JPH05509289A - 抗ゲスタゲン性11β―アリール―16α,17α―シクロヘキサノ―エストラ―4,9―ジエン - Google Patents
抗ゲスタゲン性11β―アリール―16α,17α―シクロヘキサノ―エストラ―4,9―ジエンInfo
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- JPH05509289A JPH05509289A JP2515071A JP51507190A JPH05509289A JP H05509289 A JPH05509289 A JP H05509289A JP 2515071 A JP2515071 A JP 2515071A JP 51507190 A JP51507190 A JP 51507190A JP H05509289 A JPH05509289 A JP H05509289A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗ゲスタゲン性11β−アリール−16α、17α−シクロヘキサノ−エストラ
−4,9−ジエン本発明は、一般式I
R1は水素原子またはメチル基であり、R2は0CHs、S CHs、N (C
Hs)2.NHCHs。
CN 、CHO、COCHj、CHOHCHsを表わし、XはCHO、COCH
s 、 CH20H、CHOHCHs、CH,CHOアルキル、CH2CHOア
ルカノイル。
CH207kキル、CH2Oアルカノイル、CoOアルキル(この場合、アルキ
ルおよびアルカノイルは1〜7個のC原子を有する炭素鎖を表わす)、CH,C
H2、CHs、C0OH,CNを表わし、
Y I;! O、N OH、N OCH3または2または3個(7)C環原子を
有する環式チオケタールを表わす〕で示される11β−アリール−16α、17
α−シクロへキサノーエストラ−4,9−ジエンに関する。
特に、一般式rの化合物において、R1は、水素原子を表わし、R2は、○CH
s、N (CH3)!、CH○またはCOCH3を表わし、XはCHO,C0C
Hs。
CHt OH* タハCHOHCH3ヲ表t) シ、カッY ハrill素原子
またはヒドロキシイミノ基NOHを表わす。殊に、有利なのは、本発明によれば
、次の化合物である16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−メトキシ
フェニル)−19−ツループレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、
16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
19−ツループレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、
16α、17α−シクロへキサノー20β−ヒドロキシ−11β−(4−メトキ
シフェニル)−19−ツループレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、1
6α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−2
0β−ヒドロキソ−19−ツループレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
、
16α、17α−シクロヘキサノ−1フβ−ヒドロキシメチル−11β−(4−
メトキシフェニル) エストラ−4,9−ジエン−3−オン、
16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17β〜ヒドロキシメチル−エストラ−4,9−ツエン−3−オン、11β−(
4−アセチルフェニル)−16α、17α−シクロへキサノー17β−ヒドロキ
シメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、
16α、17α−シクロヘキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17β−ホルミル−ニステラー4.9−ジエン−3−オン。
一般式Iの化合物は、ゲスタゲン活性それ自体を示すことなしに、ゲスタゲン受
容体に対して著しい親和力を有する。この化合物は、プロゲステロンの競合的拮
抗質である(抗ゲスタゲン)。第1に本発明による化合物は、例えば乳癌および
髄膜腫のような内分泌のホルモン依存性腫瘍の治療に使用することができるが、
しかし子宮内膜様増殖および月経困難症の治療に使用することもできる。
一般式Iの化合物は、妊娠の維持に必要とされる受容体のプロゲステロンを排除
するので、この化合物は、既に記載した適応症とともに流産の触発および分娩の
誘導に適当である。
抗ゲスタゲン作用の特性を示すために、プロゲステロンに対する親和力の測定と
ともに物質の動物実験により測定される流産効果が使用される。
流産効果は、体重180〜200gの雌の妊娠したラット(プラスの精子検出=
策1妊娠期)を用いて落花生油中に呼局された試験化合物の皮下投与によって第
5〜第8妊娠期に測定された。第20妊娠期の死体解剖により、子宮を検査した
。この場合、妊娠した雌の数および妊娠した動物1匹当たりの胎児の平均的数が
確認された。
抑制効果は、次にようにして計算された:X=妊娠したメスの数
n=注精されたメスの数
■=試試験
区=対照群
NMe 17β−COMe 10 7 5 712′
NMe2,17β−CH20H105480対照 6 0 0
プロゲステロン受容体の親和力は、試験すべき物質と、受容体に適当な[3H]
標識化されたプロゲスチン[3H] ORG 205’8との競合的結合によっ
て試験された。
生理学的物質としては、エストラジオールベンゾエート(4x5mgおよび1
x 10mg)で5日間処!してから1週間後に小児のイエウサギにュージーラ
ンド産、Deutsche Riesen)から得られた、新鮮かまたは一20
℃で凍結した子宮細胞ゾルを使用した。試験の際の細胞ゾル1度は、インキュベ
ーション容量1ml当たり組織2Qmgに相当した。インキュベーション時間は
、0℃で20時間であった。
新鮮なステロイドを活性炭/デキストランによって吸着しかつ上澄み液中の蛋白
質買結合した[3H]を測定した後、■、。[nM]は、測定され、ならびに相
対的結合親和力RBAは、標準のプロゲステロンに対して測定された。
物質群 RBA%
OCH3,17β−COMe 345
NMe 2,17β−COMe 4700CH3,17β−CH20H17O
N M e 2−17β−CH20H220一般式■の本発明による化合物は、
製薬学的調製剤の形で使用することができる。この調製剤の製造は、生薬学的に
自体公知の方法により、経腸的、経皮的または腸管外的投与に適当である有機ま
たは無機の不活性担持剤との混合によって行なわれる。
記載した適応症のための本発明による化合物の投与量は、1日当たり1〜100
0mgである。
一般式■の化合物は、本発明によれば、一般式V・[式中、R1は水素原子また
はメチル基を表わし、R3およびR4はそれぞれメチル基またはエチル基を表わ
すかまたは一緒になってエチレン基または2.2−ジアルキルプロピレン基、殊
に2,2−ジメチルプロピレン基を表わし、ならびにR2’およびX′は式■中
のR2およびXと同じ意味を有し、但し、場合によっては存在する炭素原子は保
護されている]で示される化合物を水と混合可能な溶剤中での酸処理によって一
般式!の11β−アリール−16α、17α−シクロへキサノーエストラ−4,
9−ジエン−3−オンに変換し、引続きこれを場合によってはアシル化、アロイ
ル化、酸化、チオケタール化またはオキシム化によって誘導体化して一般式■の
別の化合物に変えることにより得られる。
酸処理のための酸としては、例えば酢酸水溶液、p−ドルオールスルホン酸水溶
液または鉱酸水溶液、例えば塩酸水溶液、硫酸水溶液、燐酸水溶液もしくはペル
オキシ塩酸水溶液が使用され、溶剤としては、メタノール水溶液、エタノール水
溶液またはアセトン水溶液が使用される。場合によっては、酸処理の間に60℃
〜70℃に加熱される。
更に、誘導体化は、3位でのオキシム化またはチオケタール化によって行なわれ
、20−ヒドロキシ基が存在する場合には、場合によってアシル化、アロイル化
または酸化によって行なわれ、この場合には、一般式■の本発明による他の化合
物が形成される。
一般式■の20−ヒドロキシエチル−または2〇−ヒドロキシメチル−4,9−
ジエンは、特にピリジン塩基の存在下に酸無水物または酸クロリドでアシル化さ
れるかまたはアロイル化される。
チオケタール化は、エタンジチオールまたはプロパンジチオールを用いてルイス
酸、有利に硼素トリフルオリドエーテレートの存在下に行なわれる。
20−ヒドロキシ化合物を酸化して相応するケトン、アルデヒドまたは酸に変え
る場合には、有利にアセトン中のクロム酸(ノコンズ(Jones)酸化)を用
いるかまたは塩化メチレン中のピリジニウムジクロメートまたはピリジニウムク
ロロクロメートを用いて酢酸ナトリウムおよびモレキュラーシーブの添加下に作
業される。11β−ツメチルアミノフェニル−エステル−4,9−ジエンを製造
する場合には、酸化は、特に11β−アリール基の導入前に、ケタール化後に、
行なわれる。
オキシム化は、アルコール性溶液中のヒドロキシルアミン塩酸塩またはメトキシ
アミン塩酸塩を用いて塩基、例えばNa2CO4、希薄なNaOHまたはKOH
の存在下に行なわれる。
一般式Vの本発明により使用すべき出発生成物の製造は、次の反応式により行な
われる:
IIのための刊行物・公開日1988年12月05日のドイツ連邦共和国特許出
願公開jlI277685号明細書(H,Kasch、 Pon5old、 K
、およびBertra+s、 G、; Verfahren zur Hers
tellung van h6α、17a−Cyclohexano−estr
a−4,9−dien−3−onen)および公開日1984年11月29日の
ドイツ連邦共和国特許出願公開第251142号明細書(K、 Pon5old
、 Kasch、 HlKurischko、 W、、 5tO1zner、W
lKaIlernitzky。
^、、 Levina、J、S、、N1kitina、 G、、Korchow
、W、; Verfahren zur [lerstellung von
16α、17++−Cyclohexano−17β−acetyl−gone
n−3−onen)。
16α、17α−ジクロヘキサノ・−エストラ−4゜9−ジエンIIから出発し
、これはケタール化によってIIIに変換され、エポキシ化によって差当り16
α、17α−フクロヘキサ/−5α、10α−エホキシ−3−ケタールIVに変
換され、引続きアリールマグネシウムハロゲン化物を用いてCu’塩の存在下に
一30℃〜+30℃の温度でグリニヤール化することによって11β−アリール
−16α、17α−シクロヘキサノ−5α−ヒドロキシーエストレ〜9−エンV
に変換される。
ケタール化は、アルコール、有利にメタノール、エタノール、エチレングリコー
ルまたは2.3−ジメチル−プロパンツオールを用いて、触媒的酸量、例えば1
)−ドルオールスルホン酸、硫酸、蓚酸またはピリジニウムトシレートおよび脱
水剤、例えば蟻酸トリメチルエステルまたは蟻酸トリエチルエステルの存在下に
実施される。オルト蟻酸エステルの代わりに、好ましくは、水連行剤、例えばク
ロロホルム、ペンゾールまたはドルオールと一緒に水分離器を用いて煮沸される
1つの好ましい実施態様の場合には、エポキシ化は、ペルオキシ酸、特にm−ク
ロルペルオキシ安息香酸、ベルオキシ安息香酸またはモノペルオキシフタル酸を
用いて有機溶剤、例えばクロロホルム、塩化メチレン、エーテル、ペンゾールま
たはドルオールおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液からなる2相系中で強力に撹拌
しながら実施される。グリニヤール化には、マグネシウムに対してp−位で0C
R3−1SCH8−1N(CH3)!−1NHCH3−1CN−1CH3CHO
H−1CH(OR4)−基を有しかつハロゲンが臭素または塩素を意味するよう
なフェニルマグネシウムハロゲン化物が使用される。この場合には、エーテル、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、場合によ
っては例えばペンゾールまたはドルオールのような溶解助剤の添加下に作業され
る。
Cu’塩としては、例えばCuCN、CulまたはCuclがこれに該当する。
エポキシ化は、意外なことに、ペルオキシ酸を用いて2相系中での作業の際に重
炭酸塩水溶液の存在下に成功し、それによって酸に敏感な5α、10α−エポキ
シドの分解は阻止されることが見い出された。
次の例は、本発明を詳説するために使用される二側1
a)16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−19−ツル
ープレグナ−5(10)。
9(11)−ジエン−20−オン
16α、17α−フクロヘキサノ−19−ツループレグナ−4,9−ジエン−3
−オン09gをグリコール5ml、ペンゾール70m1およびp−ドルオールス
ルホン酸02gの添加後に2時間水分離器を用いて煮沸する。反応後、重炭酸塩
溶液を添加し、ステロイドをペンゾールで抽出する。水で中性になるまで洗浄さ
れた抽出液を濃縮し、かつエーテル/ヘキサンから結晶させ、この場合には、0
.92gが得られる融点、124〜128℃ [αコ。、157゜b)16α、
17α−シクロへキサノー3,3−エチレンジオキシ−5α、10α−エポキシ
−19−ツループレグナ−5(10)、9 (11)−ジエン−20−オン
塩化メチレン230m1中の16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレ
ンジオキシ−19−ツループレグナ−5(10)、9 (11)−ジエン−20
−オン1gと、飽和重炭酸塩水溶液20m1とからなる懸濁液に強力に撹拌しな
からm−クロルペルオキシ安叡香酸0.65gを添加する。反応(15分)後、
ステロイドを塩化メチレンで抽出し、抽出液を濃縮し、残存する残留物を塩基性
酸化アルミニウム(Greiz−DOlau)でドルオール/酢酸エステル(1
41〜91)を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理する。メタノールから
の再結晶後、5α、10α−エポキシド0.4gが得られる。
融点:170〜177℃
C)16α、17α−シクロへキサノー3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒド
ロキシ−11β−(4−メトキシフェニル)−19−ノループレグネー9−エン
ー20−オン
マグネシウム屑0.48gと、テトラヒドロフラン(THF)20ml中のp−
プロマニソール2.36m1とを35℃で反応させることによって製出された4
−メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液から5 m lを取出し、かつア
ルゴン雰囲気下で一5℃〜−15℃へ冷却しなからCuCl0.07gを添加す
る。冷却の維持下に15分間撹拌し、次いでTHFamI中の16α、17α−
シクロへキサノー3,3−エチレンジオキシ−5α、10α−エポキシ−19−
ノルーブレグネー9(11)−エン−20−オン0.3gの溶液を滴下法で添加
する。引続き室温で1時間撹拌し、その後に塩化アンモニウム水溶液を添加し、
ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出液の濃縮後、残留物を塩基性酸化ア
ルミニウム(Greiz−Dc)lau)でベンゼン/酢酸エステル(40:1
)を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理する。11β−アニンル化合物0
.297g(理論値の785%)が得られる。
融点・152〜160℃ [α]。 22.4゜d)16α、17α−シクロヘ
キサノー11β−(4−メトキシフェニル)−19−ツループレグナ−4゜9−
ジエン−3,20−ンオン
16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキ
シ−11β−(4−メトキシフェニル)−19−ノルーブレグネー9−エンー2
0−オン02gを70%の酢酸水溶液3mlに溶解し、かつ60℃で約2時間水
浴上で加熱する。反応の終結時に、ステロイドは、溶液から結晶を開始する。水
の添加によってステロイドは完全に沈殿し、かつ分離後に中性の酸化アルミニウ
ムでペンゾール/酢酸エステル(20: 1)を用いてクロマトグラフィー処理
する。11β−アニンルー4,9−ジエン0146gが得られ、これはメタノー
ル/水から結晶させることができる。
融点。190〜193℃ [α]o:171.5゜例2
工程a)および工程b)を例1の場合と同様にして行なう。
c)16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル
)−3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−19−ノループレグネー9
−エンー20−オン
THF 10m1中のマグネシウム屑0.48gの懸濁液に沃化メチル0.5m
lを添加し、かつアルゴン雰囲気下に逐次的にTHF30ml中のp−ブロム−
ジメチルアミノペンゾール4.2gの溶液を添加し、この場合、内部温度は50
℃を越えてはならない。
こうして製造されたp−ジメチルアミノフェニルマグネシウムプロミド溶液から
15m1を取出し、かつ冷却(−15℃)下にCuCl 0.15gを添加する
。この温度を維持しながら約15分間撹拌し、次にTHF 5m I中の16α
、17(Z−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−5α、10α−エポ
キシ−19−ツループレグナ−9(11)−エン−20−オン0.328gの溶
液を滴下法で添加する。引続き、約O℃の温度で1時間撹拌し、その後に塩化ア
ンモニウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出液の濃
縮後、残留物を塩基性酸化アルミニウム(Greiz−DQlau)でベンゼン
/酢酸エステル(20:1)を用いてフラッノユクロマトグラフィー処理する。
11β−ジメチルアミノフェニル化合物04g(理論値の94.2%)が得られ
、これはメタノールから再結晶させることができる。
融点:145〜149℃ [α]。:31.5’d)16α、17α−シクロへ
キサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−19−ツループレグナ−4
,9−ジエン−3,20−ジオン
16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−19−ノル−プレグホー9−エ
ン−20−オン0.4g (0,フロミリモル)を70%の酢酸水溶液5ml中
に懸濁させ、かつ60℃の水浴温度で2時間撹拌しながら加熱する。この場合、
ステロイドは、逐次的に溶解し、反応後に冷水中に撹拌混入し、この場合この水
は、例えばアンモニアを酸の中和のために含有する。沈殿した生成物を分離し、
かつ中性の酸化アルミニウムでペンゾール/酢酸エステル(20:1〜10・1
)を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理する。メタノール/水からの結晶
後、4.9−ジエン0.308g (86,3%)が得られる。
融点・121〜126℃ [α]。:323.9’例3
a)16α、17α−シクロへキサノー3,3−エチレンジオキシ−19−ツル
ープレグナ−5(10)。
9(11)−ジエン−20β−オール
16α、17α−シクロへキサノー19−ツループレグナ−4,9−ジエン−2
0β−オール3.5gをペンゾール75m1に溶解し、かつグリコール5mlお
よびp−+−ルオールスルホン酸0.2gの添加後に水分離器で2時間煮沸する
。反応後、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ステロイドをペンゾールで抽出す
る。水で中和するまで洗浄された抽出液を濃縮し、かつエーテル/n−へキサン
から結晶させ、この場合には、ケタール3.3gが得られる。
融点:130〜133℃ [α]Ill:156’b)16α、17α−シクロ
へキサノー3.3−エチレンジオキシ−5α、10α−エポキシ−19−ノルー
プレグネー9(11)−エン−20β−オール塩化メチレン20m1中の16α
、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−19−ツループレグナ
−5(10)、9 (11)−ジエン−20β−オール2gおよび飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液20m1からなる懸濁液に強力に撹拌しなからm−りσルベルオ
キシ安息香酸1.44gを添加する。反応(15分)後、ステロイドを塩化メチ
レンで抽出し、抽出液を濃縮し、残存する残留物を塩基性酸化アルミニウム(G
reiz−DQlau)でドルオール/酢酸エステル(lO:1)を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理する。油状物の形の5α、10α−エポキシド0
,9gが得られる。
c)16α、17α−シクロヘキサノ−3,3−エチレンジオキシ−11β−(
4−メトキシフェニル)−19−ノルーブレグネー9−エン−5α、20β−ジ
オール
マグネシウム屑048gと、THF 20m1中のp−ブロムアニソール2.3
6m1とを35℃で反応させることによって製出された4−メトキシフェニルマ
グネシウムプロミド溶液から5mlを取出し、かつアルゴン雰囲気下に一5°C
〜−15℃に冷却しなからCuCl 0.07gを添加する。冷却を維持しなが
ら15分間撹拌し、次にTHF5m l中の16α。
17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−5α、10α−エポキシ
−19−ノループレグネー9(11)−エン−20β−オール0.765gの溶
液を滴下法で添加する。引続き、室温で30分間撹拌し、その後に塩化アンモニ
ウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出液の濃縮後、
残留物を塩基性酸化アルミニウム(Greiz−DOlau)でペンゾール/酢
酸エステル(4: 1)を用いてフランシュクロマトグラフィー処理する。エー
テル/n−へキサンからの再結晶後、11β−アニシル化合物07g(理論値の
726%)が得られる。
融点:187〜191℃ [αコ1] 光学的に不活性d)16α、17α−シ
クロへキサノー20β−ヒドロキシ−11β−(4−メトキノフェニル)−19
−ツループレグナ−4,9−ジエン−3−オ2例1d)と同様に製造。
融点・111〜116℃ Eαコ。 91.6゜例4
工程a)およびb)の製造は、例3と同様にして行なわれる。
c)16α、17α−シクロヘキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル
)−3,3〜エチレンジオキシ−19−ノループレグネー9−エン−5α、20
β−ジオール
THF 10m1中のマグネシウム屑0.48gの懸濁液に沃化メチル0.05
m1を添加し、かつアルゴン雰囲気下に逐次的にTHF30m I中のp−ブロ
ム−ジメチルアミノペンゾール42gの溶液を添加し、この場合、内部温度は5
0℃を越えてはならない。こうして製造されたp−ジメチルアミノフェニルマグ
ネシウムプロミド溶液がら20m1を取出し、かつ冷却(−15℃)下!:c
u CI 0. 1 gヲ添加tル。この温度を維持しながら約15分間撹拌し
、次にTHFTm I中の16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレン
ジオキシー5α、10α−エポキシ−19−ノルーブレグネー9(11)−エン
−2oβ−オール0.72gの溶液を滴下法で添加する。引続き、約0℃の温度
で3時間攪拌し、その後に塩化アンモニウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化
メチレンで抽出する。抽出液の濃JIN&、残留物を塩基性酸化アルミニウム(
Greiz−DQlau)でペンゾール/酢酸エステル(4: 1)を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィー処理する。生成物は、メタノールから再結晶させる
ことができる。
融点:187〜194℃ [α]。:5゜d)16α、17α−シクロヘキサノ
−11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−20β−ヒドロキシ−19−ツル
ープレグナ−4,9−ジエン−3−オン16α、17α−シクロへキサノー11
β−(ジメチルアミノ)−3,3−エチレンジオキシル19−ツループレグナ−
9−エン−5α、20β−ジオール0.6gを例1d)に相応して反応させ、か
つ後処理する。メタノール/水からの結晶後、4,9−ジエン0.47g (8
9,3%)が得られる。
融点=128〜134℃ [α] o: 196.8゜例5
工程a)およびb)の製造は、例3と同様にして行なわれる。
c)16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−11β−(
4−(2’ −メチル−1′73′−ジオキソラン−2′−イル)−フェニル−
19−ノルーブレグネー9−エン−5α、20β−ジオール
THF 13m1中のマグネシウム屑0.48gの懸濁液に沃化メチル0.05
m1を添加し、かつアルゴン雰囲気下に逐次的にTHF2Tml中のp−ブロム
−(2′−メチル−1’、3’ −ジオキソラン−2′−イル)ベンゼン4.9
gの溶液を添加し、この場合、内部温度は45℃を越えてはならない。マグネシ
ウムの溶解後、4− (2’ −メチル−1’ 、3’ −ジオキソラン−2′
−イル)−フェニル−マグネシウムプロミド10m1を取出し、かつこれに冷却
(−5℃〜−15℃)下にCuCl 0.1gを添加スル。この温度を維持しな
がら約15分間撹拌し、次にTHFa m l中の16α、17α−シクロへキ
サノー3.3−エチレンジオキシ−5α、10α−エポキシ−19−ノルーブレ
グネー9(11)−エン−20β−オール0.355gの溶液を滴下法で添加す
る。引続き、1時間撹拌し、この場合この反応溶液は、徐々に室温に変わる。反
応後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する
。抽出液の濃縮後、残存する残留物を塩基性酸化アルミニウム(Greiz−D
Qlau)でベンゼン/酢酸エステル(20: 1)を用いてフラッシュクロマ
トグラフィー処理する。11β−アセトンフェニルケタール化合物0.31g(
理論値の63%)が得られ、これはメタノールから再結晶させることができる。
融点:194〜202℃ [α]。:光学的に不活性例6
a)16α、17α−シクロへキサノー3,3−エチレンジオキシ−17β−ヒ
ドロキシメチル−エストラ−5(10)、9 (11)−ジエン
16α、17α−シクロへキサノー3,3−エチレンジオキ/−17β−ヒドロ
キシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン5.9gをペンゾール100
m1およびグリコール5mlに溶解し、かつp−ドルオールスルホン酸02gの
添加後に2時間水分離器を用いて煮沸する。反応後、重炭酸塩溶液を添加し、ス
テロイドをペンゾールで抽出する。水で中性になるまで洗浄された抽出液を濃縮
し、かつエーテル/n−ヘキサンから結晶させ、この場合には、ケタール5.5
gが得られる。
b)16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−17β−ヒ
ドロキシメチル−5α、10α−エホキンーエストレ−9(11)−エン製造は
、例1の工程b)と同様にして行なわれる。
融点 アセトン/n−ヘキサン 171〜175℃C)?グネシウム屑0.48
gと、THF 20m1中のp−ブロムアニソール2.36m1とを35℃で反
応させることによって製出された4−メトキンフェニルマグネシウムプロミド溶
液から4mlを取出し、かつアルゴン雰囲気下に一5℃〜−15℃に冷却しなか
らCuCl 0.05gを添加する。冷却を維持しながら15分間撹拌し、次に
THFaml中の16α、17α−シクロヘキサノー3,3−エチレンジオキシ
−17β−ヒドロキシメチル−5α、10α−エポキシ−ニストレー9(11)
−エン0.5gの溶液を滴下法で添加する。引続き、室温で1時間撹拌し、その
後に塩化アンモニウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。
抽出液の濃縮後、残留物を塩基性酸化アルミニウム(Greiz−DOlau)
でペンゾール/酢酸エステル(4・l)を用いてフラッシュクロマトグラフィー
処理する。メタノールからの再結晶後、11β−アニノル化合物0.5g(理論
値の78.7%)が得られる。
融点:167〜171℃
d)16α、17α−シクロヘキサノ−17β−ヒドロキシメチル−11β−(
4−メトキシフェニル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン
例1d)と同様にして製造した。
融点、メタノール/水 114〜118℃例7
工程a)およびb)の製造は、例6と同様にして行なわれる。
c)16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル
)−3,3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシメチル−ニストレー9−ジ
エン−5α−オール
THF IQml中のマグネシウム屑0.48gの懸濁液に沃化メチル0.05
m1を添加し、かつアルゴン雰囲気下に逐次的にTHF30ml中のp−ブロム
−ジメチルアミノアミノベンゾール4.2gの溶液を添加し、この場合、内部温
度は50℃を越えてはならない。こうして得られたp−ジメチルアミノフェニル
マグネシウムプロミド溶液から10m1を取出し、かつ冷却(−15℃)下にC
uCl O,1gを添加する。この温度を維持しながら約15分間撹拌し、次に
T HF a m I中の16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレン
ジオキシ−17β−5α、10α−エボキシーエストレ−9(11)−エンQ、
438gの溶液を滴下法で添加する。引続き、約0℃の温度で2時間撹拌し、そ
の後に塩化アンモニウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する
。抽出液の濃縮後、残留物を塩基性酸化アルミニウム(Greiz−DQlau
)でベンゼン/酢酸エステル(4: 1)を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ー処理する。11β−ジメチルアミノ化合物0.4g(理論値の70%)が得ら
れ、これはエーテル/n−へキサンから再結晶させることができる。
融点:176〜181℃
d)16α、17α−シクロヘキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル
)−3,3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシメチル−エストラ−4,9
−ジエン−3−オン
16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
3,3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシメチル−ニストレー9−エン−
5α−オールQ、15gを70%の酢酸5mlに溶解し、かつ60℃で2時間撹
拌する。引続き、この溶液に水および若干のアンモニアを添加し、その上、ステ
ロイドを溶融可能な形で生じる。単離された粗製生成物を中性の酸化アルミニウ
ムでベンゼン/酢酸エステル(4: 1)を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ー処理する。メタノール/水からの再結晶後、4.9−ジエン0.1gが得られ
る。
融点=130〜134℃
例8
工程a)およびb)の製造は、例6と同様にして行なわれる。
C)16α、17α−シクロへキサノー3,3−エチレンジオキシ−17β−ヒ
ドロキシメチル−11β−(4−(2’−メチル−1,3−ジオキソラン−2′
−イル)−フェニル)−ニストレー9−エン−5α−オール
THF 13m1中のマグネシウム屑0.48gの懸濁液に沃化メチル0.05
m1を添加し、かつアルゴン雰囲気下に逐次的にTHF27ml中のp−ブロム
−(2′−メチル−1,3−ジオキソラン−2′−イル)−ベンゼン4.9gの
溶液を添加し、この場合、内部温度は45℃を越えてはならない。マグネシウム
の溶解後、4− (2’−メチル−1’、3’ −ジオキソラン−2′−イル)
−フェニル−マグネシウムプロミド20m1を取出し、かつこれに冷却(−5℃
〜−15℃)下にCuCl 0.15gを添加する。この温度を維持しながら約
15分間撹拌し、次にTHFSml中の16α、17α−フクロヘキサノ−3,
3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシメチル−5α、10α−エポキシ−
ニストレー9(11)−エン0.8gの溶液を滴下法で添加する。引続き、3時
間撹拌し、この場合この反応溶液は、徐々に室温に変わる。反応後、塩化アンモ
ニウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出液の濃縮後
、残存する残留物を塩基性酸化アルミニウム(Greiz−D。
1au)でペンゾール/酢酸エステルを用いてクロマトグラフィー処理する。1
1β−アセトンフェニルケタール化合物0.75g(理論値の67%)が得られ
、これはメタノールから再結晶させることができる。
融点=199〜204℃ [α]。ニー10.7゜d)11β−(4−アセチル
フェニル)−16α、17α−シクロへキサノー17β−ヒドロキシメチル−エ
ストラ−4,9−ジエン−3−オン
製造は、例1d)と同様にして行なわれる。
融点:メタノール/水:132〜137℃例9
a)16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−17β−ホ
ルミル−エストラ−5(10)、9 (11)−ジエン
16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロ
キシメチル−エストラ−5(10)、9 (11)−ジエン0.7gを塩化メチ
レン20 m lに溶解し、かつ(無水)酢酸ナトリウム0.9g、乾燥した粉
末状モレキュラーシーブ0.9gおよびピリジニウムクロロクロメート0.9g
を添加する。室温で約1時間撹拌し、引続きこの懸濁液を塩基性酸化アルミニウ
ムを介して濾過する。塩化メチレンを用いての溶離後、17β−ホルミル化合物
0゜65gが油状物として得られる。
b)16α、17α−シクロヘキサノ−3,3−エチレンジオキシ−17β−ホ
ルミル−5α、10α−エポキシ−ニストレー9−エン
製造は、例1b)と同様にして行なわれる。
’H−NMR[ppm1 : 9. 6 (IH,CHO) ;5.99 (I
H,ビニル);3.01 (4H,ケタール); 0.78 (3H,13Me
)。
c)16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−17β−ホ
ルミル−11β−(4−メトキシフェニル)−エストラ−9−エン−5α−オー
ル
マグネシウム屑0.49gと、THF 2αml中のブロムアニソール2.35
m1とを35℃で反応させることによって製出された4−メトキシフェニルマグ
ネシウムプロミド溶液から4 m lを取出し、かつアルゴン雰囲気下に一5℃
〜−15℃に冷却しなからCucl 0.5gを添加する。冷却を維持しながら
15分間撹拌し、かつTHF7.5ml中の16α、17α−シクロへキサノー
3.3−エチレンジオキシ−17β−ホルミル−5α、10α−オキシド−ニス
トレー9(11)−エンで増量された生成物0.12gの溶液を滴下法で添加す
る。引続き、室温で1時間撹拌し、その後に塩化アンモニウム水溶液を添加し、
ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出液の濃縮後、残留物を塩基性酸化ア
ルミニウム(Greiz−DQlau)でフラッシュクロマトグラフィー処理す
る。移動相としてベンゼン/酢酸エステル混合物(20: 1)を使用する。メ
タノールからの再結晶後、11β−アニシる。
融点=170〜172℃ [α]o:3.′3゜d)16α、17α−シクロへ
キサノー3,3−エチレンジオキシ−17β−ホルミル−11β−(4−メトキ
シフェニル)−エストラ−9−アン−5α−オール
16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロ
キシメチル−11β−(4−メトキシフェニル)−ニストレー4−エン−5α−
オール0.1gを塩化メチレン10m1に溶解し、かつ酢酸ナトリウム0.2g
、乾燥した粉末状モレキュラーシーブ0.5gおよびピリジニウムクロロクロメ
ート0.3gを添加する。室温で約1時間撹拌し、引続き固体成分を濾別し、水
で希釈し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。シリカゲルでの分取薄層クロ
マトグラフィーにより、移動相としてベンゼン/酢酸エステル混合物(1: 1
)を使用し、メタノールからの結晶によって、アニシル化合物0.88g(理論
値の80%)が得られる。
例10
工程a)およびb)の製造は、例9と同様にして行なわれる。
c)16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル
)−3,3−エチレンジオキシ−17β−ホルミル−ニストレー9−エン−5α
−オール
THF IQml中のマグネシウム属048gの懸濁液に沃化メチルO,Q5m
lを添加し、かつアルゴン雰囲気下に逐次的にTHF30ml中のp−ブロム−
ジメチルアミノベンゼン42gの溶液を添加し、この場合、内部温度は50℃を
越えてはならない。
こうして得られたp−ジメチルアミノフェニルマグネ/ウムブロミド溶液から1
1.5mlを取出し、かつ冷却(−15℃)下にCuCl 0.065gを添加
する。この温度を維持しながら約15分間撹拌し、次にTHF3ml中の16α
、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−1フβ−ホルミル−5
α、10α−オキシド−ニストレー9(・11)−エン0.41gの溶液を滴下
法で添加する。引続き、約O℃の温度で3時間撹拌し、その後に塩化アンモニウ
ム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出液の濃縮後、残
留物を塩基性酸化アルミニウム(Greiz−Dolau)でフラソンユクロマ
トグラフイー処理する。移動相としてベンゼン/酢酸エステル混合物(20:
1)を使用する。11β−ジメチルアミノ化合物0.2g(理論値の375%)
が得られ、これはメタノールから再結晶させることができる。
融点・165〜168℃ [α][+、光学的に不活性d)16α、17α−シ
クロヘキサノー11β−(4−ノメチルアミノフエニル)−17β−ホルミルー
工C
ストシー4,9−ジエンー3−オン
16α、17α−シクロへキサノー11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
3,3−エチレンジオキシ−17β−ホルミル−ニストレー9−エン−5α−オ
ール0.2gを例1d)に相応して処理する。クロマトグラフィー後に、4.9
−ジエン0.15gが得られ、これはメタノール/水から結晶させることができ
る。
融点:113〜116℃ [α]D:197.8゜例11
工程a)およびb)の製造は、例9と同様にして行なわれる。
c)16α、17α−シクロへキサノー3.3−エチレンジオキシ−17β−ホ
ルミル−11β−(4−(2′−メチル−1,3−ジオキソラン−2′−イル)
−フェニル)−19−ノルーブレグネー9−エンー5α−オール
THF 1gm1中のマグネシウム屑0.48gの懸濁液に沃化メチル0.05
m1を添加し、かつアルゴン雰囲気下に逐次的にTHF2 Tm l中のp−ブ
ロム−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2′−イル)−ベンゼン49gの
溶液を添加し、この場合、内部温度は45℃を越えてはならない。マグネシウム
の溶解後、4− (2’−メチル−1’、3’ −ジオキソラン−2′−イル)
−フェニルーマグネシウムブロミド18m1を取出し、かつこれに冷却(−5℃
〜−15℃)下にCuCl 0.1gを添加する。この温度を維持しながら約1
5分間撹拌し、次にTHF3ml中の16α、17α−シクロへキサノー3,3
−エチレンジオキシ−17β−ホルミル−5α、10α−オキシド−ニストレー
9(11)−エン0.4gの溶液を滴下法で添加する。引続き、2時間撹拌し、
この場合この反応溶液は、徐々に室温に変わる。反応後、塩化アンモニウム水溶
液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出液の濃縮後、残存する
残留物を塩基性酸化アルミニウムでクロマトグラフィー処理する。移動相として
ベンゼン/酢酸エステル混合物を使用する。11β−アセトンフェニルケタール
化合物0.39g(理論値の64.9%)が得られ、これはメタノールから再結
晶させることができる。
融点 201〜206℃ [α]。:光学的に不活性国際膿査報告
Claims (7)
- 1.一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中、 R1は水素原子またはメチル基であり、R2はOCH3,SCH3,N(CH3 )2,NHCH3,CN,CHO,COCH3,CHOHCH3を表わし、Xは CHO,COCH3,CH2OH,CHOHCH3CH2CHOアルキル,CH 2CHOアルカノイル,CH2Oアルキル,CH2Oアルカノイル,COOアル キル(この場合、アルキルおよびアルカノイルは1〜7個のC原子を有する炭素 鎖を表わす),CH3CH2,CH3,COOH,CNを表わし、 YはO,NOH,NOCH3または2または3個のC環原子を有する環式チオケ タールを表わす〕で示される11β−アリール−16α,17α−シクロヘキサ ノーエストラ−4,9−ジエン。
- 2.R1が水素原子を表わし、R2がOCH3,N(CH3)2,CHOまたは COCH3を表わし、XがCHO,COCH3,CH2OHまたはCHOHCH 3を表わし、かつYが酸素原子またはNOH基を表わすような一般式Iの化合物 。
- 3.一般式Iの化合物、即ち 16α,17α−シクロヘキサノ−11β−(4−メトキシフェニル)−19− ノループレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、 16α,17α−シクロヘキサノ−11β−(4−ジメチルアミノフェニル)− 19−ノループレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、 16α,17α−シクロヘキサノ−20β−ヒドロキシ−11β−(4−メトキ シフェニル)−19−ノルーブレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、1 6α,17α−シクロヘキサノ−11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−2 0β−ヒドロキシ−19−ノル−ブレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン 、 16α,17α−シクロヘキサノ−17β−ヒドロキシメチル−11β−(4− メトキシフェニル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 16α,17α−シクロヘキサノ−11β−(4−ジメチルアミノフェニル)− 17β−ヒドロキシメチルーエコストラ−4,9−ジエン−3−オン、11β− (4−アセチルフェニル)−16α,17α−シクロヘキサノ−17β−ヒドロ キシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 16α,17α−シクロヘキサノ−11β−(4−ジメチルアミノフェニル)− 17β−ホルミル−エステラ−4,9−ジエン−3−オン。
- 4.一般式V ▲数式、化学式、表等があります▼(V)[式中、R1は水素原子またはメチル 基を表わし、R3およびR4はそれぞれメチル基またはエチル基を表わすかまた は一緒になってエチレン基または2,2−ジアルキルプロピレン基、殊に2,2 −ジメチルプロピレン基を表わし、ならびにR2′およびX′は式I中のR2お よびXと同じ意味を有し、但し、場合によっては存在する炭素原子は保護されて いる]で示される化合物。
- 5.一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中、R1、R2、XおよびYは請 求項1記載のものを表わす〕で示される化合物を製造する方法において、一般式 V: ▲数式、化学式、表等があります▼(V)[式中、R1は水素原子またはメチル 基を表わし、R3およびR4はそれぞれメチル基またはエチル基を表わすかまた は一緒になってエチレン基または2,2−ジアルキルプロピレン基、殊に2,2 −ジメチルプロピレン基を表わし、ならびにR2′およびX′は式I中のR2お よびXと同じ意味を有し、但し、場合によっては存在する炭素原子は保護されて いる]で示される化合物を水と混合可能な溶剤中での酸処理によって一般式Iの 11β−アリール−16α,17α−シクロヘキサノーエストラ−4,9−ジエ ン−3−オンに変換し、引続きこれを場合によってはアシル化、アロイル化、酸 化、チオケタール化またはオキシム化によって誘導体化して一般式Iの別の化合 物に変えることを特徴とする、一般式Iの化合物の製造法。
- 6.製薬学的調剤において、一般式Iの少なくとも1つの化合物および製薬学的 に認容性の担持剤を含有することを特徴とする、製薬学的調剤。
- 7.医薬品を製造するための一般式Iの化合物の使用。
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WO (1) | WO1991001993A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000509396A (ja) * | 1996-05-01 | 2000-07-25 | アメリカ合衆国 | 新規の抗プロゲステロンとしての21―置換プロゲステロン誘導体 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
DE19649984A1 (de) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Schering Ag | Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Cycloalkylsteroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US6483580B1 (en) | 1998-03-06 | 2002-11-19 | Kla-Tencor Technologies Corporation | Spectroscopic scatterometer system |
US20060111577A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-05-25 | Kim Hyun K | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
US11103514B2 (en) | 2010-05-26 | 2021-08-31 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
US8722940B2 (en) | 2012-03-01 | 2014-05-13 | Saudi Basic Industries Corporation | High molybdenum mixed metal oxide catalysts for the production of unsaturated aldehydes from olefins |
EP3265127B1 (en) | 2015-03-02 | 2024-02-21 | Corcept Therapeutics, Inc. | Mifepristone and octreotide for use in the treatment of cushing's syndrome in a patient having an adrenocorticotropic hormone (acth)-secreting pancreatic neuroendocrine tumor |
ES2906778T3 (es) | 2015-03-30 | 2022-04-20 | Corcept Therapeutics Inc | Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal |
JP6768789B2 (ja) | 2015-08-13 | 2020-10-14 | コーセプト セラピューティクス, インコーポレイテッド | Acth依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法 |
EP3405101B1 (en) | 2016-01-19 | 2020-12-23 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
EP3641780A4 (en) | 2017-06-20 | 2021-02-24 | Corcept Therapeutics, Inc. | TREATMENT METHODS OF NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS |
EP4263807A2 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Instil Bio (Uk) Limited | Processing of tumor infiltrating lymphocytes |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2269350B1 (ja) * | 1974-04-30 | 1978-06-30 | Inst Orch Khim | |
DD251142A1 (de) * | 1984-11-29 | 1987-11-04 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von 16 alpha, 17 alpha-cyclohexano-17 beta-acetylgonen-3-onen |
DE3708942A1 (de) * | 1987-03-18 | 1988-09-29 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DD277684A1 (de) * | 1988-12-05 | 1990-04-11 | Adw Ddr | Verfahren zur herstellung von 16 alpha, 17 alpha -carbocyclischen estr-4-en-3-onen |
DD277685A1 (de) * | 1988-12-05 | 1990-04-11 | Adw Ddr | Verfahren zur herstellung von 16 alpha, 17 alpha -cyxlohexano-estra- 4,9-dien-3-onen |
-
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000509396A (ja) * | 1996-05-01 | 2000-07-25 | アメリカ合衆国 | 新規の抗プロゲステロンとしての21―置換プロゲステロン誘導体 |
Also Published As
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