af den fremkomne aerosol medført i en luftformig bærer eller et bæremedium, 5 - filtrering af det luftformige medium ved hjælp af et filter element fremkommet ved frysning, formaling, frysetørring og derefter kompression, - opløsning af filterelementet i et opløsningsmiddel, hvori overtræksmaterialet er opløseligt på den ene side, og hvori 10 mikropartiklerne af bestanddelen er uopløselige på den anden side, - tågedannelse af den fremkomne dispersion eller suspension, - tørring af aerosolen medført i et luftformigt bæremedium som ovenfor anført, og 15 - filtrering på et filterelement fremkommet ved frysning, for maling, frysetørring og derpå kompression.

Ifølge den bedste måde til udførelse af opfindelsen omfatter fremgangsmåden til fremstilling af overtrukne mikropartikler følgende trin: 20 a) fremstilling af en opløsning af den aktive bestanddel i et første opløsningsmiddel, således at koncentrationen af den aktive bestanddel i det første opløsningsmiddel er mindre end eller lig med 10% (w/v) og fortrinsvis lig med eller mindre end 5% (w/v) , 25 (b) tågedannelse af den nævnte opløsning fremkommet på denne måde i form af en flydende aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, DK 168854 B1 19 (c) fordampning af opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i strømmen af luftformigt bæremedium, således at de faste mi-kropartikler, der fremkommer ved tørring af de flydende mikro-partikler i aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, 5 og (d) filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler med en middelstørrelse mellem 5 ^m og 0,01 μπι på den ene side og opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i form af damp 10 på den anden side ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring, formaling og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt me-15 dium passerer igennem det, (e) opløseliggørelse af filterelementet anvendt i trin (d) i et andet opløsningsmiddel, hvori (i) den aktive bestanddel er uopløselig, og (ii) overtræksmaterialet er opløseligt til dannelse af et flydende medium bestående af det nævnte andet op- 20 løsningsmiddel, hvori overtræksmaterialet er opløst, og hvori mikropartiklerne, der skal overtrækkes, er dispergeret, (f) tågedannelse af den fremkomne suspension til dannelse af en aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, (g) fordampning af opløsningsmidlet af det flydende medium for 25 at tørre aerosolen, således at de overtrukne mikropartikler, der fremkommer ved tørring af aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, og (h) filtrering af det luftformige *bæremedium indeholdende de overtrukne partikler af aktiv bestanddel ved hjælp af et fil- 30 ter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring, formaling og kompression for at give materialet tilstrækkelig me- DK 168854 B1 20 kanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem.

Overtræksmaterialet, der er egnet til opfindelsen, er et filmdannende organiske stof, som er opløseligt i et specifikt, sæd-5 vanligt opløsningsmiddel og uopløseligt i de andre uspecifikke sædvanlige opløsningsmidler. Overtræksmaterialet er i almindelighed af polymer karakter. Særligt egnede overtræksmaterialer er polymerer og copolymerer afledt af acrylsyre, såsom poly-acrylsyrer, polymethacrylsyrer og salte og estere deraf, cello lulosederivater, glycerider, polyglycerider af fedtsyrer, le-cithiner, hydrogenerede olier, polyoxyalkylenglycoler, såsom polyoxyethylenglycoler og polyoxypropylenglycoler, polysyrer, såsom polymælkesyre og polygluconsyre og blandinger deraf.

Generelt egnede overtræksmaterialer er voksarter, fedtstoffer 15 og andre fysiologisk acceptable overtræksmidler, der typisk anvendes eller kan anvendes i farmacien, f.eks. en 1/1 blanding efter vægt af ethylcellulose (et produkt forhandlet under varemærket "AQUACOAT" af SEPPIC) og hydroxypropylmethylcellu-lose (et produkt forhandlet under navnet "PHARMACOAT 603" af 20 SEPPIC).

Hvad enten de er overtrukne eller ej, kan mikropartiklerne ifølge opfindelsen i passende tilfælde udvindes ved opløsning af grundmassen, der er blevet anvendt som filterelement under filtreringen i trin 4). Grundmassen opløses i et passende op-25 løsningsmiddel, hvori de overtrukne eller uovertrukne mikro-partikler er uopløselige.

Yderligere fordele og egenskaber ved opfindelsen vil forstås nærmere af følgende beskrivelse af eksempler og af tegningen, hvor 30 fig. 1 skematisk viser et snit af et filter ifølge opfindelsen indeholdende et lyofiliseret og komprimeret filterelement, DK 168854 B1 21 fig. 2 er et diagram af et anlæg, som gør det muligt på den ene side at bedømme effektiviteten af et filter og på anden side at bestemme partiklerne medført af et luftformigt medium, og 5 fig. 3 er en reproduktion af et fotografi taget under mikroskop, som viser de submikrone partikler tilbageholdt af filterelementet ifølge opfindelsen.

Alle dataene gives som illustration og indebærer på ingen måde nogen begrænsning.

10 Den bedste måde til udførelse af opfindelsen med hensyn til fremstilling af filterelementet og dets effektivitet er vist på fig. 1 og i eksempel 2-3.

På fig. 1 omfatter filteret ifølge opfindelsen et filterelement 1, som er i hovedsagen vinkelret på retningen af et luft-15 formigt medium, som skal filtreres, og er beliggende mellem to kanaler 2, 3 parallelle med henholdsvis udgangsenden 26 af indgangskanalen 2 for mediet, og indgangsenden 35 til udgangskanalen 3 for mediet, i hvilket filter filterelementet 1, som består af et fast materiale fremkommet i tør tilstand og i en 20 porøs form ved frysning, frysetørring og derpå komprimering, er arrangeret mellem to perforerede plader 5, 6, især gitre, hvoraf det ene 6 er beregnet til at passe på kanten 56 af enden 26 af indgangskanalen 2, og den anden 5 er beregnet til at passe på kanten 57 af enden 35 af udgangskanalen 3, idet kana-25 lerne 2, 3 er konstrueret dels således, at kanterne 56, 57 samvirker som kæber, der holder filterelementet 1 på plads mellem de perforerede plader 5, 6 mellem enderne 26, 35 og dels således, at sidekanten 10 af filterelementet 1 bliver upermea-belt for det luftformige medium på brugstidspunktet.

30 Mere præcist omfatter dette filter tre komponenter: indgangskanalen 2, udgangskanalen 3 og en bærer 4 for filterelementet 1, hvilken bærer er en skive anbragt mellem de perforerede pla DK 168854 B1 22 der 5 og 6, som her fortrinsvis er gitre, hvis maskeåbninger er meget større end diameteren af de mikronpartikler og submi-kronpartikler, der skal tilbageholdes.

Det øvre gitter er beregnet til at hvile på den ringformede 5 plade 46 på bæreren 4 og at komme i kontakt med kanten 56 på kanalen 2.

Det nedre gitter 5 er beregnet til hvile på den ringformede plade 45 på bæreren 4 og på kanten 57 af kanalen 3.

Som et middel til at opnå sideværts tæthed, har kanalerne 2 og 10 3 hver en fure 21 og 31 i nærheden af enderne 26 og 35, hvilke furer hver optager en O-ring (ikke vist) . Sidevæggene 42 og 43 af bæreren 4 kommer i intim kontakt dels med de tilsvarende ydre sidevægge af kanalerne 2 og 3 og dels med O-ringene, der ligger i furerne 21 og 31, når filteret er samlet, før det 15 bringes i funktion.

Endvidere kan kanalerne 2 og 3 også have et eller flere organer (ikke vist) , der gør det muligt at fastgøre dem til hinanden.

EKSEMPEL 1 20 En vandig opløsning indeholdende 7,5 vægt% dextran 70 i vand fremstilles. Den klarede opløsning hældes til en højde af 10 ml i cylindriske beholdere (petriglaslåg) med en diameter på 60 mm, hvis vægge er blevet behandlet med silicone på forhånd, og bliver så progressivt frosset til -50°C.

25 Det frosne materiale bliver derefter lyofiliseret i højvakuum (0,01 Torr, dvs. ca. 1,333 Pa) og bringes så tilbage til atmosfæretryk og stuetemperatur ved at afløse vakuumet med en tør indifferent gas (nitrogen) .

Det fremkomne lyofiliserede materiale, som så er i form af en DK 168854 B1 23 meget let, men forholdsvis stærk cylindrisk skive, anbringes i filterbæreren 4 i et standardfiltreringsaggregat af den type, der anvendes af NILU (Norwegian Institute for Air Research, beliggende i Oslo) , som er blevet modificeret som vist på fig.

5 1 med gitre 5 og 6 til at holde filterelementet 1 og gitre 21 og 23, hver forsynet med en O-ring.

Apparatet, der holder filteret, indsættes i et analysesystem mellem en partikelgenerator af TSI-typen, Tri-Jet Aerosol Generator Model 3460, og en laserpartikeltæller (PMS LAS-XCRT).

10 En lille cirkulationspumpe suger så gennem filteret 40 ml per sekund luft indeholdende en stabil population af latexpartik-ler af to dimensioner - 0,176 |im og 0,62 μτη - stammende fra generatoren.

Et diagram over dette system er vist på fig. 2. Komprimeret 15 luft injiceres ved 100 og filtreres på i og for sig kendt måde ved hjælp af et sædvanligt filter 101 udstyret med et organ, der gør det muligt i det væsentlige at fjerne vandet indeholdt i den komprimerede luft, hvis dette er nødvendigt. Strømmen af tørret filtreret luft 102, som forlader filteret 101, deles i 20 to strømme: En fortyndingsstrøm, der går gennem ledningen 103 forsynet med en reguleringspumpe 104 og en strøm, der går igennem ledningen 105 forsynet med en pumpe 106, og som kommer ud i en aerosolgenerator 107. Strømmen ladet med aerosol 108 fortyndes ved 109 af en strøm, der kommer fra ledningen 103. Det 25 fremkomne luftformige medium følger ledningen 110 og deles igen i to strømme: en strøm 111, der går til et sædvanligt filter 120 med fri udgang 121, eller mod en eventuel forgrening 115, der munder ud i en ledning 114, samt en strøm rettet af ledningen 112 mod et afsnit 113 indeholdende et filtre-30 ringsorgan ifølge opfindelsen, som vist på fig. 1. En forgrening forsynet med et manometer 122 er beliggende over for afsnittet 113. Det luftformige medium filtreret ifølge opfindelsen ledes gennem ledningen 114 mod en optisk partikeltæller 123 (især en laserdetektor) og derefter gennem en ledning 116 35 forsynet med et strømmålingsorgan 117 og en pumpe 118 mod ud- DK 168854 B1 24 gangen 119.

Med et system af denne type viser partikeltallet i udgangsluften integreret over perioder på et minut, at partikelindfangningshastigheden er: 5 - 90% for størrelsen 0,62 mikrometer, og - >95% for størrelsen 0,176 mikrometer.

Disse resultater er ganske vist meget tilfredsstillende for submikrone partikler, men viser alligevel, at filtreringen ikke er total. Dette kan forklares ved, at det lyofiliserede 10 materiale baseret på ren dextran mangler elasticitet, og- at mikrorevner derfor fremkommer i hovedmassen både under tørring, og når den anbringes under spænding inde i filterholderen ved hjælp af 0-ringene.

EKSEMPEL 2 15 Der fremstilles en vandig opløsning indeholdende Dextran 70 (4%) , Pharmacoat 603 (eller hydroxypropylmethylcellulose) (4%) og saccharose (0,0125%). Den klarede opløsning hældes i en højde af 10 mm i rektangulære metalæsker, der er blevet behandlet med silicone på forhånd, og fryses så ved -50°C som 20 før.

Ved en temperatur på -50°C frigøres den frosne opløsning fra formen, og de fremkomne plader formales så i kulden ved hjælp af en hammermølle, indtil der fås homogene korn med en kornstørrelse på 2 til 3 mm, som derpå lyofiliseres som ovenfor 25 beskrevet.

Efter at de er blevet lyofiliseret og anbragt under en indifferent gas, anbringes de lyofiliserede korn i en cylindrisk filterholder, lukket i sin nedre ende af et fint net, som hviler på et cirkulært diafragma.

DK 168854 B1 25

De lyofiliserede korn hældes så i filterholderen til en samlet højde på 50 mm eller alternativt 25 mm, og det hele anbringes så på et bord, som gør det muligt at indsætte et cylindrisk stempel, der anbringes i den øvre del af filterholderen. En 5 reguleret kompression af pulveret udføres så, indtil den samlede tykkelse er blevet reduceret i et givet forhold.

Denne operation frembringer et "sintret" lyofiliseret filter i form af en meget homogen og revnefri kompakt skive.

Filteret og filterholderen bliver så sammen anbragt i et appa-10 rat analogt med det, der blev anvendt i eksempel 1, mellem en kilde til partikler af bestemt størrelse (0,017 - 0,350 - 1,091 μχα) og en laserdetektor 123 til påvisning af de udgående partikler (fig. 2). Luft ladet med en aerosol af latexpartik-ler indsprøjtes så kontinuerligt (4 1/minut), og udgangsluften 15 analyseres for at bedømme filtreringsgraden. Følgende tabel angiver indfangningsresultaterne for de forskellige partikelstørrelser som en funktion af kompressionsforholdet.

Effektivitet af indfangning af mikropartikler af et lyofiliseret filter 20 Tyk- Kom- Rum- Tryk- Indfangningseffek- kelse pres- vægt tab tivitet sions- dp = dp = dp = for- 1,091 0,350 0,107 _(cm) hold (g/cm3) (Pa)_μχα_μτα. μτα_ 25 Dextran 1,96 2,6 0,10 3334 100,0 99,99 99,70 70 (4%) +________

Pharma- 1,40 3,6 0,14 7452,5 100,0 99,99 99,93 coat 603 30 (4%) +________

Saccha- 1,27 2,0 0,08 2745,6 99,99 93,62 rose (0,0125 [ %) I 1 1 1 35 Disse resultater viser, at ved rationel anvendelse af et mere "plastificeret" lyofiliseret materiale, der er sammentrykt til et "sintret" filter ved reguleret kompression, er det muligt DK 168854 B1 26 at fremstille et praktisk taget absolut filter, der tilbageholder praktisk taget alle de fineste partikler i en luftformig strøm, der bærer en submikron aerosol.

EKSEMPEL 3 5 Der fremstilles et sammentrykt lyofiliseret filter, som beskrevet ovenfor i eksempel 2, af en vandig opløsning indeholdende Dextran 70 (4%), Pharmacoat 603 (4%) og saccharose (0,0125%) . Filteret anbringes på en understøtning ved udgangsenden af en strøm af mikropartikler udsendt af en generator af 10 mikropartikler, som ovenfor nævnt. I det foreliggende tilfælde fremstilles mikropartiklerne af en opløsning indeholdende 2,5% (w/v)nifedipin-[dimethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitro-phenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat] i chloroform, som indsprøjtes i en strøm af nitrogen i tågedannerne i en mikropartikelgene-15 rator under et tryk på 4 bar ved en temperatur på 25 °C og med en hastighed af 300 liter (NTP) gas/min. Den på denne måde dannede aerosol tørres i apparatet ved en temperatur på 30°C, og de dannede mikropartikler opsamles på et lyofiliseret filter identisk med det, der er beskrevet i eksempel 2, hvis en-20 delige tykkelse er 8 mm efter svag kompression af et 10 mm lag af korn.

Under disse betingelser er tryktabet ved filteret ubetydeligt (2 cm vand) , og det viser sig, at alle partiklerne indfanges i de første 3 mm af filteret, som bliver gult, og 4,5 g aktivt 25 produkt kan akkumuleres i filteret på 10 minutter for en samlet vægt af filtermateriale på 115 g.

Det er så tilstrækkeligt at fjerne filteret og homogenisere det til dannelse af et omdannet udgangsmateriale indeholdende 3,9% nif edipin i submikron form.

30 Fig. 3 viser skematisk et fotografi taget under et mikroskop (x 10.000) efter filtreringen ifølge opfindelsen af submikrone partikler af nifedipin ifølge eksempel 3. Filteret 1 omfatter DK 168854 B1 27 partikler 150 af nifedipin på sin overflade. Under slag har partiklerne, der er synlige på overfladen af filteret 1, delvis gennemtrængt hovedmassen af filtermaterialet. I almindelighed kommer partiklerne 150 ud af overfladen eller lokali-5 seres i hovedmassen i nærheden af overfladen gennem en meget lille tykkelse.

Ifølge opfindelsen angives en fremgangsmåde til fremstilling af et filter, som omfatter frysetørring af et flydende eller pastaformet præparat af et polymert stof og en solvatiserende, 10 fortyndende eller dispergerende væske, hvilken frysetørring omfatter frysning ved -40°C til -80°C efterfulgt af sublimering af den solvatiserende, fortyndende eller dispergerende væske, formaling af det fremkomne faste produkt, og derefter komprimering af det fremkomne formalede produkt i et forhold 15 mellem 1,1 og 5.

Ifølge opfindelsen foreslås anvendelse af et filter 1 fremkommet ved frysetørring, formaling og kompression til rensning og analyse af luftformige medier. Denne anvendelse består i at lede mediet, der skal renses eller analyseres, gennem et filter 20 med et tryktab mellem 80 og 10.000 Pa.

De følgende eksempler 4-6 angår fremstillingen af submikrone partikler af vandupløselige aktive principper.

EKSEMPEL 4

En opløsning indeholdende 2,5% (w/v) nifedipin i chloroform 25 tågedannes under et tryk på 4 bar i en bærestrøm af tør nitrogen. Den fremkomne aerosol tørres så ved ca. 30°C ved cirkulation gennem en metalsløjfe med en elektrisk opvarmet væg. Aerosolen af faste mikropartikler, som produceres på denne måde, medføres mod et filter af lavt tryktab og høj effektivitet, 30 der er blevet fremstillet som vist i eksempel 2, ved reguleret kompression af lyofiliserede korn fremkommet af et vandigt materiale indeholdende 4% (w/v) Dextran 70, 4% (w/v) Pharmacoat DK 168854 B1 28 603 og 0,0125% (w/v) saccharose. Under optimale brugsbetingelser tilbageholder filteret alle de mikropartikler, der er blevet produceret, medens det luftformige bæremedium, i dette tilfælde nitrogen, som er blevet beriget med dampene af for-5 dampet chloroform, og som kommer ud af filterelementet, rettes mod et rensningsaggregat, f.eks. et kryogent kondensationsaggregat, som gør det muligt at fraskille opløsningsmidlet, før det luftformige bæremedium recirkuleres.

Efter endt operation er den anvendte aktive bestanddel, i det-10 te tilfælde nifedipin, helt i form af submikrone partikler indfanget i den øvre del af det lyofiliserede og komprimerede filter. Filteret udtages så og homogeniseres for at give et omdannet industrielt udgangsmateriale, der er rigt på findelt aktivt produkt, der kan anvendes som sådan som en farmaceutisk 15 form eller alternativt kan anvendes som et mellemprodukt i en række andre farmaceutiske operationer.

EKSEMPEL 5 700 g af en chloroformopløsning indeholdende 2,5% (w/v) nifedipin tågedannes i en bæregas, nemlig tør nitrogen. Bæregassen 20 opvarmes til en temperatur på 30-35°C i ca. 50 til 70 minutter, således at de flydende mikropartikler omdannes til faste mikropartikler ved fordampning af chloroformen.

Mikropartiklerne af nifedipin opsamles på 60 g af et filter i form af en skive fremstillet som vist i eksempel 4 ovenfor.

25 Analytisk bestemmelse af nifedipinet viser følgende: a) i nærheden af den såkaldte indgangsoverflade til filteret er der 2,4 vægt% nifedipin.

b) i nærheden af bunden (dvs. udgangssiden) af filteret, er der 0,09 vægt% nifedipin, og DK 168854 B1 29 c) efter homogenisering er middelindholdet af nifedipin i grundmassen 0,58 vægt%.

Endvidere er indholdet af resterende opløsningsmiddel mindre end 900 ppm (800-900 ppm) før homogenisering, og mindre end 5 400 pmm efter homogenisering.

Scanningelektronmikrografer viser, at mikropartiklerne har en middelstørrelse mellem 0,2 μια og 1 μπι.

EKSEMPEL 6

Der fremstilles et sammentrykt lyofiliseret filter, som be-10 skrevet i eksempel 4 ovenfor, af en vandig opløsning indeholdende Dextran 70 (4%) , Pharmacoat 603 (4%) og saccharose (0,0125%). Filteret anbringes på en bærer ved udgangsenden af en strøm af mikropartikler udsendt af en mikropartikelgenera-tor. Mikropartiklerne fremstilles af en opløsning indeholdende 15 2,5% (w/v) nifedipin i chloroform, som indsprøjtes i en strøm af nitrogen i tågedannerne i en mikropartikelgenerator under et tryk på 4 bar ved en temperatur på 25°C og med en hastighed af 300 liter (NTP) gas/min. Den på denne måde dannede aerosol tørres i apparatet ved en temperatur på 30°C, og de dannede 20 faste mikropartikler opsamles på et lyofiliseret og sammentrykt filter, hvis endelige tykkelse er 8 mm efter svag kompression af et oprindeligt 10 mm lag af korn.

Under disse betingelser er tryktabet ved filteret ubetydeligt (196,1 Pa), og det viser sig, at alle partiklerne indfanges i 25 de første 3 mm af filteret, som bliver gult, og 4,5 g aktivt produkt kan akkumuleres i filteret på 10 minutter for en samlet vægt af filtermateriale på 115 g.

Det er så tilstrækkeligt at fjerne filteret og homogenisere til dannelse af en mellemliggende farmaceutisk form indehol-30 dende 3,9% nifedipin i submikron form.

DK 168854 B1 30

De følgende eksempler 7 til 10 illustrerer fremstillingen af submikrone partikler af vandopløselige aktive bestanddele'på den ene side, og submikrone partikler af overtrukne aktive principper på den anden side. De illustrerer også fremstillin-5 gen af den hidtil ukendte farmaceutiske form ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 7

Der fremstilles en vandig opløsning indeholdende 5% (w/v) Buf-lomedil-hydrochlorid. 100 g af denne opløsning tågedannes un-10 der et tryk på 3-4 bar i en strøm af tør nitrogen. Den fremkomne flydende aerosol tørres i 50 minutter under en temperaturgradient på 44°C (begyndelse af tørring) til 50°C (afslutning af tørring). De fremkomne mikropartikler filtreres på 45 g af et polyvinylpyrrolidonfilterelement fremkommet ved fryse-15 tørring og derpå kompression.

Bestemmelse af filterelementet gør det muligt at iagttage, at mængden af Buflomedil-hydrochlorid fikseret på filteret er 4%.

Scanningelektronmikrografer viser slagpunkter af størrelsesordenen 0,1 μπι til 0,2 μπι, hvilket indebærer, at det er muligt 20 at få partikler med en størrelse mindre end 0,1 μπι.

EKSEMPEL 8

Fremgangsmåden, som vist i eksempel 7 ovenfor, indebærer tåge-dannelse af 100 g af en vandig opløsning indeholdende 2% (w/v) heparin, tørring af den fremkomne aerosol i 60 minutter med en 25 temperaturgradient på 60°C (begyndelse af tørring) til 50°C (afslutning af tørring) og derefter opsamling af de fremkomne mikropartikler på 40 g af et frysetørret og komprimeret poly-vinylpyrrolidonfilter.

Bestemmelse ved flammefotometri viser, at mængden af natrium 30 fundet på filteret svarer til en fiksering af størrelsesorde-

Claims

1. Filter til luftformigt medium, kendetegnet ved, at det indeholder et filterelement i form af et porøst lag, DK 168854 B1 som består af et fast materiale fremkommet i tør tilstand ved (i) frysning, (ii) frysetørring, og derpå (iii) kompression for at give det tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at hindre det i at revne, når det luftformige medium 5 passerer igennem det.

2. Filter ifølge krav 1, kendetegnet ved, at filterelementet består af et fast materiale, der er blevet komprimeret efter frysetørring i et kompressionsforhold mellem 1.1 og 5.

3. Filter ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fil terelementet består af et fast materiale, der er blevet komprimeret efter frysetørring i et kompressionsforhold mellem 1.2 og 4, fortrinsvis mellem 1,25 og 3,60.

4. Filter ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fil-15 terelementet er et fast materiale indeholdende i sin masse et kohæsivt middel valgt især af gruppen omfattende plastifice-rende stoffer.

5. Filter ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det plastificerende kohæsive middel findes i massen af det faste 20 materiale af filterelementet i en koncentration mellem 1% og 75 vægt% i forhold til den samlede vægt af det faste materiale.

5 EKSEMPEL 9 Fremgangsmåden vist i eksempel 8 ovenfor følges med en vandig opløsning indeholdende 5% (w/v) heparin, dvs. en mere koncentreret opløsning end i eksempel 8. Elektronmikroskopisk undersøgelse af en prøve af overfladen af 10 filteret bekræfter klart, at de fremkomne partikler af heparin er af størrelsesordenen 0,1 til 0,5 μπι. EKSEMPEL 10 Fremgangsmåden, der er vist i eksempel 8, indebærer tågedan-nelse af 400 g af en vandig opløsning indeholdende 5% (w/v) 15 heparin, der opsamles på et polyvinylpyrrolidon (PVP) filter, fremkommet ifølge opfindelsen ved frysning, formaling, frysetørring og kompression. Filteret opløseliggøres i 500 ml chloroform, og et materiale af delvise glycerider og polyglycerider af fedtsyrer, forhand-20 let under varemærket GELUCIRE, opløseliggøres så i den fremkomne blanding. Den fremkomne suspension tågedannes, og de overtrukne mikropartikler opsamles på et PVP-filter ifølge opfindelsen. De overtrukne mikropartikler af heparin, der fås på denne måde, har en middelstørrelse mindre end 1 μπι. De kan om 25 ønsket forbindes med mikropartikler af GELUCIRE. Patentkrav.

6. Filter ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at fil terelementet består af et fast materiale, der er opløse- 25 ligt eller dispergerbart i et opløsningsmiddel valgt af gruppen omfattende vand, ikke-vandige uorganiske opløsningsmidler, organiske opløsningsmidler og blandinger deraf.

7. Filter ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at filterelementet, som er i form af et porøst lag, består af 30 et fast materiale fremkommet i tør tilstand ved (a) frysning, (b) formaling, (c) frysetørring, og derpå (d) kompression. DK 168854 B1

8. Filter ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter et filterelement (1), der er i hovedsagen vinkelret på retningen af et luftformigt medium, som skal filtreres, og er beliggende mellem to kanaler (2, 3) parallelt dels med ud-5 gangsenden (26) af indgangskanalen (2) for mediet, og dels med indgangsenden (35) af udgangskanalen (3) for mediet, i hvilket filter filterelementet (1) , som består af et fast materiale fremkommet i tør tilstand og i porøs fom ved frysning, frysetørring og derpå kompression, er anbragt mellem to perforerede 10 plader (5, 6), især gitre, hvoraf det ene (6) er beregnet til at passe ind i kanten (56) af enden (26) af indgangskanalen (2), og det andet (5), er beregnet til at passe på kanten (57) af enden (35) af udgangskanalen (3), hvilke kanaler (2, 3) er indrettet dels således, at de nævnte kanter (56, 57) samvirker 15 som kæber, der holder filterelementet (1) på plads mellem de perforerede plader (5, 6) mellem de nævnte ender (26, 35) og dels således, at sidekanten (10) af filterelementet (1) bliver uigennemtrængeligt for det luftformige medium på brugstidspunktet .

9. Fremgangsmåde til fremstilling af et filter ifølge krav 1, kendetegnet ved frysning ved en temperatur på -40 °C til -80°C af et flydende eller pastaagtigt præparat af et polymert stof og en solvatiserende, fortyndende eller disperge-rende væske, fomaling af det fremkomne frosne faste produkt 25 og frysetørring af det fremkomne fomalede produkt for at sublimere den solvatiserende væske og derpå komprimering af det fremkomne frysetørrede produkt i et forhold mellem 1,1 og 5.

10. Anvendelse af et filter ifølge krav 1 til rensning og analyse af urenheder indeholdt i et luftfomigt medium, k e n - 30 detegnet ved, at det luftfomige medium ledes gennem filteret med et tryktab mellem 80 og 10.000 Pa.

11. Anvendelse af et filter ifølge krav 1 til fremstilling af en famaceutisk fom omfattende en forbindelse af (i) en fysiologisk acceptabel grundmasse og (ii) mindst en aktiv bestand- DK 168854 B1 del i form af partikler, som er valgt blandt terapeutiske og kosmetisk aktive principper, i hvilken farmaceutiske form: A) den fysiologisk acceptable grundmasse er et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, fryse- 5 tørring og kompression i forhold mellem 1,1 og 5, for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem, og B) den aktive bestanddel forbundet med grundmassen består i 10 det væsentlige af mikropartikler med en middelstørrelse mellem 5 /im og 0,01 μια og er valgt blandt stoffer, som er (1) opløselige i vand, (2) uopløselige i vand, eller (3) overtrukne.

12. Anvendelse ifølge krav li til fremstilling af en farmaceutisk form, ved hvilken den fysiologisk acceptable grundmas- 15 se er fremkommet ved frysning og frysetørring af en vandig opløsning indeholdende 4% (w/v) dextran, 4% (w/v) hydroxypropyl-methylcellulose og 0,0125% (w/v) saccharose, efterfulgt af kompression af det fremkomne lyofilisat i et forhold mellem 1,1 og 5, fortrinsvis mellem 1,2 og 4, og især mellem 1,25 og 20 3,60.

13. Anvendelse ifølge krav 11 til fremstilling af en farmaceutisk form, ved hvilken den fysiologisk acceptable grundmasse er fremkommet ved frysning og frysetørring af en opløsning indeholdende polyvinylpyrrolidon, efterfulgt af kompression af 25 det fremkomne lyof ilisat i et forhold mellem 1,1 og 5, fortrinsvis mellem 1,2 og 4, og især mellem 1,25 og 3,60.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk form ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: 30 1) fremstilling af et præparat af aktiv bestanddel i et fly dende medium, hvilken aktiv bestanddel er enten opløselig el- DK 168854 B1 ler uopløselig i det flydende medium, og dens koncentration i det flydende medium er mindre end eller lig med 10% (w/v), 2. tågedannelse af det fremkomne præparat til dannelse af en aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, 5 3) fordampning af det flydende medium i aerosolen, således at mikropartiklerne, der fremkommer ved tørring af aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, og 4. filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler 10 ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer derigennem til op-15 samling af mikropartiklerne på filterelementet.

15. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk form ifølge krav 11, ved hvilken den aktive bestanddel er uopløselig i vand, men opløselig i et organisk opløsningsmiddel, hvilken fremgangsmåde omfatter følgende trin: 20 1) fremstilling af en opløsning af den vanduopløselige aktive bestanddel i et organisk opløsningsmiddel, således at koncentrationen af den aktive bestanddel i opløsningen er mindre end eller lig med 10% (w/v), 2. tågedannelse af den på denne måde fremkomne opløsning i 25 form af en flydende aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, 3. fordampning af opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i strømmen af luftformigt bæremedium, således at de faste mikropartikler, der fremkommer ved tørring af de flydende mikro- 30 partikler i aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, DK 168854 Bl og 4. filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler med en middelstørrelse mellem 5 /im og 0,01 /im på den ene side, 5 og opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i form af damp på den anden side ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et fast porøst og vandopløseligt materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke 10 til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer igennem det.

16. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk form ifølge krav 11, ved hvilken den aktive bestanddel er opløselig i vand, hvilken fremgangsmåde omfatter følgende trin: 15 1) fremstilling af en opløsning af den aktive bestanddel i vand, således at koncentrationen af den aktive bestanddel i opløsningen er mindre end eller lig med 10% (w/v) , 2. tågedannelse af opløsningen fremkommet på denne måde i form af en flydende aerosol medført i en strøm af luftformigt 20 bæremedium, 3. fordampning af vandet, som er opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i strømmen af luftformigt bæremedium, således at de faste mikropartikler, der fremkommer ved tørringen af de flydende mikropartikler i aerosolen, medføres af det luftfor- 25 mige bæremedium, og 4. filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler med en middelstørrelse mellem 5 /tm og 0,01 μτη på den ene side, og opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i form af damp 30 på den anden side ved hjælp af et filter omfattende som f-il-terelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør DK 168854 B1 tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer igennem det.

17. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk form ifølge krav 11, ved hvilken den aktive bestanddel er i form af overtrukne mikropartikler, hvilken fremgangsmåde omfatter følgende trin: 1. fremstilling af en suspension af mikropartikler af den ak-10 tive bestanddel i et flydende medium indeholdende et opløst overtræksmateriale, hvilken aktive bestanddel er uopløselig i det flydende medium, og dens koncentration i det flydende medium er mindre end eller lig med 10% (w/v), 2. tågedannelse af den fremkomne suspension til dannelse af 15 en aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, 3. fordampning af det flydende medium i aerosolen, således at de overtrukne mikropartikler, der fremkommer ved tørring af aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, og 4. filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den 20 aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler overtrukket med overtræksmaterialet ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke 25 til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer igennem det til opsamling af de overtrukne mikropartikler på filterelementet.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 15, 16 og 17, kendetegnet ved, at der i trin 1) fremstilles et flydende præparat, 30 hvori mængden af aktiv bestanddel er mindre end eller lig med 5% (w/v). DK 168854 B1

19. Fremgangsmåde ifølge krav 15, 16 og 17, kendetegnet ved, at formålet med tågedannelsen i trin 2) er at få aerosolpartikler, hvis middeldiameter er således, at der efter fordampning af opløsningsmidlet af det flydende præparat fås 5 faste mikropartikler, som har en middelstørrelse mellem 1 μτη og 0,01 μτη.

20. Fremgangsmåde ifølge krav 15, 16 og 17, kendetegnet ved, at fordampningen i trin 3) udføres ved en passende temperatur, der ikke beskadiger den aktive bestanddel, især 10 ved en temperatur mellem 25 og 90°C.

21. Fremgangsmåde ifølge krav 15, 16 og 17, kendetegnet ved, at den også omfatter et trin med æltning af det hele, der udgøres af filterelement og mikropartikler af aktiv bestanddel, som fremkommer ved filtreringen i trin 4) .

22. Fremgangsmåde ifølge krav 17 til fremstilling af en far maceutisk form bestående af overtrukne mikropartikler af aktiv bestanddel, kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: a) fremstilling af en opløsning af den aktive bestanddel i et 20 første opløsningsmiddel, således at koncentrationen af den aktive bestanddel i det første opløsningsmiddel er mindre end eller lig med 10% (w/v) og fortrinsvis mindre end eller lig med 5% (w/v), (b) tågedannelse af opløsningen fremkommet på denne måde i 25 form af en flydende aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, (c) fordampning af opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i strømmen af luftformigt bæremedium, således at de faste mikropartikler, der fremkommer ved tørring af de flydende mikro- 30 partikler i aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, DK 168854 B1 (d) filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende den aktive bestanddel i det væsentlige i form af mikropartikler med en middelstørrelse mellem 5 /xm og 0,01 μτα på den ene side, og opløsningsmidlet for den aktive bestanddel i form af damp 5 på den anden side ved hjælp af et filter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, formaling, frysetørring og kompression for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt me-10 dium passerer igennem det, (e) opløseliggørelse af filterelementet anvendt i trin (d) i et andet opløsningsmiddel, hvori (i) den aktive bestanddel er uopløselig, og (ii) overtræksmaterialet er opløseligt til dannelse af et flydende medium bestående af det nævnte andet op- 15 løsningsmiddel, hvori overtræksmaterialet er opløst, og hvori mikropartiklerne, der skal overtrækkes, er dispergeret, (f) tågedannelse af den fremkomne suspension til dannelse af en aerosol medført i en strøm af luftformigt bæremedium, (g) fordampning af opløsningsmidlet i det flydende medium for 20 at tørre aerosolen, således at de overtrukne mikropartikler, der fremkommer ved tørring af aerosolen, medføres af det luftformige bæremedium, og (h) filtrering af det luftformige bæremedium indeholdende de overtrukne partikler af aktiv bestanddel ved hjælp af et fil- 25 ter omfattende som filterelement et porøst fast materiale, der er fremkommet i tør tilstand ved frysning, formaling, frysetørring og kompression, for at give materialet tilstrækkelig mekanisk styrke til i det væsentlige at forhindre det i at revne, når et luftformigt medium passerer igennem det.

23. Anvendelse af fremgangsmåden ifølge krav 15, 16 og 17, som omfatter opsamling af mikropartiklerne af aktiv bestanddel, der kan være overtrukne eller ikke overtrukne, ved opløs DK 168854 B1 ning af grundmassen, som er forbundet dermed, og som er blevet anvendt som filterelement under filtreringstrinnet 4) i et passende opløsningsmiddel, hvori de overtrukne eller ikke over-trukne mikropartikler er uopløselige. 5