HU188959B

HU188959B - Process for preparing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole derivatives

Info

Publication number: HU188959B
Application number: HU833335A
Authority: HU
Inventors: William V Curran; Martin L Sassiver; James H Boothe
Original assignee: American Cyanamid Co,Us
Priority date: 1982-09-27
Filing date: 1983-09-26
Publication date: 1986-05-28
Also published as: JPS5978175A; EP0104403A1; KR880001050B1; US4454336A; JPH0568471B2; EP0104403B1; DE3379044D1; CA1229619A; KR840006227A

Description

A találmány tárgya új eljárás a (IX) általános képletű 5-merkapto-l,2,3-tiadizaol-származékok előállítására. ‘

A (IX) általános képletben

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és 5 M jelentése nátrium- vagy káliumatom.

Az 5-merkapto-l,2,3-tiadiazol káliumsóját a J. Heterocyclic Chemistry 15, 1298 (1978), felhasználását pedig a J. Med. Chem. 22, 1214 (1979) helyen ismertetik. A vegyületet a 7-amino- 10 cefalosporinsav előállításához használják, mely utóbbi antibiotikus hatású vegyület.

Kísérleteink során kidolgoztunk egy eljárást, mellyel az 1,2,3-tiadiazóI-szármázékok magasabb kitermeléssel, egyszerűbb eljárással állíthatók elő. 15 Az eljárás során nem használunk diazometáiit és tiofoszgént, és emellett nem képződik izomer 1,3,4-tiadiazol.

A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlaton mutatjuk be._____ _______ . 20

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy' egy (I) általános képletű szubsztituált hidrazint, ahol

Rí jelentése ρ-toluolszulfonil-, karbamoil- vagy

2—4 szénatomos karbalkoxicsoport, 25 egy (II) általános képletű szubsztituált a-halogén-acetaldehiddel vagy egy megfelelő ketonnal reagáltatunk, ahol R₂ jelentése a fenti, így egy (III) általános képletű a-halogén-acetaldehid(vagy -aceton-)hidrazont kapunk, ahol 30

Ri és R₂ jelentése a fenti és

X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.

Ezt a kondenzációt előnyösen vizes oldatban, nátrium-acetát jelenlétében, szobahőmérsékleten néhány óra alatt hajtjuk végre. A kapott (III) ál- 35 talános képletű hidrazont egy (IV) általános képletű alkil-tiopropanoát-sóval,. ahol M jelentése, a fenti és R₃ jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk rövidszénláncú alkanololdószerben, forrási hőmérsékleten néhány óra 40 hosszat, így a megfelelő (V) általános képletű alkil-3-(formil-(vagy ace til-)me til-tio) propanoáthidrazont kapjuk, ahol Ri ,R₂ és R₃ jelentése á fenti.

Úgy is eljárhatunk, hogy egy 45

Na-S-CH₂CH₂CO₂R₃ képletű 3-tiopropanoátnátriumsót, ahol R₃ jelentése a fenti egy(R₃ Ö)₂CR₂CH₂Br képletű 2,2-dialkoxi-etil-bromiddal, ahol R₂ és R₃ jelentése a fenti, célszerűen metanolban, visszafolyási hőmérsékleten, néhány óra 50 hosszat kondenzáltatunk, és így a megfelelő (VI) általános képletű alkil-3-[(2-dialkoxi-etil)-tio]^/propanoátot kapjuk, ahol R₂ és R₃ jelentése a fenti. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk, és így tisztított (VI) általá- 55 nos képletű vegyületet kapunk, melyet 1%-os sósavval szobahőmérsékleten hidrolizálunk. így (VII) általános képletű alkil-3-[(2-oxo-etil)-tio]propanoátot kapunk, ahol R₂ és R₃ jelentése afenti. A kapott (VII) általános képletű vegyü- 60 2 letet (I) általános képletű szubsztituált hidrazinral kondenzáltatjuk, nitrogénatmoszférában, néhány óra hosszat, etanol jelenlétében, visszafolyatási hőmérsékleten, majd etil-acetáttal extraháljuk és szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetát és hexán elegyével eluálva, így (V) általános képletű alkil-3-(formil-(vagy acetil-) metil-tio)-propanoát-hidrazont kapunk. .

Az (V) általános képletű vegyület ciklizálását metilén-kloridban tionil-klorid és trietil-amin segítségével végezzük; néhány óra hosszat, szobahőmérsékleten. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk hexán és etil-acetát 4 1 arányú elegyével eluálva, így (VIII) képletű 5-(alkoxi-karbonil-etil-tio)-l ,2,3-tiadiazolt kapunk, ahol R₂ és R₃ jelentése a fenti. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet nátrium- vagy kálium-metoxiddal kezeljük, metanolban, szobahőmérsékleten, egy óra hosszat, majd dietiléterrel kicsapjuk a (IX) általános képletű 5merk ap to-1,2,3-tiadiazol-alkálifémsót.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa.

Metil-332,2-dietoxi-etil-tio)-propanoát (VI)

12,05 g metil-3-tio-propanoátot feloldunk 5C ml metanolban. Keverés közben hozzáadunk 5,4 g nátrium-metoxidot részletekben. Ezután cseppenként hozzáadunk 19,7 g 2,2-dietoxietil-bromidot, majd az oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt csapadék képződik. A kapott szuszpenziót vákuumban bepároljuk, míg az összes metanol nem távozik, majd a maradékot 50-50 ml víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az etilacetátos fázisokat egyesítjük, szántjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot vákuumban ledesztilláljuk, és így 12,3 g cím szerinti terméket kapunk. F. p.: 109—112 °C (0,6-0,7 Hgmm).

2. példa

Klór-acetaldehid-szemikarbazon (III)

34,9 g 45%-os klór-acetaldehid-oldatot 100 ml vízzel felhígítunk, és leszűrjük. A szürletet hozzáadjuk 22,2 g szemi-karbazid-hidroklorid és 30 g nátrium-acetát-trihidrát 100 ml vízzel készült oldatához. Az elegyet összekeverjük, és éjszakán át állni hagyjuk. A szilárd fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti~terméket kapjuk, melynek olvadáspontja 133-135 °C (boml.).

3. példa

Metil-3-(formil-metil-tio)-propanoát-szemikarbazon (V)

1,08 g nátrium-metoxid, 2,4 g metil-3-tio-propanoát és 2,72 g klór-acetaldehid-szemikarbazon 40 ml metanollal készült elegyét 4—5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Az elegyet leszűijük, a szürletet bepároljuk, és a kapott

188 959 olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.

4. példa

Metil-34formil-metil-tio)-propanodt (VII)

13,2 g metil-3-[2,2-dietoxi-etil)-tio]-propanoát 5 és 200 ml 1%-os sósav elegyét nitrogénatmoszférában 4 óra hosszat keverjük. Az oldatot dekantáljuk a kismennyiségű oldhatatlan olajról, pHját nátrium-acetáttal 4,5-re állítjuk be, és négyszer extraháfjuk 100—i 00 ml etil-acetáttal. Az egyesi- 10 tett extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és így 8,2 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

5. példa

Metil-3-(formil-metil-tio)-propanoát-szemikar- 15 bazon (V)

6,7 g szemikarbazon-hidroklorid és 6,7 g nátrium-acetát 50 ml etanollal készült elegyét 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, forrón leszűrjük, és 10,6 g metil-3-(formil-metiI-tio)- 20 propánod tót adunk a szűrlethez. Ezt az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy óra hosszat, lehűtjük, és 200 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet háromszor extraháljuk 100—100 ml etil-acetáttal.

A szerves fázisokat egyesítjük, sós vízzel mossuk, 25 magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és így 11,8 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj formájában.

6. példa

Metil-34fonnil-metil-tio)-propanoát-( etoxikarbonil-hidrazon) (V)

100 ml 1%-os sósavat 10 percig átfuvatunk nitrogénnel, és hozzáadunk 4,73 g metil-3-(2,2dietoxi-etil-tio)-propanoátot. Ebbe az elegybe nitrogént buborékoltatunk 5 percig, majd a lombi- 35 kot bedugaszoljuk és 17 óra hosszat keverjük.

Az oldat pH-ját 4,2-re állítjuk telített vizes nátrium-acetáttal, és 2,08 g etil-karbazát 8 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az oldaton rövid ideig nitrogént áramoltatunk keresztül, az edényt 40 bedugaszoljuk, és 2 óra hosszat keverjük, majd kétszer extraháljuk 100—100 ml etil-acetáttal.

Az egyesített extraktumokat szárítjuk, bepároljuk, és 5,09 g olajat kapunk. Ezt az olajat kromatografáljuk 200 g szilikagélt tartalmazó oszlopon 45 etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva, és 100 ml-es frakciókat fogunk fel. A 8—13. frakciók tartalmazzák a cím szerinti terméket. Ezeket a frakciókat egyesítjük, bepároljuk és így 1,8 g olajat kapunk, amely állás közben kikristályoso- 50 dik.

A cím szerinti termék előállítására a fenti eljárás más változatán is alkalmazhatjuk:

a) 5,9 g metil-3-(2,2-dietoxi-etil-tio)-propanoát hidrolízisét 3 óra hosszat végezzük nitrogénat- 55 moszférában, 100 ml 1%-os sósavoldatban. A fel nem oldott olajat pipettával eltávolítjuk, majd az oldatot 2,6 g etil-karbazáttal reagáltatjuk 2 óra hosszat, így a fenti módon végzett feldolgozás után 6,11 g nyers terméket kapunk.

b) Az előbbi termékből 10 mmól mennyiséget érerrel kezelünk a kis Rf-értékű komponensek kicsapása céljából, és a maradékot a fenti módon kromatografáljuk.

7. példa

Metil-34formil-metil-tio)-propanoát4p-toluolszulfonil-hidrazon) (V)

8,2 g metil-3-(formil-metil-tio)-propanoát és 9,4 g p-toluolszulfonil-hidrazid 75 ml etanollal készült elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután lehűtjük, és a cím szerinti terméket leszűrjük. 5,4 g terméket kapunk, o. p.: 94-96 °C.

8. példa

Metoxi-karbonil-etil-tio)-l ,2,3-tiadiazol (VIII)

0,5 g metil-3-(formil-metil-tio)-propanoát-(ptoluolszulfonil-hidrazon)-t hozzáadunk 4 ml tioiiil-kloridhoz, és 30 percig reagáltatjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és újra szárazra pároljuk. Ezt a nyers terméket tisztítjuk rétegkromatográfíásan, és 184 mg terméket kapunk.

9. példa

54Metoxi-karbonil-etil-tio)-l,2,3-tiadiazol (Vili)

2,40 ml tionil-klorid 3 ml metilén-kloriddal készült oldatát keverés közben gyorsan hozzácsepegtetjük 8,23 g metil-3-(formil-metil-tio)30 propanoát-(etoxi-karbonil-hidrazon) és 9,25 ml trietil-amin 25 ml metilén-kloriddal készült elegyéhez. 30 perc múlva gyorsan hozzácsepegtetünk 2,4 ml tionil-kloridot. 60 perc múlva ismét gyorsan hozzá csepegte tünk 2,4 ml tionil-kloridot. 2 órai teljes reakcióidő után az elegyet csökkentett nyomáson, enyhe melegítés közben bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, és leszűrjük. A szürletet bepároljuk, és kromatografáljuk 500 g szilikagélen hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva, és a frakciókat 50 mlenként gyűjtjük. A 10-21. frakciókat összegyűjtjük, egyesítjük és bepároljuk, így 3,13 g olajos terméket kapunk.

A reakciót úgy is végezhetjük, hogy más inért oldószert, például toluolt használunk, vagy oldószer nélkül dolgozunk. A trietil-amint is kihagyhatjuk, és a tionil-klorid molekvivalens mennyiségét csökkenthetjük, de akkor a termék kevesebb lesz.

10. példa

54Metoxi-karbonil-etil-tio)-l ,2,3-tiadiazol (Vili)

177,5 g metil-3-(formil-metil-tio)-propanoátszemikarbazont elegyítünk 100 ml metilén-kloriddal, és ezt csepegtető tölcséren keresztül gyorsan hozzáadjuk 875 ml tionil-kloridhoz erőteljes keverés közben. A keverést a teljes mennyiség hozzáadása után még 2 óra hosszat fenntartjuk. A tionil-kloridot ezután csökkentett nyomáson 60 ledesztilláljuk, és két rész metilén-kloridot adunk 3

-3188 959 hozzá, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, szűrjük, és a szürletet mossuk, először telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal, majd sós vízzel. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és azonos mennyiségű hexánt adunk hozzá, és az o’¹ ltot diatoniafölddel fedett szilikagélrétegen szűrjük. A szűrőréteget etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegy ével mossuk, és ezt a mosóoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajos terméket kapunk. A kapott olajos terméket feloldjuk 100 ml, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánban. A kapott oldat felét Water Prep 500 HPLC oszlopra injektáljuk, és 12,5% etil-acetátot és 1% metanolt tartalmazó hexáneleggyel eluáljuk. Miután 2 liter oldat eluált (ebből 1 liter holttérfogat), a 3-7. frakciót (amely kb. 3 1 eluálószert tartalmaz) egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt az eljárást ismételjük a terméket tartalmazó oldat másik felével. A cím szerinti termék teljes kitermelése 57,8 g.

11. példa

Nátrium-1,2,3-tiadiazol-5-fiolát (IX)

765 mg nátrium-metoxid 20 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk 3,13 g 5-(metoxi-karbonil-etil-tio)-l ,2,3-tiadiazol 30 ml metanollal készült oldatához. 45 perc múlva a reakcióelegyet vákuumban 5 ml-re bepároljuk. 3 ml metanolt, majd 15 ml étert adunk hozzá, ekkor csapadék képződik. A csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk, szárítjuk, és metanol és éter elegyéből átkristályosítva 1,94 g terméket kapunk. O. p.: 200 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (IX) általános képletű 5-merkapto1,2,3-tiadiazol-származékok előállítására, amelyek képletében R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, M jelentése nátrium- vagy káliumatom, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj jelentése ρ-toluolszulfonii-, karbamoil- vagy 2-4 szénatomos karbalkoxicsoport, R₂ jelentése a fenti, R₃ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, tionil-kloriddal trietilamin jelenlétében, metilénklorid-oldószerben, 15 és 55 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-4,0 óra hosszat ciklizálunk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet nátrium- vagy kálium-metoxiddal, metanol-oldószerben 15 és 55 °C közötti hőmérsékleten 0,5— 4,0 óra hosszat kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R! helyén p-toluol-szulfonilcsoportot, R₂ helyén hidrogénatomot és R₃ helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket és nátrium-metoxidot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Rj helyén karbamoilcsoportot, R₂ helyén hidrogénatomot és R₃ helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket és nátrium-metoxidot alkalmazunk.
4. i\z 1, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Rj helyén karbetoxiesoportot, R₂ helyén hidrogénatomot és R₃ helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket és nátrium-metoxidot alkalmazunk.