JPH0568471B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、５−メルカプト−１，２，３−チア
ジアゾールの新規な製造方法に関し、更に詳しく
は次の反応図式で示される合成方法に関する。

【化】 上記式中、R₁はｐ−トルエンスルホニル、カ
ルバモイルまたは炭素原子２〜４個のカルボアル
コキシであり；R₂は水素またはメチルであり；
Ｘは塩素、臭素または沃素であり；そしてＭはナ
トリウムまたはカリウムである。上記反応図式に
よれば、適当に置換されたヒドラジン（）は適
当に置換されたα−ハロアセトアルデヒド（）
と縮合されて対応するα−ハロアセトアルデヒド
ヒドラゾン（）を与える。この縮合は水性溶液
中で酢酸ナトリウムの存在下に常温において数時
間にして容易に行なわれる。ヒドラゾン（）を
次いで溶媒としての低級アルカノール中でその還
流温度において数時間アルキルチオプロパノエー
トの塩（）と反応させ、それによつて対応する
アルキル３−（ホルミルメチルチオ）プロパノエ
ートヒドラゾン（）が得られる。 別法として、式Na−Ｓ−CH₂CH₂CO₂R₃のア
ルキル３−チオプロパノエートナトリウム塩を、
メタノールの如き溶媒中還流温度において数時
間、式（R₃Ｏ）₂CH₂CH₂Brの１，１−ジアルコ
キシエチルブロマイドと縮合させて、対応するア
ルキル３−〔（２−ジアルコキシエチル）チオ〕プ
ロパノエート（）を与える。溶媒を除去し、酢
酸エチル中へ抽出すると精製された誘導体（）
が得られ、次いでこれを希釈（１％）塩酸中常温
で加水分解すると対応するアルキル３−〔（２−オ
キソエチル）チオ〕プロパノエート（）を与え
る。窒素下にエタノール中で還流温度において数
時間、（）を適当に置換されたヒドラジン（）
と縮合させ、次いで酢酸エチル中へ抽出し、溶離
剤として酢酸エチル：ヘキサンを用いシリカゲル
上でカラムクロマトグラフイーにより精製すると
対応するアルキル３−（ホルミルメチルチオ）プ
ロパノエートヒドラゾン（）が与えられる。 （）の環化は塩化メチレン中で塩化チオニル
及びトリエチルアミンにより数時間常温において
行なわれる。ヘキサン：酢酸エチル系を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにより精製すると
対応する５−アルコキシカルボニルエチルチオ−
１，２，３−チアジアゾール（）が与えられ
る。（）をメタノール中のナトリウムもしくは
カリウムのメトキサイドで常温で１時間処理する
かまたは次いでジエチルエーテルで沈殿させるこ
とにより５−メルカプト−１，２，３−チアジア
ゾ−ルアルカリ金属塩（）が得られる。 ５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾ−カ
リウム塩はJ.Heterocyclic Chemistry 15、1298
（1978）中に開示されている。その有用性はJ.
Med.Chem.22 1241（1979）中に開示されてお
り、そこでは抗バクテリア剤作用を有する７−ア
ミノ−セハロポラン酸誘導体を生成するために用
いられている。本発明の方法は１，２，３−チア
ジンゾール類を、高収率で且つジアゾメタン及び
チオホスゲンを使用することなくまた異性体の
１，３，４−チアジアゾールをも与えない一層便
利な方法によつて製造する手段を提供するもので
ある。 本発明を以下の特定実施例を参照しつつ更に詳
しく記述する。 実施例 １ メチル３−（２−ジエトキシエチルチオ）プロ
パノエート メチル３−チオプロパノエート12.05ｇをメタ
ノール50mg中に溶かす。ナトリウムメトキサイド
5.4ｇを攪拌しつつ分割添加する。１，１−ジエ
トキシエチルブロマイド19.7ｇを滴加し、次いで
この溶液を３時間還流させ、その間に沈殿が生成
される。この懸濁液を減圧下にメタノールが除去
されるまで濃縮し、残渣を次いでそれぞれ50mgの
水と酢酸エチルとの間に分配する。水性層を再ば
酢酸エチルで抽出し、合せた有機抽出物を乾燥
し、油状残渣になるまで濃縮し、これを減圧蒸留
〔沸点109〜112℃（0.6〜0.7mmＨｇ）〕すると所望
の化合物12.3ｇを与える。 IR（neat）：1740cm^-1（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）：δ1.20（ｔ、6H、Ｊ＝7Hz、Ｃ
−CH₃）、2.70（ｍ、6H、CH₂CH₂−Ｓ−CH₂）、
3.60（ｍ、4H、−OCH₂）、3.70（ｐ、3H、−
OCH₃）、4.58（ｔ、1H、Ｊ＝7H₂、−CH（Ｏ）₂）
元素分析C₁₀H₂₀O₄Ｓとして Ｃ Ｈ Ｓ 計算値 50.82 8.53 13.57 実測値 51.29 8.65 13.65 実施例 ２ クロロアセトアルデヒドセミカルバゾン クロロアセトアルデヒドの45％水溶液34.9ｇを
水100mlで希釈し、過する。液を水100ml中セ
ミカルバジド塩酸塩22.2ｇ及び酢酸ナトリウム３
水塩30ｇの溶液へ添加する。混合物を攪拌し次い
で一夜放置する。固形分を集め、水洗し、乾燥し
そしてエタノールから再結晶すると所望の化合
物、融点133〜135℃（分解）、が得られる。 実施例 ３ メチル３−（ホルミルメチルチオ）プロパノエ
−トセミカルバゾン ナトリウムメトキシサイド1.08ｇ、メチルチオ
プロパノエート2.4ｇ及びクロロアセトアルデヒ
ドセミカルバゾン2.72ｇの混合物をメタノール40
ml中で攪拌しそして４〜５時間還流する。混合物
を過し、液を油状に濃縮し、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーにより精製すると所望
の化合物が与えられる。 IR（neat）：1690及び1740cm^-1（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）：δ2.60（ｍ、4H、−CH₂CH₂）、
3.17（ｄ、2H、Ｊ＝７、−CH₂−CH＝）、3.65（ｐ、
3H、−OCH₃）、5.95（ｐ、2H、NH₂）、7.04（ｔ、
1H、Ｊ＝７、−CH＝Ｎ）、10.1（ｐ、1H、NH） 元素分析C₇H₁₃N₃Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 38.35 5.98 19.16 14.62 実測値 38.95 6.24 17.25 15.01 実施例 ４ メチル３−（ホルミルメチルチオ）−プロパノエ
ート メチル３−〔（２−ジエトキシエチル）チオ〕−
プロパノエート13.2ｇと１％塩酸200mlとの混合
物を窒素下に４時間攪拌する。溶液を少量の不溶
性油から傾瀉し、酢酸ナトリウムでPH4.5に調整
し、酢酸エチル100mlづつで４回抽出する。合わ
せた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次い
で蒸発すると所望の化合物8.2ｇが無色の油とし
て得られる。 IR（neat）：1740cm^-1（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）：δ2.70（ｍ、4H、−CH₂CH₂−
Ｓ）、3.25（ｄ、2H、Ｊ＝４、−CH−CHO）、3.75
（ｐ、3H、−OCH₃）、9.53（ｔ、1H、Ｊ＝４、−
CHO） 元素分析C₆H₁₀O₃Ｓとして Ｃ Ｈ Ｓ 計算値 44.43 6.29 19.76 実測値 44.04 6.32 18.97 実施例 ５ メチル３−（ホルミルメチルチオ）−プロパノエ
ートセミカルバゾン セミカルバジド塩酸塩6.7ｇ及び酢酸ナトリウ
ム6.7ｇの混合物をエタノール50ml中で10分間還
流し、次いで熱時過し、液にメチル３−（ホ
ルミルメチルチオ）−プロパノエート10.6ｇを添
加する。溶液を１時間還流し、次いで冷却し、水
200mlで希釈する。混合物を100mlづつの酢砕エチ
ルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
蒸発すると、所望の化合物11.8ｇがコハク色の油
として得られる。この生成物の物性値は前記実施
例５の生成物の物性値と一致した。 実施例 ６ メチル（３−ホルミルメチルチオ）プロパノエ
ートエトキシカルボニルヒドラゾン １％塩酸100mlを10分間窒素で掃気し、次いで
これをメチル３−（２−ジエトキシエチルチオ）
プロパノエート4.73ｇへ添加する。この混合物中
へ窒素を５分間気泡させ、次いでフラスコに栓を
して17時間攪拌する。溶液のPHを酢酸ナトリウム
飽和水溶液で4.2に上げ、そして水８ml中のエチ
ルカルバゼート2.08ｇを添加する。溶液を短時間
窒素でフラツシユし、次いで栓をして２時間攪拌
し、次に100mlづつの酢酸エチルで２回抽出する。
合わせた抽出物を乾燥し、蒸発して油5.09ｇとす
る。この油を溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）を用いシリカゲル200ｇのカラム上でク
ロマトグラフイーにかけ、そして各100mlの画分
を捕集する。所望の成分を含む画分８〜13を合わ
せ、蒸発すると油1.8ｇが得られ、これは放置す
ると結晶する。 所望の生成物を得るため上記方法の或る変型を
用いることができる。 Ａ メチル３−（２−ジエトキシエチルチオ）プ
ロパノエート5.9ｇの加水分解を窒素下に１％
塩酸100ml中で３時間行なう。少量の不溶油を
ピペツトで除去し、次いで溶液をエチルカルパ
ゼート2.6ｇと２時間反応させると、上記の如
く後処理した後、粗生成物6.11ｇが得られる。 Ｂ 10mmol試験の後処理からのシロツプをエー
テルで処理して望ましくない低いR成分を沈
殿させそして残渣を上記した如くクロマトグラ
フイーにかける。 IR（KBr）：1710及び1740cm^-1（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）：δ1.27（ｔ、3H、Ｊ＝７、CH₃
−Ｃ）、2.65（ｍ、4H、−CH₂CH₂−）、3.30（ｄ、
2H、Ｊ＝７、−SCH₂CHO）、3.70（ｓ、3H、−
OCH₃）、4.25（ｇ、2H、Ｊ＝７、−OCH₂−Ｃ）、
7.15（ｔ、1H、Ｊ＝７、−CH＝）、8.30（1H、ｓ、
NH） 元素分析C₉H₁₀N₂O₄Ｓとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 43.54 6.49 11.28 12.91 実測値 44.16 6.62 11.52 12.63 実施例 ７ メチル３−（ホルミルメチルチオ）−プロパノエ
ートｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン メチル３−（ホルミルメチルチオ）−プロパノエ
ート8.2ｇ及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジ
ド9.4ｇのエタノール75ml中の混合物を２時間還
流し、次いで急冷しそして所望の化合物を過に
より捕集すると融点94〜96℃のもの5.4ｇが得ら
れる。 IR（KBr）：1740cm^-1（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）：δ2.45（ｓ、3H、CH₃−Ｃ）、
2.50（ｍ、6H、−CH₂CH₂−）、3.20（ｄ、2H、Ｊ
＝７、CH−Ｓ）、3.70（ｓ、3H、−OCH₃）、7.15
（ｔ、1H、Ｊ＝７、CH＝Ｎ）、7.35（ｄ、2H、芳
香族Ｈ、Ｊ＝９）、7.82（ｄ、2H、芳香族Ｈ、Ｊ
＝９）、8.50（ｓ、1H、NH） 元素分析C₁₃H₁₈N₂O₄S₂として Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 47.27 5.49 8.49 19.38 実測値 47.04 5.37 8.42 19.53 実施例 ８ ５−メトキシカルボニルエチルチオ−１，２，
３−チアジアゾール メチル３−（ホルミルメチルチオ）−プロパノエ
ートｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン0.5ｇを
塩化チオニル４mlへ添加し、30分間反応させる。
混合物を蒸発乾固し、残渣を塩化メチレンに溶解
しそして再び蒸発する。この粗生成物を厚層クロ
マトグラフイーにより精製すると所望の化合物
184mgが与えられる。 実施例 ９ ５−メトキシカルボニルエチルチオ−１，２，
３−チアジアゾール 塩化メチレン３ml中塩化チオニル2.40mlの溶液
を、塩化メチレン25ml中メチル３−（ホルミルメ
チルチオ）プロパノエ−トエトキシカルボニルヒ
ドラゾン8.23ｇ及びトリエチルアミン9.25mlの攪
拌された溶液へ急速に滴加する。30分後、塩化チ
オニル2.4mlを急速に滴加する。60分後、再ぶ塩
化チオニル2.4mlを上記の如く添加する。合計反
応時間２時間後、混合物を減圧下に温和に加熱し
て蒸発する。残渣にエーテルを加えこれを過す
る。液を蒸発し、残渣をシリカゲル500ｇ上で
ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いてクロマ
トグラフイーにかけ、各50mlの画分を捕集する。
画分10〜21を合わせ蒸発すると所望の化合物3.13
ｇが油として得られる。 この反応はトルエンの如き他の不活性溶剤を用
い或いは溶剤なしで行なうことも可能である。ま
た、トリエチルアミンを省略することができそし
て塩化チオニルのモル当量を低減することもでき
るが、収量は少なくなるであろう。 実施例 10 ５−メトキシカルボニルエチルチオ−１，２，
３−チアジアゾール メチル３−（ホルミルメチルチオ）−プロパノエ
ートセミカルバゾン177.5ｇを乾いた塩化メチレ
ン100mlで希釈し、これを滴下ロートを用い可成
り急速に塩化チオニル875mlへ激しく攪拌しなが
ら添加し、添加完了後２時間攪拌を続ける。次い
で塩化チオニルを減圧下に除去し、そして塩化メ
チレンを２回加えそして減圧下に除去する。残渣
を酢酸エチルに溶かし、過しそして液を初め
に重炭酸ナトリウム飽和溶液で、次にブラインで
洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
同容量のヘキサンを加え、そして溶液を珪藻土を
かぶせたシリカゲルのパツドを通して過する。
パツドを酢酸エチルとヘキサンとの１：１溶液で
洗い、この洗液を減圧濃縮して油する。油を酢酸
エチルのヘキサン中20％溶液100mlに溶かす。こ
の溶液の半分を充填された２個のカラムを用いて
Waters Prep 500HPLC上へ注加しメタノール１
％を含むヘキサン中酢酸エチル12.5％の溶液で溶
離する。溶剤2.5が溶離された後（１は空間
容積）、画分３〜７（溶離液概略３含有）を合わ
せそして減圧濃縮する。この操作を他の半分の生
成物溶液について繰返す。所望化合物の合計収量
は57.8ｇである。 実施例 11 ナトリウム１，２，３−チアジアゾール−５−
チオレート メタノール20ml中ナトリウムメトキサイド756
mgの溶液を、メタノール30ml中５−メトキシカル
ボニル−１，２，３−チアジアゾール3.13ｇの溶
液へ添加する。45分後、反応溶液を約５mlまで減
圧蒸発する。メタノール３mlを加え、次いでエー
テル約15mlを加えると固体を沈殿する。この固体
を集め、エーテルで洗い、乾燥しそしてメタノー
ル−エーテルから再結晶すると所望の生成物1.94
ｇが与えられる。 元素分析C₂HN₂S₂Na・2H₂Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 13.64 2.84 15.91 実測値 13.57 2.62 15.64

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式：【式】 式中、R₁はｐ−トルエンスルホニル、カルバ
   モイルまたは炭素原子２〜４個のカルボアルコキ
   シであり、R₂は水素またはメチルであり、R₃は
   炭素原子３個までのアルキルである、 の化合物を、溶媒としての塩化メチレン中トリエ
   チルアミンの存在下に、温度15°〜55℃において
   0.5〜4.0時間、塩化チオニルにより環化して式：
   【式】 式中、R₂及びR₃は前記の意味を有する、の中
   間体を得、そしてこの中間体を溶媒としてのメタ
   ノール中トリウムまたはカリウムのメトキサイド
   で、温度15°〜55℃において0.5〜4.0時間処理する
   ことを特徴とする式：【式】 式中、R₂は前記の意味を有し、Ｍはナトリウ
   ムまたはカリウムである、 の化合物の製造方法。 ２ R₁がＰ−トルエンスルホニルであり、R₂が
   水素であり、R₃がメチルであり、そしてＭがナ
   トリウムである特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３ R₁がカルバモイルであり、R₂が水素であり、
   R₃がメチルであり、そしてＭがナトリウムであ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ R₁がカルボエトキシであり、R₂が水素であ
   り、R₃がメチルであり、そしてＭがナトリウム
   である特許請求の範囲第１項記載の方法。