JPH05504339A - 新規かつ強力な最終分化誘発剤及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

新規かつ強力な最終分化誘発剤及びその使用方法本出願は、１９９０年５月１４ 日に出願された第５５２゜５５８号の部分継続出願であり、この親出願はまた、 １９８９年６月３０日に出願された第３７４，３４３号の部分継続出願であり、 この親出願は、更に１９８８年１１月１４日に出願された第２７０，９６３号の 部分継続出願であり、これらの内容は参考のために本出願に取り込まれている。 本出願は、また、３５Ｕ、Ｓ、Ｃδ１１９に基づいて、１９９０年５月１４日に 出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９０１０２６９０号、及び１９８９年 １１月１４日に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ８９１０５２０３号の 利益を請求するものである。 〔発明の背景〕 本出願を通して、種々の刊行物が括弧内のアラビア数字で参照されている。これ ら全ての刊行物は、請求の範囲の直前の明細書末尾に列挙しである。これらの刊 行物の全部分の開示は、本発明に関係する従来技術の状態をより完全に記載する ために、参照として本出願に取り込まれる。 癌は、細胞群が、その変化の程度に応じて、正常な状態においては増殖及び分化 を支配する制御機構に対して無反応になる疾患である。長年、癌の化学療法学的 治療に対する２つの対策があった。即ち、ａ）性ホルモンの生産及び末梢作用を 用いて妨害することにより、ホルモン依存性腫瘍細胞の増殖を阻害すること及び 、ｂ）新生細胞群及び正常細胞群の両方を傷害する細胞傷害性物質に晒すことに よって、癌細胞を直接的に殺すことである。 比較的最近では、新生細胞の最終分化の誘導による癌治療もまた試みられている （１）。細胞培養モデルにおいては、サイクリックＡＭＰおよびレチノイン酸（ ２，３）、アクラルビシン（ムｃｌｘ＋ｕｂｉｅｉｎ　）および他のアントラサ イクリン（直ｎｌｈ＋ｘｒアＣ１１ｎｒ＋）　（４）を含む種々の刺激物質に細 胞を晒すことによる分化が報告されている。 悪性形質転換は必ずしも癌細胞の分化能力を破壊するものでないことは明らかで ある（１，５．６）。正常な増殖制御因子に反応せず、分化プログラムの発現が 阻害されているように見えるが、分化が誘導され、複製を止め得る腫瘍細胞の多 くの例が存在する。幾つかの比較的単純な極性化合物（５゜７−９）、ビタミン Ｄ及びレチノイン酸誘導体（１０−１２）、ステロイドホルモン（１３）、成長 因子（６，’　１４）　、プロテアーゼ（１５，１６）、腫瘍促進因子（１７， １８）、及びＤＮＡまたはＲＮＡ合成の抑制因子を含む種々の薬剤は、種々の形 質転換細胞株及び主要なヒトｌＩ１ｇＪ移植片を、かなりの分化特性を発現する ように誘導することができる。 本発明者の初期の研究により、多くの形質転換細胞株の効果的な分化誘導因子で ある一連の極性化合物（８，９）が同定された。これらの中で最も効果的な誘導 因子は、最近まで、極性／無極性ハイブリッド化合物であるＮ、Ｎ−−ヘキサメ チレンビスアセトアミド（ＨｌｖｌＢＡ）であった（９）。マウス赤白血病細胞 （ＭＥＬＣ）を、その催腫瘍性を抑制しながら赤血球分化を遂行するように誘導 するために、極性／無極性化合物を使用することは、誘導因子を介した形質転換 細胞の分化の研究に対する有用なモデルであることが証明された（５．７−９） 。ＨＭＢＡ誘導性のＭＥＬＣの最終赤血球分化は多段階行程である。培養中のＭ ＥＬＣ（７４５Ａ−ＤＳ１９）にＨＭＢＡを添加すると、最終分化に対するコミ ットメント（ｃｏ＋ｎｍ１ｌ＋ｕｎｔ）が検出される前に１０〜１２時間の潜伏 期がある。コミットメントとは、誘導因子を除去したにもかかわらず最終分化を 発現する細胞の能力として定義される。ＨＭＢＡに対して継続的に接触させると 、細胞が分化に対して連続的に動員されるようになる。最近、本発明者は、比較 的低レベルのビンクリスチンに耐性なＭＥＬＣ細胞株が、ＨＭＢＡの誘導作用に 対してかなり顕著な感受性を示し、またほとんど或いは全く潜伏期なくして分化 が誘導され得ることを報告した（２６）。 ＨＭＢＡは、広範囲の種々の細胞株において、分化に一致した表現型変化を誘導 できる（５）。薬物性効果の特性は、マウス赤白血病細胞システム（ＭＥＬＣ） において最も広（研究されている（５，２５，２７．２８）。ＭＥＬＣの分化誘 導は、時間及び濃度依存性である。最も多くの種で、インビトロにおいて効果を 実証するのに必要な最小濃度は２〜３ｍＭである。薬物との接触を継続すること なく、かなりの部分（〉２０％）の細胞群において分化を誘導するために、一般 的に必要な最小継続接触期間は約３６時間である。 ＨＭＢＡ作用の一次標的は知られていない。プロテインキチーゼＣが、誘導因子 を介した分化経路に含まれていることは明らかである（２９）。イン・ビトロに おける研究は、ヒトの癌の治療における、細胞分化因子としてのＨＭＢＡの潜在 性を評価するための基礎を提供する（３０）。ＨＭＢＡを用いた幾つかの第１相 臨床試験が完成された（３１−３６）。 最近、この化合物は癌患者の治療学的応答を誘導できるという第一の証拠が報告 された（３５．３６）。これら第１相臨床試験によって、ＨＭＢＡの可能な効果 は、最適血液レベルの達成を妨げる投与量に関連した毒性、及びこの薬剤を長期 間に亘って多量に静脈内投与しなければならない必要性によって、ある程度制限 されることが実証されている。 本発明は、ＨＭＢＡよりもかなり高活性である新規な化学的誘発剤を提供する。 １つの極性基によって連結されている２またはそれ以上の非極性成分と、化合物 の末端に存在する基を有する化合物は、最終分化の効果的な誘発剤であることが 思いがけなく発見された。例えば、２つの６炭素鎖によって連結された３つのア セトアミド基を有するビスへキサメチレントリアセトアミドは、ＭＥＬＣにおけ る最終分化の強力な誘導因子であることが発見された。 本発明のこの新規なりラスの化合物は、選択的に新生細胞の最終分化を誘導する のに有用であり、従って患者の腫瘍の治療における助力となり得るものである。 〔発明の概要〕 本発明は、下記の構造を有する化合物類を提供する。 （Ｒ−人］−８−人、−Ｂよ−［入２−Ｂ２−］ａ［入ｚ−８３−］６［入、− Ｒ工］　″ただし、上記式において、Ａ、Ａ、、Ａ２．Ａ３及びＡ４は、夫々独 立に、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む極性基を表し、またＡ、Ａ、Ａ Ａ　及びＡ４の夫々は１　２　゛　３ 他と同じであっても異なっていてもよい。 上記式において、ＲおよびＲ１の夫々は、水素原子；低級アルキル、アルケニル 若しくはアルキニル基；または下記の構造を有する基であり、 （ただし、Ｒ及びＲは３は水素原子；または低級アルキシ、アルケニル若しくは アルキニル基でる）またＲ、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３の夫々は独立に、他と同じであ っても異なっていてもよい。 上記式において、［Ｒ−Ａ］および［Ａ４−Ｒ，］の夫々は、２７デバイよりも 大きい双極子モーメントを有する。 上記式において、Ｂ、Ｂ、Ｂ　及びＢ３は、鎖中に少なくとも４個の原子を含む 非極性基を表し、該鎖の末端はＡ及びＡＡ　及びＡＡ　及びＡ　１並びにＡ３及 びＡ４１　ゝ　１　２　ゝ　２３ に夫々結合する；ここで、このような夫々の原子は酸素、窒素、炭素もしくは硫 黄であり、またＢ、Ｂｌ、Ｂ２及びＢ３は夫々独立で、他と同一であっても異な ってもよい。 上記式において、ａ及びｂは夫々独立に、０または１である。 本発明の他の化合物には、下記構造を有する化合物；または下記構造ををする化 合物が含まれる。 （ここで、Ｒ１及びＲ９は同一でも異なってもよく、夫々が低級アルキル基であ る） 本発明によれば、下記の構造を有する化合物もまた提供される。 更に、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。 （ここで、ｎは１より大きい整数であり、またＲ　およびＲは同一であっても異 なってもよく、夫々がＨまたは低級アルキル基である） 本発明によれば、下記構造を有する化合物もまた提供される。 （ここで、ＸｌおよびＸ２は同一であっても異なってもよく、夫々が独立にＮ　 （ＣＨ３）　２、ＮＨ−フェニル、ＨＮＣＨ３である） 本発明はまた、下記構造を有する化合物；または下記構造を有する化合物をも提 供する。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一であっても異なってもよく、夫々がＨまたは低級 アルキル基：ｎは１〜１０の整数である） 本発明は、更に、下記構造を有する化合物を提供する。 （ここで、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は互いに同一でも異なってもよ く、独立にＨまたは低級アルキル基であり、Ｘはメチルまたはフェニルであり； ｎは１〜約１５の整数である） 下記構造を有する化合物もまた、本発明によって提供される。 （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３である） また、本発明は下記構造を有する化合物をも提供する。 （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３である） 更にまた提供されるのは、下記構造を有する化合物である。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈまたは低級アルキル基で あり；Ｘは下記の構造を表す 本発明により更に提供されるのは、下記構造を有する化合物である。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一でも異なってもよく、独立にＨまたは低級アルキ ル基であり；Ｒ３およびＲ同一でも異なってもよく、独立にＣＨ３または０Ｈで あり；ｎは５または６である） 下記構造を有する化合物もまた、本発明によって提供される。 臀 （ここで、ＲおよびＲ２は同一でも異なってもよく、水素、低級アルキル、アル ケニル、アルキニル、アミドまたはヒドロキシアミドである） 本発明は更に、下記構造を有する化合物を提供する。 また、本発明は選択的に腫瘍性細胞の最終分化［ｆ！ｒｍｉｎａｌｄ百ＩＣ＋ｅ ｎｆｉｔｌｉｏｎｌを誘導することにより、このような細胞の増殖を阻害する方 法に関する。この方法は、前記細胞を適切な条件下で、最終分化を選択的に誘導 するために効果的な上記何れかの化合物の有効量と接触させることを具備する。 更に、本発明は、腫瘍性細胞の増殖で特徴付けられる癌をもった患者の治療方法 を提供する。この方法は、患者に対して本発明の何れかの化合物の有効量、即ち 、このような腫瘍性細胞の最終分化を選択的に誘導し、その増殖を阻害して腫瘍 原性を抑制するのに効果的な量で投与することを含む。 最後に、本発明は、薬剤的に許容可能な担体と、患者に毒作用を起こす量よりも 少ない量の上記何れかの化合物とを含有する薬剤組成物を提供する。 〔図面の簡単な説明〕 図１は、極性／非極性のハイブリッド化合物類、即ち、（Ａ）へキサメチレンビ スアセタミド（ＨＭＢＡ）；　（Ｂ）スペリン酸ビス−Ｎ−メチルジアセタミド （ＳＢＤＡ）；（Ｃ）ビス−ヘキサメチレントリアセタミド（ＢＨＴＡ）につい ての、ビンクリスチン感受性ＭＥ　Ｉ　Ｌ　Ｃ（７４５Ａ−０５１９）（・）及 びビンクリスチン耐性ＭＥＬＣ（ＶＣＲ，Ｃ（２）　１５　）（ム）の分化誘発 剤としての比較である：ＨＭＢＡおよび５ＢＤＡのための、並びにＢＨＴＡのた めの（Ｖ、　３．１７）。夫々の化合物は、指示された最終濃度での培養中の細 胞に添加された。ベンジジン反応性細胞（図の夫々のセクションの左側パネル） は培養の４日後に測定され、コミットメント（図の夫々のセクションの右側パネ ル）は培養の２日後にｎ１足された。 図２は、ビンクリスチン感受性ＭＥ　Ｉ　Ｌ　Ｃ（７４５Ａ−ＤＳＩ９　）（・ ）及びビンクリスチン耐性ＭＥＬＣ（ＶＣＲ，Ｃ（２）　＋５　）（ム）につい ての、化合物１２の誘発剤活性の濃度依存性曲線である。この化合物は、指示さ れた最終濃度で培養に添加された。ベンジジン反応性細胞は培養の５日後に測定 され、コミットメントは培養の２日後に測定された。 図３は、最終分化の誘導のための、ＩＣ−１３５の最適濃度である。 図４は、ＤＳ１９細胞１：おけるＨＭＢＡ及びＩＣ−１３５４７）比較である。 図５Ａ及び５Ｂは、Ｖ３．１７オＪ：びＤＳ１９細胞系に関する、ＨＭ　Ｂ　Ａ およびＩＣ−１３５でコミットメントされた細胞％の比較である。 図６Ａ及び６Ｂは、Ｖ３．＋７およびＤＳ１９細胞系に関する、ＨＭ　Ｂ　Ａお よびＩＣ−１３５のＢ十％の比較である。 〔発明の詳細な開示〕 本発明は、下記の構造を有する化合物類を提供する。 ［Ｒ−人］−Ｂ−人、−Ｂよ−［入２−”２−１ａ［入３−Ｂ３−］ｂ［入、− Ｒ工］ただし、 ・上記式において、Ａ、Ａ、、Ａ２．Ａ３及びＡ４は、夫々独立に、窒素原子、 硫黄原子または酸素原子を含む極性基を表し、またＡ、Ａ、、Ａ２．Ａ３及びＡ ４の夫々は他と同じであっても異なっていてもよい。 ・上記式において、ＲおよびＲ１の夫々は、水素原子：低級アルキル、アルケニ ル若しくはアル千ニル基；または下記の構造を有する基であり、 （ただし、Ｒ２及びＲは３は水素原子；または低級アルキル、アルケニル若しく はアルキニル基でる）またＲ、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は夫々独立に、他と同じであ っても異なっていてもよい。 ・上記式において、［Ｒ−Ａ］及び［Ａ４−Ｒ，］の夫々は、２．７デバイより も大きい双極子モーメントを有する。 ・上記式において、Ｂ、Ｂ、Ｂ　及びＢ３は鎖中に少なくとも４個の原子を含む 非極性基を表し、該鎖の末端はＡ及びＡ　、Ａ　及びＡ２、Ａ２及びＡ３、並び にＡ３及びＡ４に夫々結合する；ここで、このような夫々の原子は酸素、窒素、 炭素もしくは硫黄であり、またＢ、Ｂ、、Ｂ２及びＢ３は夫々独立で、他と同一 であっても異なってもよい。 ・上記式において、ａ及びｂは夫々独立に、０または１である。 本発明の上記化合物は、二つの成分によって構成されている。第一の成分は極性 基、即ち、アミド、スルホキシド、アミンオキシド及び関連官能基のような顕著 な双極子モーメントを有する官能基である。 Ｒ−ＡおよびＡ４−Ｒで表される当該化合物の末端部分は、夫々が約２．７デバ イ単位よりも大きい双極子モーメントを有する。−Ａ−、−Ａ　−及び−Ａ３− で表される当該化合物中の極性基は顕著な双極子モーメントを有するが、２．７ デバイ単位より大きい必要はない。好ましい態様において、極性基はカルボニル 基、またはアミド、スルホキシド若しくはアミンオキシドの二価基である。最も 好ましい態様において、化合物中の極性基は互いに同一であり、また末端の極性 基は同一である。好ましくは、全ての極性基が、窒素原子またはカルボニル炭素 原子で化合物に結合したアミド基である。このアミド基は、低級アルキル若しく ははアルケニル基（分枝または非分枝の基を含む）のような−以上の炭化水素置 換基を有している。ここで、「低級アルキル若しくはアルケニル基」の語は、１ 〜約５の炭素原子を有する飽和および不飽和の炭化水素基が含まれることを意図 している。 今日までのところ、ａ及びｂが０で、Ａがカルボニル基または下記の構造を有す る基である実施例が最も有用であることが示されている。 （ここで、Ｒ４は水素原子、または低級アルキル若しくはアルケニル基である） 特に好ましいのは、ａ及びｂが０で、Ａがカルボニル基であり、Ｒが下記の構造 を有する化合物である。 （ここで、Ｒ及びＲ３は夫々、水素原子、メチル基またはエチル基である） 上記本発明の化合物はまた、ＢおよびＢ１で示される少なくとも二つの非極性部 分をも必要とし、これらは極性基に結合すると共に、極性基を連結する。追加の 非極性部分もまた存在し得る（例えば、ａが１のときはＢ２、ｂが１のときはＢ ３）。非極性部分は直鎖の飽和炭化水素鎖、−以上の二重結合もしくは三重結合 を含む直鎖の不飽和炭化水素鎖、または−以上の低級アルキル基、アルケニル基 もしくは小炭素環を置換基として含む飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖を具備し 得る。一つの好ましい実施例において、非極性基は４〜７個のメチレン基を含む 炭化水素鎖、特に好ましくは６個の炭素原子を含む炭化水素鎖である。 本発明を実施するために好ましい幾つかの化合物として、下記の構造を有する化 合物でか挙げられる（ここで、Ｒは水素またはメチル基であり、Ｘは５または６ である）。 本発明の他の化合物には、下記構造を有する化合物。 または下記構造を有する化合物が含まれる。 （ここで、Ｒ及びＲ２は同一でも異なってもよく、夫々が低級アルキル基である ） 本発明によれば、下記の構造を有する化合物もまた提供される。 （ここで、ＲはＨまたは低級アルキル基である）更に、本発明は下記構造を有す る化合物を提供する。 （ここで、ｎは１より大きい整数であり、またＲ１およびＲ２は同一であっても 異なってもよく、夫々がＨまたは低級アルキル基である） 下記構造を有する化合物もまた、本発明によって提供される。 （ここで、Ｘ　およびＸ２は同一であっても異なってもよく、夫々が独立にＮ　 （ＣＨ３）２　、ＮＨ−フェニルまたはＨＮ　ＣＨ３である） 本発明はまた、下記構造を有する化合物；または下記構造を有する化合物をも提 供する。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一であっても異なってもよく、夫々がＨまたは低級 アルキル基；ｎは１〜１０の整数である） 本発明は、更に、下記構造を有する化合物を提供する。 （ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は互いに同一でも異なってもよ く、独立にＨまたは低級アルキル基であり；Ｘはメチルまたはフェニルであり： ｎは１〜約１５の整数である） 下記構造を有する化合物もまた、本発明によって提供される。 Ｒ２−Ｎ　−１１ （ここで、ＲおよびＲ２は同一でも異なってもよく、夫々がＨまたはＣＨ３であ る）。 また、本発明は下記構造を有する化合物をも提供する。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３である） 本発明によれば、下記構造を有する化合物が提供される。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈまたは低級アルキル基で あり；Ｘは下記の構造を表す −０“ｃ′Ｈ＋ＯＩ′″（：ｌ′！−・（）ΦＧ。 本発明により更に提供されるのは、下記構造を有する化合（ここで、ＲおよびＲ ２は同一でも異なってもよく、独立にＨまたは低級アルキル基であり：Ｒ３およ びＲ４同一でも異なってもよく、独立にＣＨ３またはＯＨてあり：ｎは５または ６である） 下記構造を有する化合物もまた、本発明によって提供される。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一でも異なってもよく、■ 水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アミドまたはヒドロキシアミド である） 本発明は更に、下記構造を有する化合物を提供する。 また、本発明は選択的に腫瘍性細胞の最終分化［ｔｃ＋ｍｉ＋＋ａｌｄ百Ｉｕξ ｍｌ目１ｉｏｎ）を誘導することにより、このような細胞の増殖を阻害する方法 に関する。この方法は、前記細胞を適切な条件下で、最終分化を選択的に誘導す るために効果的な量の上記何れかの化合物と接触させることを具備する。 更に、本発明によれば、選択的に腫瘍性細胞の最終分化を誘導することにより、 このような細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞を適切な条件下で、最 終分化を選択的に誘導するために効果的な量の下記化合物と接触させることを具 備した方法が提供される。 （ここで、Ｘはフェニルまたはメチルであり、ｎは１〜１５の整数である） 上記の接触は所定の時間、即ち、少なくとも４８時間、好ましくは約４〜５０間 連続して行わなければならない。 この方法は、イン・ビボまたはイン・ビト０で行い得る。 イン・ビトロで行うとき、前記接触は、前記化合物と共に細胞をインキュベート することによって行えばよい。細胞に接触する化合物の濃度は、約１μ〜１〜約 ２５ｍＭ、好ましくは約４μ〜１〜約５ｍＭである。 しかし、下記構造の化合物については、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭの量が効果 的であることが示されている。 この濃度は、個々の化合物に依存する。例えば、表１に示した化合物１２の場合 は、約０．１〜約２ｍＭ、好ましくは約０．５〜約０．７ｍＭである。しがしな がら、表４に掲げた化合物の最適濃度は、５μＭ〜約５ｍＭである。好ましい範 囲を決める他の因子は、腫瘍細胞の状態である。即ち、ビンクリスチン耐性レベ ルの低い細胞においては、表１に示した化合物１２の有効濃度は約０．０１〜約 ０．３ｍＭであり、好ましい範囲は約０．０５〜約０．１ｍＭである。 本発明はまた、腫瘍性細胞の増殖で特徴付けられる癌をもった患者の治療方法に 関する。この方法は、患者に対して、上記化合物または下記構造の化合遺物の有 効量、（ここで、Ｘはフェニルまたはメチルであり、ｎは１〜１５の整数である ） 即ち、このような腫瘍性細胞の最終分化を選択的に誘導し、その増殖を阻害して 腫瘍原性を抑制するのに効果的な量で投与することを含む。 この本発明の方法は、腫瘍をもった人間の患者の治療を意図している。しかし、 この方法は、他の動物における腫瘍の治療にも効果的であろうと思われる。なお 、腫瘍の語は、肺癌、急性リンパ性ミエローマ、膀胱メラノーマ、胃癌、乳癌ま たは直腸癌のような、腫瘍性細胞の増殖によって惹起されるどのような癌をも含 むものとして用いる。化合物の患者への投与は、経口的または非経口的に行い得 る。今までのところ、静脈内投与が効果的であることが証明されている。上記化 合物の投与は、少なくとも３日、好ましくは５日以上のような長期間に亘って、 連続的に行われなければならない。最も好ましい実施例において、この投与は少 なくとも１０日に亘って連続的に行われ、所定のインターバルで繰り返される（ 夫々のインターバルにおいて、投与は少なくとも１０日に亘って連続的に行われ る）。例えば、この投与は５〜１０日のインターバルから２５〜３５日のインタ ーバルで行われ、夫々のインターバルの間で少なくとも１０日間連続的に行われ る。最適のインターバル期間は、患者および腫瘍のタイプに依存して変化する。 例えば、急性白血病（いわゆるを椎形成異常症候群）の場合は、患者が中毒を伴 わずに薬剤に耐えることができ、また積極的な反応がある限り、連続的な注射が 指示されるであろう。 患者に投与される化合物の量は、患者に中毒を起こさせる量よりも少ない。化合 物が下記構造を有するものである所定の実施例において、 患者に投与される化合物の量は、患者の血漿中の化合物濃度が化合物の中毒レベ ルに等しいか、若しくはこれを越えるようになる量よりも少ない。好ましくは、 患者の血漿中の化合物濃度は、約１．０ｍＭに維持される。ＨＭＢＡについては 、該化合物の約５ｇ／ｍ／日〜約３０ｇ／ｍ２／日、特に約２０ｇ／ｍ２／日の 量での投与が、患者の中毒を伴うことなく有効であることが見出だされている。 上記に示した化合物については、イン・ビトロでの研究によって、化合物の最適 量が実質的に約３０ｇ／ｍ２／日より低く、また１ｇ／ｍ２／日まで低くなり得 ることが示されている。本発明の実施において、患者に投与されるべき化合物の 最適量は、使用する特定の化合物および治療される癌のタイプに依存するである 本発明は、上記に列挙した化合物に加えて、このような化合物の同族体および類 縁体をも包含する。この意味において、同族体は上記化合物と実質的に同様な構 造を有する分子であり、類縁体は構造的な類似性とは関係なく、実質的な生物学 的類似性を有する分子である。 本発明はまた、パイロジエンフリーの滅菌水のような薬剤的に許容可能な担体と 、静脈内または蛍光で投与したときに、患者の血漿中に中毒レベルを越えるよう な化合物濃度を惹起する量よりも少ない量の上記前れかの化合物とを含有する薬 剤組成物に関する。 本発明は、以下の実験セクションでの詳細な既述において例示される。この実験 セクションは本発明の理解を助けるためのものであり、如何なる意味においても 、請求の範囲に記載された本発明を限定することを意図したものではなく、また そのように解釈されてはならない。 実験の詳細 く細胞および材料〉 Ｍ　Ｅ　Ｌ　Ｃ７４５Ａ−ＤＳＩ９細胞およびこの細胞系から誘導されたＭＥＬ Ｃの変種、即ち、ビンクリスチン耐性のＭＥＬＣＶ３．１７及びＶＣＲ，Ｃ（２ ）　＋５細胞系（２６）、並びにジメチルスルホキシド耐性の細胞系Ｄ　Ｒ１０ （３７）を、１０％の牛胎児血清を含有するアルファ最小必須培地（１６）中で 維持した。全ての実験のための細胞培養は、１０５個／ｃ＋Ｌの密度の対数増殖 相にある細胞から開始した。誘発剤化合物は、他に指示しない限りは牛胎児血清 を含まない培地中に溶解され、下記に示した最終濃度において添加された。細胞 密度及びベンジジン反応性は、記述されているようにして測定した（１６）。 制限された細胞分割（コロニー寸法く３２個の細胞）およびヘモグロビンの蓄積 （ベンジジン反応性コロニー）によって特徴付けられる最終分化へのコミットメ ントは、文献記載の２％メチルセルロースを用いたコロニークローニング検定（ ２５）によって検定された。 ノニー１ ２４ｈ　４Ｂ？＋　１２０？ｌ　コξクト／ント匂貞と　舌ｊ）乞　９屓ｔ。 二二二社　ｈｊｙＨ七四二！二Ｂ＝２Ａ山　出ＫＮ３Ａ　ｌ　ｍＭ　ＤＳ１９　 ０．４　０−１　：、ＯＯ−１３，０８１Ｏ−１６−８ｘｌｏ、’ Ｖ３１７　０ｊ８　Ｂ−９０，８コｌｔ　２．８　５８１　：ｌＯｔ　４３’に ２　ｚＭ　Ｄ５１９　０．４２　０−１　０．９　０−１　２．９　６４％　Ｏ −１７１ｔＶ３１７　０．４　７−９　０．８　７２象　２．６　８９１　：１ ９亀　７９％３ｍＭＤｓ１９０．４０−１０．９２％２．８８２ｔＯ−１８１ｔ Ｖ、１７　０ｊ　９−１０　０．４　８０ｔ　１．８　９１１　７７ｔ　９４１ ４　ｍＭ　ＤＳ１９　０．コ　Ｏ−１０，８１１１２，６９４１４％　９２ｔＶ ｓ１７０−２８９−１３０．４　ｓｅｔ　１．６　９６１　８０１　９９ｔ５　 ロＭ　ＤＳ１９　０．２コ　Ｏ−１０，５１４看　２．４　９８４　６１　９６ 看１ｍＭ　ＤＳ１９　０．１　０−１　０．６　０−１　１６　６９１　０−１ 　７１１Ｖ、１７　０．３　８−９　０．６　８３ｔ　１．３　８９ｔ　５８１ 　Ｂ９ｔ２　ｍＭ　ＤＳ１９　０．３　０−１　０．５　０−１　１．３　７９ １　１−２　８７ｔＶ、１７　０−２９７−６　０．４　８８％　１．３　９４ １　７０４　９５亀３　ｍＭ　ＤＳ１９　０．２７　０−４　０．４　０−１１ ３　８６４　５−４　９１ｔＶ３１７　０．１２　８−６　０．コ　８９１　０ ．９　９６ｔ　７６亀　９７亀４　ｍＭ　ＤＳ１９　０．１３　０−Ｉ　Ｑ、２ 　０−１　０．６　７８１　２−１　７９％Ｖ、１７　０．１８６−８　０．１ ９３４ｋ　０．５　７９％　４４ｔ　８１％５　二ＭＤＳ：、９０．１２　０　 ０．１３０−１　０．４　−−　８１　−−Ｖ、１７　０．１２　８−１１　０ ．１２　０−１　０．３　−−　０−１　−−表　３ （’５．ｓ、プ：ｈ＝　ＬＯｉ！、＋：　１ｊ？Ｌ　工０−ＢＨｅｒ　状ｘ’ｔ 　’）く化学〉 ケミカル社から入手した。 表１の化合物１．　２．　６．　７．８及び９の調製及び特徴は（９，２７）、 既に文献に記載されている。全ての新規アミド類は、塩化メチレン中の５％メタ ノールを用いたアルミナ上でのクロマトグラフィーにより精製され、薄層クロマ トグラフィー（単一スポット）及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって純粋である と判定された。採集生成物は’Ｈ−ＮＭＲ１赤外スペクトル及びＣＩマススペク トルによって同定され、中間体は’Ｈ−ＮＭＲによって同定された。このデータ は、指定された構造と一致した（予期される赤外およびＮＭＲシグナル、Ｍ＋１ マススペクトル）。 化合物旦（表１）の合成のために、公知の３−メチル−１゜５−ジブロモペンタ ン（３８）はビスフタルイミド誘導体に転化され、これはヒドラジンで開裂され て３−メチル−１，５−ジアミノペンタンとされ、更に二塩酸塩として単離され た（ｍ、ｐ、　１２３−１２６℃）。これは、ジオキサン中の無水酢酸およびト リメチルアミンで化合物３に転化された。 化合拘止（表１）　（ｍ、ｐ、６７−６８℃）は、商業的に入手可能な２−メチ ル−１，５−ジアミノペンタンの同様なアセチル化により、定量的収率で得られ た。 化合物二（表１）は、メソ−２，３−ジメチル琥珀酸がら６段階で合成された。 Ｌ　ｉＡ　Ｉ　Ｈ’、による該ジメチルエステルの還元によって、メソ−２，３ −ジメチルブタンジ万一ルが与えられた（収率９２％）。これはビス−トシレー トに転化され、次いでビス−フタルイミドに転化された。先に述べた与えられた （６１％）。 化合物１０（表１）は、アルゴン下の室温において、１９８ｇの商業的に入手し 得るビス−ヘキサメチレントリアミンを５００　ｍＬの１，４−ジオキサン中に 溶解したの溶液を調製することによって製造された。次いで、４４．８ｓＬのト リエチルアミンを添加し、撹拌しながら２０．３ｓＬの塩化アセチルを徐々に添 加した。室温で２時間撹拌した後、濾過により塩酸トリエチルアミンを除去し、 減圧下で濾液を濃縮した。イソプロパツール／酢酸エチル／ジクロロメタン（２ ／３１５）を用いた塩基性アルミナ上でのクロマトグラフィーにより、透明な粘 性の油状物として、生成物であるトリアセチル化合物を約９０％の収率で得た。 上記と同じ溶媒混合物を用いたとき、この生成物は、塩基性アルミナ薄層上にお いてｔ＊、　０．６のＲ，を有していた。 マススペクトル（化学的イオン化、ＮＨ３キャリア）は、３４２　（１００％、 Ｍ＋１）、２２７　（１０％）および１１５　（２２％）にピークを示した。赤 外スペクトル（ＮａＣ１上の薄膜）は、３２’ｓ８．　２９３１．　２８５Ｂ、 １６２７．　＋５６０．　１４３４．１３７３及び＋２９２　（ＩＩ−’にバン ドを有していた。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣ１３）において、アセチル基は６．１ ０に広いシグナルとして出現したが、メチレンプロトンは３．１３−３．３０及 び１．２１−１．５４の領域に期待された強度をもった多重線で出現した。 とスーヘキサメチレントリアセタミド（Ｉ　Ｃ−１３５）トリアミド化合物１１ （表１）の製造のために、標準条件下において、６−ブロモヘキサン酸エチルに よりマロン酸ジメチルがジアルキル化された。次いで、得られたテトラエステル を加水分解および熱的モノ脱炭酸を行なって、１，７゜１３−トリデカントリカ ルボン酸を得る。塩化チオニルに続いてジエチルアミンで処理することにより、 化合物１１（表１）を得た。 化合物１２（表１）は、公知のＮ、Ｎ−−ジメチル−６−ブロモヘキサンカルボ キサミドで、マロン酸ジメチルを単純にジアルキル化することにより製造された （３９）。 下記構造を有する化合物（化合物２５、表■）は、次のようにして製造された。 まず、ＤＭＦ　（１００ｍＬ）中の１，３−ジメチルバルビッール酸（５ｇ　； 　０．０３２　ｍｏｌ　）を、ＤＭＦ　（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ １，５ｇ　：　０．０６４１ｄｏｌ　）懸濁液に徐々に添加した。 この懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。ＤＭＦ　（１００ｍＬ）中のＮ、　Ｎ− ジメチル−６−ブロモヘキサノイルアミド（１４ｊｇ；０、０６４會ｏｆ）を、 撹拌しながら冷懸濁液に添加した。得られた懸濁液を１２０℃で一夜撹拌した。 ＤＭＦを蒸発させ、残渣をクロロホルム及び水（１００−１００ｍＬ）の間に分 配した。クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（５Ｘ５０ａ ＋Ｌ）。合体したクロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ た。油状の残渣を、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（２；　１）を用いたシリ カゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。１．３−ジメチル−５ ゜５−ジ（Ｎ、　Ｎ−ジメチル−５−ペンチルカルボキサミド）バルビッール酸 の収量は４．５ｇ　００％）であった。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３、２００ＭＨｚ　）δ：３、３３　（＋、　ｂｓｒ 、　Ｎ−ＣＢ５．６Ｈ）　、７．９８　（ｓ、　Ｎ−Ｃ１１３，６Ｂ）、２、９ ３　（ｓ、　Ｎ−Ｃ！１３．６１り　、２．２４　（Ｌ　ｌ−７Ｌ、　ＣＨ２Ｃ ０Ｎ、　４ｔｌ　）、１．９６　（ｍ、４Ｂ）　、１．５８　（ｍ、４Ｂ）　、 １．２８　（ａ＋、４１１）、１、０８　（ｍ、　４Ｈ） 下記構造を有する化合物（化合物２９１表■）は、次のようにして製造された。 （ここで、ＲおよびＲは同一でも異なってよく、夫々が低級アルキル基であり、 ｎは１より大きい整数である） 即ち、まずＤＭＦ　（１５０ｉＬ）中のＴｏン酸ジエチル（５０，６ｍＬ　；５ ３、３ｇ　；　０．３３　ｍｏｌ）を、ＤＭＦ　（Ｌ　Ｌ）中の水素化ナトリウ ム（１６ｇ　；　０．６７　Ｉｏｏｌ）の冷懸濁液に徐々に添加した。この懸濁 液を、撹拌しながら注意深＜８０℃で加熱した（約１時間）。 この透明な混合物を冷却し、ＤＭＦ　（２００ωＬ）中のＮ、　Ｎ−ジメチル・ ６−ブロモヘキサノイルアミド（１４６，５ｇ　；　０．６６ｍｏｌ）を室温で 徐々に添加した。この懸濁液を１１０℃で２時間撹拌し、Ｄ〜ＩＦを蒸発させた 。半固体の残渣をクロロホルムおよび水（約２００−２００　ｍＬ）の間に分配 させた。有機層を分離し、水相をクロロホルム（５Ｘ　１００　ｗＬ）で抽出し た。合体したクロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。 油状の残渣を、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（４：　１）を用いたシリカゲ ル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチル・ウンデカン−６ ，６−ジ（エメチルカルボキシレート）−１，１１−ジ（Ｎ、Ｎ−ジメチルカル ボキサミド）の収量は１０６ｇ　（７６％）であった。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３　、２００　ＭＨｚ　）δ：４．１１　（ｑ、Ｉ＝ ７．ｏ　Ｉｈ、、４［１）　、２．９６　（１，１−５，７１１！、１１１　） 、２．８９　（ｓ、６）ｌ）　、２．２５　（ｆ、Ｊ−７，２Ｈ！、　４■）　 、１．８８　（ｍ、　４１１）、１．５９　（ｍ、　４Ｈ）、１．１６−１．３ １　（ｍ、　１４Ｈ）、ＩＲ（ＮａＣ１，ＣＨＣ１）　：ＣＩｌ＋−’２９３７ 、２８６６、　１７２８．　１６４２．　＋４８９．　１４６２．　Ｂ９９．　 １３６９゜１２６５、　１１５１．　１０９７．　１０２９Ｍ５　（ＦＡＢ、グ リセロール＞ｍ／ｅ：４４３　（４０％、Ｍ＋１＋）、３９８　（２５％）、２ ９５（８０％）、　１４２　（４５％）下記構造を有する化合物は次のようにし て製造された。 まず、ＤＭＦ　（２０ｍＬ　）中の１．　３．　５−トリメチルバルビッール酸 （１，７ｇ　：　１０　ｍｍｏｌ　）を、ＤＭＦ　（１００ｍＬ）中の水素化ナ トリウム（０，２４ｇ　；　ｌＯｍｍｏｌ）懸濁液に室温で徐々に添加した。こ の懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ　（２０ｆｉｌＬ）中のＮ、　Ｎ− ジメチル・６−ブロモヘキサノイルアミド（２，２２ｇ　：　１０　ｍｏｏｌ　 ）を、冷混合液（約５℃）に添加した。 この懸濁液を１１０℃で一夜撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をクロロホルム 及び水（５０−５０ｍＬ）の間に分配した。クロロホルム層を分離し、水層をク ロロホルムで抽出した。合体したクロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾 燥し、蒸発させた。油状の残渣を、酢酸エチル／テトラヒドロフランを用いたシ リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。１．３−ジメチル− ５−メチル−５−（５−ベンチルーＮ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド）バルビッ ール酸の収量は１．５ｇ　（４８％）であった。 ’Ｈ−Ｎ　ＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３．２００　ＭＨｚ　）δ：３、２３　（＋、　 ｂｘ＋、　ＨｌＮ−ＣＨ３，６［１）　、２．９９　（ｓ、　Ｎ−Ｃｌｌ３．３ Ｅ）、２、９４　（＋、　Ｎ−ＣＢ５．３Ｈ）　、２．２６　（１，Ｊ−７，２ Ｈ！、　ＣＢ２Ｃ０Ｎ、　２Ｈ）、１．９８　（１１１，２Ｂ）　、１．６２　 （ｍ、２１１）　、１．５２　（ｍ、Ｃ−Ｍｔ、３Ｂ　）、］、　３２　（ｍ、 　２Ｈ）　、１．１１　（ｍ、　２Ｈ）下記構造を有する化合物は次のようにし て製造された。 まず、ＤＭＦ　（１０ｍＬ　）中の１．３．５−トリメチルバルビッール酸（０ ，７１ｇ　；　０．０２９　ｍｏｌ　）を、ＤＭＦ　（２０ｍＬ　）中の水素化 ナトリウム（０，７１ｇ　；　０．０２９　ｍｏｌ　）懸濁液に添加した。 この懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。ｎ−ジブロモアルカン（０，０１４７ｍ ｏｌ）を、この冷却懸濁液（約５℃）に添加した。 反応混合物を１１０℃で４時間加熱し、冷却して蒸発させた。 固体の残渣を水（約２００　ｍＬ）中にスラリー化し、濾過し、白色固体を水（ ３Ｘ５０Ｌ）、エタノール（３Ｘ　２ｈＬ）およびエーテル（２Ｘ　２ｈＬ）で 洗浄した。シバルビツール酸の収率は、ａ獄３．７５％；　ｎ□４．　７８％； ｎ＝５．７１％；Ｄ＃６．７９％；　ｎ−７゜８３％であった。 ｎ−２の化合物の ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３　、２００　ＭＨｚ）δ：３ｊ２　（ｓ、Ｎ−Ｃ ）１３．１２Ｈ）　、１．８６　（＋、ＣＢ２，４Ｈ）、１、４７　（ｓ、　Ｃ −ＣＲ３，６Ｂ）下記構造を有する化合物は次のようにして製造された。 Ｘ　およびＸ　が同一で、夫々がＨＮＣＨ３であるとき、水酸化カリウム（１， ５３ｇ　；　２７．５　ｍｍｏｌ　）の水溶液（１０ｍＬ　）を１水（５０ｍＬ ）中のジアミドパルピッニル酸（２，４ｇ　；　５．５　ｍｍｏｌ）に添加した 。この混合物を７０℃で１５分間撹拌し、冷却し、濾過し、酸性化し、クロロホ ルム（５Ｘ　２０ｍＬ）で抽出した。合体したクロロホルム抽出層を無水硫酸マ グネシウム上で乾燥し、蒸発させて油状の残渣を得た。ＮＭＲによると、ヘキサ メリルアミドの純度は９６％より高かった。ウンデカン−１゜１１−ジー（Ｎ、 　Ｎ−ジメチルカルボキサミド）−６，６−ジ（Ｎ−メチルカルボキサミド）の 収量は２．１ｇ（９３％）であうた。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３，２００ＭＨｚ）δニア、　３８　（ｑ、　Ｉ４　 Ｂ２）　、３．０３　（ｓ、　Ｎ−ＣＢ５．６）ｌ）、２．９４　（＋、Ｎ−Ｃ Ｂ５．６Ｂ）　、２．８　（ｄ、Ｊ−８１１！、Ｎ−ＣＢ５．６１１）、２、３ ２　（１，Ｉ・７．２　Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ０Ｎ、　４１１）　、２．８２　（ｍ 、　４Ｈ）、２、６２　（ｍ、４Ｈ）　、１．２５　（ｍ、　８１１）Ｘ　およ びＸ　が同一で、夫々がＮ（ＣＨ３）２であるとき、ＤＭＦ　（１０ｍＬ）中の へキサメチルアミド（２ｇ　；４．９　ｍｏｌ　）を、ＤＭＦ　（２ＤＩＩＩＬ ）中の水素化ナトリウム（０，２４ｇ　；　０．０１ｍｏｌ　）懸濁液に室温で 添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。この冷反応混合物に、撹拌し ながらヨウ化メチル０．５　ｍＬ；　８ｇ　：５６　ｍｍｏｌ　）を添加した。 ６０℃で一夜、反応を継続させた。溶媒を蒸発させ、固形残渣を水（５０＋ｏＬ ）に溶解させ、この水溶液を８：２のクロロホルム／メタノール（５Ｘ　５０Ｉ Ｉ＋Ｌ）で抽出した。合体した有機層をアセトン（２００ｍＬ）中に溶解し、シ リカゲルの短いカラムを通して濾過した。 アセトンを蒸発させることにより、純粋なウンデカン−１゜６．６．１１−テト ラ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド）を得た（１．３６ｇ　；　６３％）。 ２、９９　（ｓ、　Ｎ−ＣＨ３，６Ｈ）　、２．９４　（ｓ、　Ｎ−ＣＨ３，６ Ｉｌｌ）　、２、９２　（＋、　Ｎ−ＣＢ５．６Ｂ）　、２．８！ＩＩ　Ｃｓ、 　Ｎ−ＣＨ３，６Ｈ）、２．２８　（１，Ｉ−７，２１１ｘ、ＣＢ２Ｃ０Ｎ、４ Ｂ）　、１．８６　（ａ＋、４Ｂ）、１、６２　（ｍ、　４Ｈ）　、１．３２　 （ｍ、　８１１）下記構造を有する化合物は次のようにして製造された。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一または異なって、夫々がＨまたは低級アルキル基 であり、ｎは１−１５の整数である） まず、シバルビツール酸（３，６６ｇ；ｎ−２のため０．０１　ｍａｔ　）を９ ：１の水／ジオキサン（６０ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃に加熱した。この懸 濁液に水酸化カリウム（５，６ｇ；ｎ−２のために０．１　＋＊ｏｌ／水２０ｅ Ｌ）を１１０℃で添加した。該懸濁液は直ちに溶液になった。この懸濁液を１１ ０℃で更に１０分間加熱し、冷却し、濾過紙、酸性化した。透明な水溶液をクロ ロホルム（ＩＯＸ５ｈＬ）で抽出した。合体したクロロホルム抽出層を無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。アルカン−１，１，ｎ、ｎ−テトラ−（ Ｎ−メチルカルボキサミド）の収率は、Ｏ−２，８５％；　ｎ□３．　７９％； 　＊・４．　８３％；　ｎ・５．　８１％；Ω・６．７４％、ｎ−７，８３％で あった。 ｎ−２の化合物の ７、９２　（Ｑ、　Ｊ・４．６　Ｈ！、　ＮＨ−Ｍｅ、　４Ｂ）、２．８５　Ｃ ｄ、　Ｉ−４，６Ｔｏ、　Ｎ−Ｃｌ１１３．１２Ｂ）、１、８５　（＋、　ＣＨ ２，４ｔｌ）　、１．４３　（＋、　Ｃ−ＣＢ５．６Ｂ）下記構造を有する化合 物は次のようにして製造された。 （ここで、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ　、Ｒ６は同一または異なって、夫々 が独立にＨまたは低級アルキル基である；Ｘはメチルまたはフェニルである；ｎ は１〜１５の整数である） Ｒ１およびＲ６がＨで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が夫々ＣＨ３であるときは 、まず塩化スベロイル（８ｇ　；　３８　ｍｍｏｌ　）のクロロホルム（２００ ｍＬ）溶液を、１，１−ジメチルヒドラジン（１１，５０ＩＬ　；　９．　ｌ　 ｇ　；　１５２　ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この混合物を室温で約３時間撹 拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（４００ｍＬ）に溶解させた。メタ ノールを蒸発させ、固体残ｒｌを水（１００１ＩＬ）に溶解させた。この水溶液 をヘキサン（５Ｘ　５０ｍＬ）並びにクロロホルム（５ｘ　５００１Ｌ）で抽出 した。合体した抽出層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。固体残 渣をアセトンから再結晶させた。ヘキサン−１，６−ノ（Ｎ″、Ｎ−−７メチル ーカルポキンヒドラジド）の収率は、６．５　ｇ　（６６％）であった。 あるときは、まず、ＤＭＦ　（６ｈＬ）中の水素化ナトリウム（１，４ｇ　；　 ５７．９　＋００１０１　）懸濁液にテトラメチルヒドラジド（５ｇ　；　１９ ．３　Ｉｌｌｍｏｌ　）を添加し、続いてヨウ化メチル（３１５ｍＬ　；　７１ ．８ｇ　；　５７９　ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌 した。ＤＭＦを蒸発させ、固体残渣を水（５０ｍＬ　）に溶解させ、クロロホル ム（５Ｘ５０のし）で抽出した。クロロホルム抽出層を無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し、蒸発させた。ヘキサンからの再結晶により、生成物を精製した。ヘキ サン−１，６−ジ（Ｎ’、Ｎ２，２−トリメチルカルボキシヒドラジド）の収率 は、３．７　ｇ　（６７％）であった。 下記構造を有する化合物は、次のようにして製造され得る。 即ち、マロン酸クロライド及びＮ、Ｎ−ジアルキルヒドラジンからヘテロ環化合 物を形成した後、このへテロ環化合物をアルキル化すればよい。 下記構造を有する化合物は、次のようにして製造され得る。 （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３である） 即ち、まず上記化合物のへテロ環部分を、マロン酸クロライド及びＮ、　Ｎ’− ンアルキルエチレンジアミンから形成する。 次いで、公知の条件下に、このへテロ環化合物を対応する臭化アルキルでアルキ ル化すればよい。 下記構造を有する化合物 及び は、対応する酸から酸クロライドを経由して、テトラヒドロフラン及び水中のヒ ドロキシルアミン塩酸塩溶液を用いて合成すればよい。当該酸は、１，４−ベン ゼンジアクリル酸に臭素の付加を行い、続いて塩基によろく脱離反応を行うこと によって製造すればよい。 下記構造を有する化合物（化合物３０、表■）は、次のようにして製造された。 まず、ベンゼン（５００ｍＬ）中の４−カルボキシ桂皮酸（１０ｇ；０、０５２ ａｏｌ）および塩化チｙｒニル（１５，２１１Ｌ　：　２４．８ｇ　；　０．２ ０８ａｏｌ）の懸濁液を、５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、油状の残渣をテ トラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させた。 このテトラヒドロフラン溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７，３ｇ　：　０ ．１０４０＋０１）及び水酸化カリウム（１１，６ｇ　；　０．２０８ａｏｌ　 ）の撹拌された水溶液（１００ｍＬ）に、約５℃で徐々に添加した。白色沈殿が 直ちに形成された。この懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過した。固体を冷水（ ５ｘ　２０ｍＬ）およびアセトン（５Ｘ　２０ｍＬ）で洗浄した。この固体をメ タノール（３Ｌ）中にスラリー化し、該懸濁液を還流した。この熱懸濁液を濾過 した。濾液を１ＯｈＬまで濃縮し、冷却した。白色結晶を濾別し、アセトン（３ Ｘ　２０ａ＋Ｌ）　：Ｓよびエーテル（５Ｘ　２ｈ＋Ｌ）で洗浄した。ベンゼン −１−（Ｎ−ヒドロキシルカルボキサミド”）−４−［トランスーエテンー２− （Ｎ−ヒドロキシルカルボキサミド）］の収量は５．２ｇ　（４５％）であった 。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ６．２００　ＭＨｚ）δ・１１．０５　（ｂｒｏａｄ 　Ｉ、　Ｏｎ、　２１り　、９．１２　（ｂｒｏｘｄ　ｓ、　Ｎｉ１．２Ｈ）、 ７、７７　（ｄ、　Ｉ・８．２　Ｌ、　１ｒｏａｎ、　Ｈ，２Ｈ）、７、６２　 Ｃｄ、　Ｉ＝８．２　Ｈｔ、　！ｒｏｍ、　）１．２Ｈ）、７、４７　（ｄ、　 Ｉ・１５．８Ｂ！、ＣＤ、２Ｈ）、６、５３　（ｄ、　Ｉ’１５．８　Ｂ＋、　 ＣＨ，２Ｈ）下記構造を有する化合物は、次のようにして製造された。 まず、ベンゼン（２５０ｍＬ）および数滴のＤＭＦ中の、トランス−Ｂ−ヒドロ キシル（５ｇ　；　０．０３４７　ｍｏｌ）および塩化オキザリル（１２ｍＬ　 ：　１７．６ｇ　：　０．１３９　ｍｏｌ　）の懸濁液を、反応懸濁液が透明に なるまで（約１時間）、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、油状の残渣をテトラ ヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解させた。このテトラヒドロフラン溶液を、ヒ ドロキシルアミン塩酸塩（４，８ｇ　；　０．０６９４　ｍｏｌ）及び水酸化カ リウム（７，８ｇ　；　０．１３８８　ｍｏｌ）の冷水溶液（約５°Ｃ）ニ徐々 ニ添加した。反応懸濁液を室温で約１時間撹拌し、容積２０ｍＬにまで蒸発させ た。この懸濁液を冷却し、濾過した。固体の粗生成物をメタノール（２００ｍＬ ）中にスラリー化し、該懸濁液を冷却し、濾過した。濾液を無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、蒸発させて固体残渣を得た。この固体をエーテル（２５０ｍＬ） 中にスラリー化し、濾過により回収した。トランス−２−ブテン−１，４−ジー （Ｎ−ヒドロキシルカルボキサミド）の収量は３．８ｇ　（６３％）であった。 ’ＨＮ　ＭＲ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６．２００　ＭＨｚ　）δ。 ｔｏ、　８５　（ｓ、　ＯＨ，２Ｂ）　、９．０８　ＣＩ、　Ｎ）１．２Ｈ）、 ７、ＩＩ　（ｄ　ｏｆ　ｄ、Ｉ・１１．２　Ｈ！、Ｉ−２，８ＨＬ　ＣＥｌ、２ ）Ｉ）、６、１７　（ｄ　ｏｆ　ｄ、　Ｉ＝１１．４　Ｂ＋、Ｉ・２．８　Ｈ！ 、　２１１　）、下記構造を有する化合物は、次のようにして製造された。 まず、ベンゼン（２５００ＩＬ）中の、トランス−ムコ酸（５ｇ；０．０３５　 ｍｏｌ　）　、塩化オキザリル（１２，３ｃＬ　；　１７．９ｇ　；　０．　＋ ４１ｍｏｌ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴の懸濁液を、室温で３ 時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。油状の残渣をテトラヒドロフラン（ ５０ｍＬ）中に溶解させ、このテトラヒドロフラン溶液を、ヒドロキシルアミン 塩酸塩（４，９ｇ；０．０７４　ｍｏｌ　）及び水酸化カリウム（７，９ｇ　： 　０．１４１１１１ｏｌ　）の撹拌された溶液に約５℃で滴下して加えた。直ち に、白色沈殿が形成された。懸濁液を室温で約１時間撹拌し、濾過した。 固体物をメタノール（２リツトル）中にスラリー化し、該懸濁液を沸騰させ、濾 過した。このメタノール溶液を、容積的２００１Ｌにまで濃縮した。固体生成物 を濾別し、エーテル（５×２０ｍＬ）で洗浄した。トランス、トランス−１，３ −ブタジェン−１，４−（Ｎ−ヒドロキシルカルボキサミド）の収量は、３．１ ｇ（５２％）であった。 １０．４６　Ｂ＋、２Ｈ，ＯＨ）　、８．７５　（＋、２Ｈ，ＮＨ）、５．５３ 　（１，Ｉ□３．４　Ｂｒ、ＣＩ１．２Ｈ）、２．７０　Ｃｄ、Ｊ−３，４Ｂ！ 、　４Ｈ，ＣＨ２）下記構造を有する化合物は、次のようにして製造された。 まず、ベンゼン（２５０ｍＬ）中の、１，４−フェニレンジアクリル酸（１０ｇ 　；　０．１３４　ｍｏｌ　）および塩化チオニル（１３，４ｍＬ　；２１、９ ｇ　：　０．１８４　ｍｏｌ　）の懸濁液を５時間還流した。透明な溶液を冷却 し、溶媒を蒸発させた。油状の残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶 解させ、これをヒドロキシルアミン塩酸塩（６，４ｇ　：　０．０９２　ｍｏｌ 　）及び水酸化カリウム（１０１ｇ；０、１８４　ｍｏｌ　）の冷却水溶液（約 ５℃、１００　ａ＋Ｌ）中に徐々に添加した。直ちに、白色沈殿が形成された。 懸濁液を室温で撹拌しく２時間）、濾過した。粗生成物を沸騰水（１００ｍＬ） 中にスラリー化し、該懸濁液を濾過した。この固体をアセトン（２００■Ｌ）中 にスラリー化し、沸騰させた。この熱懸濁液を濾過し、固体をアセトン（５ｘ　 ２０ｍＬ）　、次いでエーテル（５Ｘ　２ｈＬ）で洗浄した。ベンゼン−１，４ −ジ［トランスーエテンー２−（Ｎ−ヒドロキシルカルボキサミド）］の収量は 、６．２　ｇ　（５４％）であった。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　ｂ　、　２００　ＭＨｚ　）δ。 １０、８２　ＣＩ、　ＯＨ，２Ｂ）　、９．１７　（ｓ、　Ｎｉ！、　２Ｈ）、 ７．５８　Ｃｓ、Ｃ６１１４，４Ｈ）　、？、４５　（ｄ、Ｊｉ５．ｌｌ　Ｈｒ 、　ＣＩ！、４Ｂ　）、５．５１（ｄ、１１５．８１１り 下記構造を有する化合物は、次のようにして製造された。 まず、ベンゼン（２５０ｍＬ）中の、４．４−；フェニルジカルボン酸（５ｇ　 ：２０．６　ｍｏｌ）および塩化チオニル（７，３ｏＬ　；　１２ｇ：０．Ｉｍ ｏｌ）の懸濁液を一夜還流した。透明な溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。固体 の残渣をテトラヒドロフラン（１００１ＩＬ）中に溶解させ、これをヒドロキシ ルアミン塩酸塩（２，９ｇ　；　４１．７　ｍｍｏｌ　）及び水酸化カリウム（ ４，６５ｇ　；　８３ｍｏｌ　）の冷却水溶液（約５℃、１００　ｍＬ）中に徐 々に添加した。 白色沈殿が直ちに形成された。懸濁液を室温で約２時間撹拌し、濾過した。粗生 成物を水（５０ｍＬ）中にスラリー化し、得られた懸濁液を沸騰させた（約１０ 分）。固体を濾過により分離し、アセトン（２００ＩＩＩＬ）中にスラリー化し 、沸騰させた。 この熱懸濁液を濾過し、固体をアセトン（５Ｘ　５０ｍＬ）　、次いでエーテル （５Ｘ　２０ｗＬ）で洗浄した。ジフェニル−４，４゛−ジー（Ｎ−ヒドロキシ ルカルボキサミド）収量は、４９ｇ（８８％）であった。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　、　２００　ＭＨｚ）δ１１．３３　（＋、ＯＢ、 ２Ｂ）　、９．１２　（ｂ＋ｏｚｄ　ｓ、ＮＵ、２Ｂ）、７．８７　（ｄ、Ｉ・ ８．２　Ｂ＋、ｘ＋ｏｍ、Ｂ、２）ｌ　）、７．８０　（ｄ、ＪＩＩ８．４　Ｂ ＋、ｚ＋ｏｍ、Ｈ，２ＴＩ　）下記構造を有する化合物は、次のようにして製造 された。 まず、マロン酸ジエチル（１５，２ａ＋Ｌ　；　１６ｇ　；　Ｏ，ｌ　ｍｏｌ　 ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３Ｃ１ＯｔｎＬ）中の水素化ナトリウム （４，８ｇ　；　０．２　ｍｏｌ　）懸濁液に室温で徐々に添加した。 この懸濁液を８０℃で約１時間加熱し、冷却した。ベンジル−６−ブロモヘキサ ノエート（５７ｇ　；　０．２ｍｏｌ　）を、激しく撹拌しながら室温で添加し た。該懸濁液を１００℃で約５時間加熱し、ＤＭＦを蒸発させた。残渣をクロロ ホルム／水（２００−２００ａ＋Ｌ）の間で分配させた。クロロホルム層を分離 し、水層をクロロホルム（５Ｘ　５ｈＬ）で抽出した。合体したクロロホルム層 を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。油状の残渣を、ヘキサン／酢 酸エチルを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。 ウンデカン−６，６−ジ（エチルカルボキシレート）−１，１１−ジ（ベンジル カルボキシレート）の収量は４１ｇ　（７２％）であった。 ジベンジル・６，６−ジ（エトキンカルボニル−ウンデカンジカルボキンレート （２０ｇ　；　３５．　２　ｍｍｏｌ　）をメタノール（１５０　ｗＬ）中に溶 解し、５％のＰ　ｄ　−　Ｃ　（２００　ｗｇ）を添加した。反応懸濁液を室温 で一夜水素化した。触媒を濾過により除去し、メタノールを蒸発させることによ り、純粋な６．６−（エチルカルボキシレート）−１．１１−ウンデカンジカル ボン酸を得た（１２．　５ｇ　；　９３％）。 この酸をベンゼン（５Ｈ　ＩＩＩＬ）中に懸濁させ、塩化オキザリル（Ｉｌ．　 ２ｍＬ　；　１６．　３ｇ　；　０．　１２９　ｍｏｌ　）および数滴のＤ　Ｍ Ｆを添加した。この混合物を室温で約３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、油状の 残渣をクロロホルム（１００　ｍＬ）中に溶解した。 この酸塩化物のクロロホルム溶液を、撹拌されたクロロホルム（３００　ｍＬ） 中の０−ベンジルヒドロキシルアミン（１６．３ｇ；０、　１３２　ｍｏｌ　） 溶液に徐々に添加した。白色沈殿が直ちに形成された。この懸濁液を濾過し、ク ロロホルム濾液に濃塩酸（５０ｍＬ）を添加し、再度濾過した。クロロホルム層 を濃塩酸（　３　Ｘ　１００　１ＱＬ）および水（　３　Ｘ　１００　ｍＬ）で 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥うした。クロロホルムを蒸発させて、純 粋なＮ，Ｎ−−ジベンジルオキシ−６、６ージ（エトキンカルボニル）−１．１ １−ウンデカンジカルボキサミドを得た（１７．　Ｉｇ　；　８９％）。 このベンジルオキシアミド（６　ｇ　：　０．　０１　ｍｏｌ）をメタノール（ 　５０ｍＬ）中に溶解し、５％のＰ　ｄ　−　Ｃ　（２００　ｍｇ）を添加した 。このメタノール懸濁液を、室温で一夜水素化した。触媒を濾過により分離し、 メタノールを蒸発させて、純粋なウンデカン−６、６ージ（エチルカルボキシレ ート）−１．１１−ジ（Ｎ−ヒドロキシルカルボキサミド）を得た（３．９ｇ； ９３％）。オーバーオールの収率は５５４％であった。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳ　Ｏ　δ６．　２００　ＭＨ　ｚ）δ：１０ｊＯ　（ｂ ＋ｏｘｄ　Ｉ，　ＯＨ．２Ｂ）　、８乃（ｂ＋ｏｘｄ　Ｉ，　ＮＢ．２Ｂ）、４ 、　１０　（Ｑ．　Ｉ’７　Ｈｚ．　ＣＯＯＣＢ２ＣＢ３．　４Ｈ）、１、９０ 　（１．　Ｉ□７．２　Ｈｚ．　ＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ．　４Ｈ）、１、　７１　 （ｒａ．　４Ｈ　）　、１．４５　（ｍ．　４Ｂ　）　、１．　１８　（ｍ．　 ８＋１　）、１、１４　（１，　Ｊ・７　１１！，　ＣＯＯＣ１１２ＣＢ３．　 ６Ｈ）下記構造を有する化合物（化合物２４，表■）は、次のようにして製造さ れた。 （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、夫々が独立にＨまたは低級ア ルキル基である：Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、夫々が独立にＣ　Ｈ　３ またはＯＨである：ｎは５または６である）まず、１，３−ジメチルバルビッー ル酸（１５．　６ｇ　：　０．　１　ＩＩｌｏｌ　）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド０００　ｍＬ）中の水素化ナトリウムＣ４．８　ｇ　；０．２　Ｉｍｏ ｌ　）懸濁液に室温で徐々に添加した。反応混合物を撹拌しながら、１００　” Ｃで約３時間加熱した。 ベンジル・６−ブロモヘキサノエート（５７ｇ　；　０．　２　ａｎａｌ　）の ＤＭＦ　（２００　ｍＬ）溶液を、激しく撹拌しながら、室温で冷懸濁液に徐々 に添加した。この懸濁液を１１０”Ｃで一夜加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を クロロホルム／水（３００−３００　ｍＬ）の間で分配させた。クロロホルム層 を分離し、水層をクロロホルム（５Ｘ　５０ｉＬ）で抽出した。合体したクロロ ホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。油状の残渣を、酢酸 エチル／テトラヒドロフラン（９：　１）を用いたシリカゲル上でのカラムクロ マトグラフィーにより精製した。 ジベンジルエステルの収量は１８ｇ　（３２％）であった。 このジベンジルエステル（１８ｇ　；　０．０３２　ｍｍｏｌ）をメタノール（ ５０ｉＬ）中に溶解し、触媒（２００Ｂの５％Ｐｄ−Ｃ）を添加した。懸濁液を 室温で一夜水素化し、触媒を濾過により除去した。メタノールを蒸発させること により、純粋な酸を得た（１１．５ｇ　；　９４％）。この酸（ｌ１ｇ　；０． ０２８６　ｍｏｌ）をベンゼン（５００ｍＬ）中に懸濁させ、塩化オキザリル（ ｌｏｍＬ　；　１４．５ｇ　；０、１４　ｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを添加し た。この混合物を室温で約３時間撹拌し、溶媒を蒸発させて油状の残渣を得た。 この油状残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｏ−ペンジルヒドロキ シルアミン（１６，３ｇ　；　０．１３２　ｍｏｌ　）のクロロホルム０００　 ｍＬ）中溶液に注入した。白色沈殿が直ちに形成された。室温で約２時間撹拌し た後、この懸濁液を濾過した。 濾液に濃塩酸（５ｈＬ）を添加し、再度濾過した。クロロホルム層を分離し、濃 塩酸（３Ｘ　１００　ｍＬ）および水（３Ｘ　１００のＬ）で洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥した。クロロホルムを蒸発させて、純粋なＮ−ジベンジル オキシアミドを得た（１４ｇ：８２％）。 このＮ−ベンジルオキシアミド（６ｇ　；　０．　Ｏｆ　ｍｏｌ）をメタノール （５０９ｌ１ｌＬ）中に溶解し、触媒（２００Ｂの５％Ｐｄ−Ｃ）を添加した。 この懸濁液を、室温で一夜水素化した。触媒を濾過により分離し、メタノールを 蒸発させて、純粋なヒドロキサミン酸を得た（３．９５ｇ　：　９５％）。１， ３−ジメチル−５゜５−ジ（５−ベンチルーｎ−ヒドロキシルカルボキサミド） バルビッール酸のオーバーオールの収率は２３，４％であった。 １０ｊＯ（ｓ、　ＯＨ，２Ｂ）　、８．６０　（ｂ＋ｏｘｄ　ｓ、　Ｎｉ！、２ Ｂ）、３．１８　（＋、　Ｎ−Ｃｌ！３．６）ｌ）、１．８５（１，１・７．２ 　Ｈｔ、ＣＨ２Ｃ０ＮＢＯＩ！、　４Ｈ）、１．８０　（１，Ｉ□７１１！、　 ＣＨ２−ｂａｒ、、　４Ｂ）、１、３９　（ｗ、　４Ｈ）　、１．１０　（ｍ、 　８１１　）下記構造を有する化合物は、次のようにして合成された。 （ここで、ＲおよびＲ２は同一または異なって、夫々が独立にＨまたは低級アル キル基であり、ｎは５または６である） まず、ＤＭＦ　（ｌｈＬ）中のテトラメチルアミド（２ｇ；６．４ｍｍｏｌ；ｎ −２）を、ＤＭＦ　（５０ｉＬ）中の水素化ナトリウム（０，９ｇ　；　３ｇ　 ＋ｎｏｌ　）懸濁液に徐々に添加した。二の混合物を８０℃で約３０分間加熱し た。この冷溶液に、ヨウ化メタンを約５℃の温度で添加し、６０℃で一夜反応を 継続させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５ＧｍＬ）中に溶解させた。この水溶 液を、クロロホルム中のメタノール（ｌＯＸ３０ｍＬ）で抽出した。 合体した有機抽出層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。生成物を 、アセトン中の短カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られたアルカ ン−１，１，ｎ、ｎ。 −テトラー（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド）の収量は、０−２．　ｌｊｇ　 （５５％）　；　ｆｉ−３，（５２％）　；ｎ・４．５１％；ｎ・５．　（５３ ％）；ｎ・６．　（５３％）であった。 ｎ−２の化合物についての ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６．２００　ＭＨｚ　）δ・２．９４　Ｃ ｓ、　Ｎ−Ｍｓ、１２Ｈ）　、２．８７　（ｓ、　Ｎ−Ｍｓ、１２）Ｉ）、１． ８２　（ｓ、　ＣＨ２，４Ｂ）　、１ｊ２　（＋、　Ｃ−Ｍ！、６Ｅ）下記構造 を有する化合物は、次のようにして合成された。 Ｎ−メチルアニリン（７ｊ　ａ＋Ｌ；７．２１９　ｇ　；６７．３　ａｎａｌ　 ）を、り００ホルム（５００ｍＬ）中の塩化ピメロイル（５ｍＬ　；　６．０２ ５ｇ　；　３０．６　ｍｍｏｌ　）溶液に徐々に添加した。この懸濁液を室温で 約３時間撹拌し、固体を濾過により分離した。このクロロホルム濾液を濃塩酸（ ３Ｘ］００ｍＬ）および水（３Ｘ　１００　ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥した。クロロホルムを蒸発させ、固体残渣をヘキサン中１こスラリ ー化し、２通した。ペンタン−１，５−ジ（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルボキ サミド）の収量は、６．３　ｇ　（９０％）であった。 ’ＨＮＭＲ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６．２００　ＭＨｚ　）δニアｊＯ（ｍ、Ｐ ｈ、１０１１）　、３．１２　（ｓ、Ｎ−Ｍｅ、６）Ｉ　）、１．９３　（ｔ、 Ｉ・７　ＨＸ、ＣＢ２Ｃ０Ｎ、４Ｂ　）　、３ｊｌ　（ｍ、４１　）１、０１　 （Ｍ、２Ｂ　） 下記構造を有する化合物は、次のようにして合成された。 ＤＭＦ　（３０ｉＬ）中の水素化ナトリウム（０，２４ｇ　：　０．０１　ｍｏ ｌ）中に、ＤＭＦ　（５ｍＬ）中のアニリン（ｌ　ｍＬ　；　１　ｇ　：　１０ ．７ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。この懸濁液を１１０℃で約３時間加熱 した。冷却されたこの反応混合物に、Ｄ　Ｍ　Ｆ　（１０＋ａＬ）中のジエチル ・ジ（Ｎ、Ｎ−ジメチル−ペンタメチレンカルボキサミド）マロネートを添加し た。該混合物を１１０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水およびク ロロホルム（１００−１００ｍＬ）の間で分配させた。クロロホルム層を分離し 、水層をクロロホルム／メタノール−４／１　（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合 体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて油状の残渣を得た 。この生成物をテトラヒドロフランを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグ ラフィー１こより精製した。ウンデカン−１，１１−ジ（Ｎ、Ｎ−ジメチルーカ ルボキサミド）−６−エトキシカルボニルー６−（Ｎ−フェニルカルボキサミド ）の収量は２．１ｇ　（４３％）であった。 ’ＨＮ　ＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｂ　、　２００　ＭＨｚ　）δ７．５９　（ ｄ、Ｊ□７．４　Ｂ＋、ｌｌ０Ｉ１１．　２）Ｉ　）、７．２８　（１，Ｉ・７ ．４　Ｂ！、ｕｏｍ、２Ｂ　）、７、２６　（ｓ、　ＮＥ、ＩＨ）、 ７、１０　（ｔ、Ｉ＝７．４１ｈ、！ｒｏｍ、ＩＨ）、４．２６　（Ｑ、ｌ＝７ 　！１２．　Ｃ００ＣＥ２Ｃ１１３，２１＋）、２．９９　（ｈ、Ｎ−Ｍｓ、６ Ｂ）　、２．９５　（＋、Ｎ−Ｍｅ、６Ｈ）、２．２４　（＋、Ｉ・５．２　Ｂ ＋、ＣＨ２Ｃ０Ｎ、　４Ｂ　）、１．８５（ｍ、　４Ｂ）、　１．６０（ｍ、４ Ｂ）、１．６５（ｍ、８１１）下記構造を有する化合物（化合物１３〜２２、表 ■）は、次のようにして製造された。 テトラヒドロフラン（３０ｏＬ）中の塩化スベロイル（ｎ−６；１０ｏＬ　；　 １１．７２　ｇ　；　５５．５　ｍｍｏｌ　）の溶液を、水（２００ｍＬ）中の 水酸化カリウム（１２，４ｇ　；　２２．２　ｍａ＋ｏｌ　）およびヒドロキシ ルアミン塩酸塩（７，７２ｇ　：　Ｉｌｌ　ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に徐々 に（約１時間）添加し、反応温度を５°Ｃ未満に維持した。この反応懸濁液を更 に２時間、室温で撹拌した。白色の沈殿（ｎ＝６〜１１のとき〕を濾過し、濾液 を冷水（５Ｘ　２０ｏＬ）、アセトン（５Ｘ　２０ｏＬ）およびエーテル（３Ｘ 　５０ｏＬ）で洗浄した。ＮＭＲ（ＤＭＳ○）による生成物の純度は、９５％超 であった。この生成物は、アセトンからの再結晶で精製してもよい。ｎ−２〜５ のときは、反応混合物を蒸発させた。白色の結晶を熱メタノール中にスラリー化 し、濾過した。濾液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、メタノールを蒸発させ た。 白色結晶を、メタノールまたはアセトンからの再結晶によって精製した。アルカ ン−１，ｎ−ジ（Ｎ−ヒドロキシルカルボキサミド）の収量は、口・２．５７％ ；ｎ−３，６４％；　ｎ＝５．７１％：　ｎ・６，６３％；　”−７＋　６８％ ；　ｎ−８，７８％：　ｎ・９．７５％：　ｎ−１０，７９％；　ｍ−１，８１ ％であった。 下記構造を有する化合物は、次のようにして製造された。 テトラヒドロフラン（５０ｏＬ）中の塩化テトラフタロイル（５ｇ　；　２４　 ｍｍｏｌ　）の溶液を、水（１００ｍＬ）中の水酸化カリウム（５，５２ｇ　； 　９８．６　ｍＩＱｏｌ　）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３，４ｇ　；４ ８．９　ｍｍｏｌ　）の撹拌された溶液に徐々に（約３０分）添加し、反応温度 を５℃未満に維持した。この反応懸濁液を更に１時間、室温で撹拌した。該懸濁 液を蒸発させ、固体を沸騰メタノール（約１リツトル）中にスラリー化した。こ の熱メタノール懸濁液を濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、メタ ノールを蒸発させた。この固体残渣を酢酸エチル（３０ｏＬ）中にスラリー化さ せた。固体を濾過により分離し、エーテル（５Ｘ　ＩＯｍＬ）およびヘキサン（ ５Ｘ　］ＯｍＬ）で洗浄した。ベンゼン−１，４−ジ（Ｎ−ヒドロキシルカルボ キサミド）の収量は、　３．２ｇ　（６６％）であった。 下記構造を有する化合物は、 テトラヒドロフラン（２０ｏＬ）中の塩化スベロイル（５ｇ；２３．７　ｍａ＋ ｏｌ　）の溶液を、約５℃で、水酸化カリウム（５ｊｇ；９４．８　ｍｍｏｌ　 ）およびＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４ｇ　：　４７．４　ａ＋ａ＋ ｏｌ）の撹拌された水溶液に徐々に添加することにより製造された。この反応混 合物を約１時間、室温で撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（５ｘ 　５０ｏＬ）で抽出した。合体したクロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、蒸発させた。生成物をアセトンからの再結晶により精製した。ヘキサン −１，６−ジ（Ｎ−ヒドロキシル−Ｎ−メチルカルボキサミド）の収量は、２． ７ｇ　（４６％）であった。 表１の夫々の化合物は３回以上検定され、ＭＥＬＣ（７４５Ａ−ＤＳ＋９　＞細 胞系の誘発剤としての効果が測定された。誘発剤を用いない場合、培養第５日月 におけるＭＥＬＣの細胞密度は、２０〜２．６Ｘ１０６細胞／社であった。誘発 剤を用いた場合は、培養第５日月におけるＭＥＬＣの細胞密度は、１．２〜２． ０ＸＩ０６細胞／ｍＬであった。化合物１１および１２は、アブソリニート・エ チルアルコールに溶解された。培地内でのエチルアルコールの最終濃度は、０． １〜３％の範囲であった。 このエチルアルコール濃度は、誘発剤を用いない培養におけるＭＥ　Ｌ　Ｃの細 胞増殖に対して同等影響を及ぼさなかった。 他の全ての化合物は、牛胎児血清を含まない培地に溶解された。指示されγ二最 適濃度は、培地中での最終濃度を表してい結果 く細胞分化剤として活性な新規極性／非極性ハイブリッド化合物〉 初期の研究において、本発明者らは、ある極性有機溶媒が非常に高い濃度でＭＥ ＬＣに赤血球分化を引き起こすことを報告した。同様の濃度で、これらの溶媒様 分子が分化を誘発し得るように極性溶媒の有効性を増大するにはどうすればよい かという問題が出てきた。機構は明確ではなく、いまだ完全には理解されていな かったが、以下の仮説が考慮された。 その仮説とは、恐らく、作用の標的部位においては、１以上の溶媒分子が結合ま たは相互作用しているに違いないというものである。これがそうであったならば 、公知のキレート効果はより有効な化合物を提供することが可能であったであろ う。細胞標的は、２以上の独立した溶媒分子と結合する代わりに、２以上の溶媒 様基を有する単一の分子とより効率的に相互作用することが可能であった。これ らの基が互いに正しい関係に保持されるならば、一方の結合が他方を標的領域に 導き、高く、効果的な濃度が与えられる。そのようなキレート効果は、先［ＨＩ により強く支持されている。それは、キレート配位子による金属イ万ンの強い結 合を説明し、かつ酵素の多くの触媒活性の基礎である。 この概念は、本発明者らを、新規の効果的な細胞分化剤に導いた。現在までに研 究されたなかで最も優れたものは、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ Ｓ表１、化合物１）である。この化合物は、６炭素ポリエチレン鎖によって窒素 で連結した２個のアセトアミド分子からなる（　５．９　）。別の極性有機溶媒 であるＮ−メチルアセトアミド（表１、化合物２）も有効であることが示された が、Ｉ（ＭＢ　Ａが５ｍＭという最適濃度でＭＥＬＣにおいて赤血球分化を誘発 するのに対して、高濃度（５０ｍ　Ｍ）でのみ有効であった。本発明者らは、前 に、非極性鎖におけるメチレン基の最適数が６個であることを示した（２７）。 本発明において、もし余分の炭素が分岐メチル基として与えられるのであれば、 ４もしくは５個の炭素鎖が比較的有効であることが見出された（表１、化合物３ ．４および５）。これは、重要な要素は単に鎖の長さだけではなく、その中の疎 水性炭化水素単位の数でもあることを示唆している。 アセトアミドはまた、分子のメチル基を結合させることにより二量体化すること ができる。スペリン酸ビス−Ｎ−メチルアミド（ＳＢＤＡ；表１、化合物７）は 、４個のメチレン単位によってアセチル基で結合したＮ−メチルアセトアミドで あると考えることができる。５ＢＤＡは、誘発因子としての活性においては、Ｈ ＭＢＡに匹敵する（図ＩＡおよびＢ）。５ＢＤＡおよびＨＭＢＡの構造は異なる ので、これら２つの化合物の代謝の行方が全く異なり、かつ有効性におけるそれ らの類似が、化合物自体がそれらの異化生成物よりも主要な活性剤であることを 意味することは確かであろう。 ＨＭＢＡおよび５ＢＤＡは、同一のメチレン架橋によって分離されたそれらの極 性基を有し、かつ非極性疎水性部分に対する極性部分の割合が類似している。多 くの構造的に関連のある化合物が試験されたが、数種が匹敵もしくはより大きな 活性を示しただけであったＣ表１、化合物６ないし１２）。 活性化合物の構造が、異なる薬物動力学をも示すことかあり得るようにするに十 分なだけＨＭＢＡと異なっていてもよいことは明らかである。これらのハイブリ ッド化合物のうちでより活性なものの１つは、ＨＭＢＡの二量体である。ビスへ キサメチレントリアセトアミド（ＢＨＴＡ　；化合物１０）は、モル当りにして 、誘発因子としてＨＭ　Ｂ　Ａより約２倍活性が高い（図ＩＣ）。この研究にお いて検定したハイブリッド化合物のうちで最も活性の高いものは、２つのペンタ メチレンカルボキシアミドがマロン酸のジメチルエステルによって結合している ものである（化合物１２）。この化合物は、２つの非極性ペンタメチレン領域に よって釣り合っている４つの露出した極性基を有し、ＨＭＢＡよりほぼ１０倍活 性が高い。 例えば、０．６ｍＭの化合物１２は約５．０ｍＭのＨＭＢＡと同等の効果を有し 、５日間の培養の後、９０％を越える細胞に分化を誘発する（図２）。 ＨＭＢＡのアセチル基の代わりにプロピニル基を有するポリメチレンジアミン誘 導体も活性であるが、メトキシカルボニル基は活性が低く、嵩高いピバロイル基 は活性の損失を招く。本発明者らは、ＨＭＢＡが中央に二重結合（シスもしくは トランス）または三重結合を有することが可能であり、かつその活性を保持する ことを前に示した（２７）。アミド基により分断された長鎖を有する化合物９は 活性であるが、ポリメチレン鎖をシクロへ牛サン環で置換することにより不活性 となる（２７）。 スペリン酸のようなジカルボン酸のジアミドは、各窒素上に１もしくは２のメチ ル基を有する場合には活性である（化合切工、旦および旦）が、メチルおよびメ トキシ置換基を有する場合には活性ではない。また、各窒素上に１つ（２つでは ない）のエチル基を有する場合にも、それらは活性である。 ピロリジン、モルホリンまたはピペラジンのスペリン酸ジアミドは不活性である 。これは、極性基の末端で許容される炭素の量に限度があることを示している。 これらの短駒は、最適の活性のためには、２個、より好ましくは３または４個の 嵩の限定された非尚電極性基が、約５ないし６個の炭素を有する鎖によって連結 されていなければならないことを示している。 く極性／非極性化合物に対するビンクリスチン耐性ＭＥＬＣの増大した感度〉 前に報告したように、比較的低濃度のビンクリスチンに対して耐性のＭＥＬＣは 、ＨＭＢＡに対する感度において顕著な増大を示す（図ＩＡ）　（２６）。Ｅ（ ＭＢＡと同等かもしくはより活性の高い新規極性化合物の幾つかに対するＭＥＬ Ｃの用量一応答を試験した。ビンクリスチン耐性ＭＥＬＣを用いて誘発活性につ いて検定した化合物には、化合物１．３，４．８．１０．１１および１２が含ま れる（表１）。各々の例において、ビンクリスチン耐性Ｍ　Ｅ　Ｌ　Ｃは、ビン クリスチン耐性ＭＥＬＣの誘発に必要とされるよりも低い濃度で誘発され、ビン クリスチン感受性細胞よりも早く誘発された。化合物のなかで最も活性の高いも のでは、０．１ｍＭの化合物１２がビンクリスチン耐性ＭＥＬＣ（ＶＣＲ，Ｃ（ ２）１５　）の誘発に最適な濃度である。例えば、０．１ｍＭの化合物１２は、 ２日後には９５％をこえるＶ、Ｃ，Ｒ，（２）＋５細胞に対してわずか６％のコ ミットメントおよび８０％をこえるベンジジン感受性う低濃度では、Ｄ　５−１ ９がわずか２％であるのに比較して、２日で３５％のＶＣＲ，Ｃ（２）＋５がベ ンジジン反応性となった。 く誘発剤に媒介された保集細胞分割へのＭＥＬＣ耐性に対する極性／非極性化合 物の影響〉 新規な極性／非極性化合物の幾つかを、ＭＥＬＣ細胞系ＤＲＩＯの誘発剤として 評価した。ＭＥＬＣ細胞系ＤＲＩＯは、ヘモグロビンの蓄積について、ジメチル スルホキシドによる誘導に抵抗し、ＨＭＢＡによって誘導され得るが、最終細胞 分割へはコミットされない（３７）。化合物７．８および１旦はＤＲＩＯの誘発 剤として検定され、ヘモグロビン蓄積を起こしたが、最終細胞分割のコミットメ ントはしなかった。従って、これらの新規な極性／非極性ノ＼イブリント化合物 は、そのＤＲＩＯに対する影響においてＨ〜ｉＢＡと同様である。 細胞培養は、異なった濃度のへキサメチレンビスアセタミド（ＨＭＢＡ） ド（Ｉ　Ｃ−１３５）の存在下に増殖された。 第１．２および５日に、細胞密度と、ベンジジン反応性（Ｂ＋）細胞のパーセン テージとが測定された。表２は細胞密度と、Ｂ　％と、１ｍト５１１１ＩのＨＭ ＢＡおよびＩＣ−１３５中で増殖された細胞系Ｄ　Ｓ　＋９およびＶ３．１７に ついてコミ・ノドされた細胞のパーセントを示している。図３．４．５Ａ、５Ｂ 。 ６Ａおよび６Ｂは、表２のデータをグラフ化して表したものである。 表３は、第１．２および５日の細胞カウントと、５ａｌ＆ＩのＨＭＢＡおよび０ ．５〜３ａ＋ＭのＩＣ−Ｄ５中で増殖された細胞系ＤＳ−１９、Ｖ３．１７およ びＤＲ−Ｉｎについて、第５日でのコミ・ノドされた細胞およびベンジジン反応 性（Ｂ　）細胞の／（−センテージを示している。 表２及び表３、並びに図３〜６から理解されるように、試験された細胞系におい ては、低濃度で、ＩＣ−Ｄ５はＨＭ　Ｂ　Ａよりも反応性が高い。 く考察〉 変換細胞（１＋ｕ＋ｔｏ＋ｍｅｄ　ＣＣ１１）の分化を誘導し、その腫瘍原性を 抑制し得る薬剤の開発は、癌の治療にとって重要な示唆を有している。イン・ビ ボの腫瘍細胞に対して、その分化されたフェノタイプの特徴を発現するように誘 導し、その増殖能力を減少させる幾つかの薬剤が見出されているが（４゜１０− ２４　）　、これらの薬剤は比較的効果が低く、或いは臨床試験で評価したとき に毒性が強すぎることが一般的に示されている（４０）。 細胞分化剤のなかで、極性／非極性ハイブリッド化合物、ＨＭ　Ｂ　Ａは、Ｍ　 Ｅ　Ｌ　Ｃ、他の多くの変換細胞系および成る種のヒト腫瘍外植片におけるイン ・ビボでの誘導活性に関し、最も良く特徴付けられているものの一つである（３ ０）。これは、変換細胞内の分化プログラム（正常な細胞のそれに類似している ）をトリガーすることができる（５）。 ＨＭＢＡおよび他の活性な極性／非極性ハイブリッド化合物に対して、ビンクリ スチン耐性ＭＥＬＣがより感受性であるという最近の発見は、ＨＭ　Ｂ　Ａの作 用メカニズムを決定するためのアプローチを提供する。ビンクリスチン耐性細胞 の誘発剤に媒介された分化に潜伏期が欠如していることは、誘発剤の初期作用に は、本質的にビンクリスチン耐性の細胞系で発現し、従って同定および特徴付け され得る交替（例えば、新しいタンパク、又はリン酸化のように既に存在するタ ンパクの修飾）か含まれることを示唆している。 ＨＭＢＡ血清濃度がイン・ビボで示された最適値（４〜５ｍＭ）　（３５，３６ ）に比較して相対的に低いにもかかわらず、たとえ殆どが一過性のものではあっ ても、ＨＭ　Ｂ　Ａに対して観察され得る積極的な治療的応答が生じた。本発明 は、モル基準でＨＭＢＡと同程度もしくは更に活性な、新しい極性／非極性ハイ ブリッド化合物群を提供する。 央　４ １１　ｎ−２１４８ＨＣ ｌ４、　ｎ−３１６２ＨＣ ｌ２、　ｎ−４１７６３００６０ １６、ｎｍ５　１９０　４０　８９ １７、ｎ−６２０２３０９０ １８、ｎ寓７　２１８　２０　７５ １９、　ｎ＝８　２コ２　２０　３８ ２０、　ｎ雪９　２４６　２０　２０ ２１、ｎ＝１ｏ　２６０　２０　２６ ２２、ｎ■１１　２７４　２０　９ 反　４（％、１３） ２４゜ 乙　４（≦・２５） ４コ８　６００　９５ 久　＋（灸さ） ２７゜ Ｈ３ ２Ｂ。 仇　＋（凄５） ３０゜ ２．５　４０ 参蜆介紅″よ １、５ｐｏｒｈ、Ｍ、Ｂ、、Ｒｏｂｅｒｔｓ、入、Ｂ、、Ｄｒｉｓｃａｌｌ、Ｊ 、Ｓ、（１９８５）　１ｎ９０２匡：　＝’　ｓ　ｗ−＋ｔ　、）　、ａｄｓ。 Ｈａｌｌｚａｎ、Ｓ、、Ｒｏｓｔｎｂａｒｇ、Ｓ、Ａ、＆　ＤａＶｉｔａ、Ｖ、 ？、、Ｊｒ、、Ｅｄ。 ２、　（Ｊ、Ｂ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ）、Ｐ、４ ９゜２、　Ｂｒｅｉｔ：ａｎ、τ、Ｒ，，５ｅｌｏｎｉｃｋ、Ｓ、Ｅ、、ａｎｄ 　Ｃ＋１１ｉｎｓ、Ｓ、Ｊ。 工ｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉ？？ｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　 ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉＣｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌ　１ｉｎ ｅ　（ＫＬ−６０）　ｂｙ　ｒａｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ、Ｐｒｏｃ。 Ｎａｔｌ、入ｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、、７７：２９コロ−２９４０，１９８０ ゜コ、　０１ＳＳＯｎｒ　Ｉ−Ｌ　、ｒ　ａｎｄ　Ｂ１：＠ｌ　ｔｍａｎｒ　Ｔ 　、Ｒ−工ｎｄｕＣ’−１０ｎ　０ｆｄｉｆ！＠ｒａｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　 ｔｈｅ　ｈｕｘａｎ　ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ　１ｙｍｐｈｏ＋ｐａ　ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ　Ｕ、９コア　ｂｙ　ｒａｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｃｙｃｌ ｉｃ　ａｄｅｎｏｓｉｎａ　３’　：　５　’　−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔａ −ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒａｓ、、４２：コク２ ４−コ９２７．　１９８２゜ ４、５ｃｈｖａｒｔｘ、Ｅ、Ｌ、＆　５ａｒｔｏｒ＠ｌｌｉ、入、Ｃ，（１９８ ２）　ζ益ｎｓ塵；−Ｂ！ｊよｒ土Ｚ、２６５１−２６５５゜ ５、　ＭａｒｋＳ、Ｐ、入、、５ｈａｆｆｅｒｙ、Ｍ、＆　Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ ，Ａ、（１９８７）　２酊Ｘ（ニジｂ、支Ｌ　６５９゜ ６−　５ａｃｈｓ、Ｌ、（１９７８１出１−１　（Ｌａｎｄ−）２ＪＡ、５３５ ゜７、　Ｆｒ１ｅｎｄ、Ｃ，，５ｃｈｅｒ、劉、Ｈｏ１ｌａｎｄ、Ｊ、Ｗ、＆　 ５ａｔｏ、Ｔ、（１９７１）ＹｏＣ３写ａｔ１　人Ｃａｄ、　ＳＣ、（ＵＳＡ） 、６旦、３７Ｂ−］３２゜８、　Ｔａｎａｋａ、　Ｍ、、　Ｌｅｖｙ、　Ｊ、、 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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の構造を有する化合物。 ［Ｒ−Ａ］−Ｂ−Ａ１−Ｂ１−［Ａ２−Ｂ２−］ａ［Ａ３−Ｂ３−］ｂ［Ａ４− Ｒ１］ただし、上記式において、 ・Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４は、夫々独立に、窒素原子、硫黄原子または酸 素原子を含む極性基を表し、またＡ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の夫々は他と同 じであっても異なっていてもよい。 ・ＲおよびＲ１の夫々は、水素原子；低級アルキル、アルケニル若しくはアルキ ニル基；または下記の構造を有する基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ２及びＲは３は水素原子；または低級アルキル、アルケニル若しく はアルキニル基でる）またＲ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は夫々独立に、他と同じであ っても異なっていてもよい。 ・［Ｒ−Ａ］及び［Ａ４−Ｒ１］の夫々は、２，７デバイよりも大きい双極子モ ーメントを有する。 ・Ｂ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３の夫々は、鎖中に少なくとも４個の原子を含む非極性 基を表し、該鎖の末端はＡ及びＡ１、Ａ１及びＡ２、Ａ２及びＡ３、並びにＡ３ 及びＡ４に夫々結合する；ここで、このような夫々の原子は酸素、窒素、炭素も しくは硫黄であり、またＢ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３は夫々独立で、他と同一であっ ても異なってもよい。 ・ａ及びｂは夫々独立に、０または１である。 ２．下記の構造を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３．前記Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の夫々が、カルボニル基、またはアミド 、スルホキシド若しくはアミンオキシドの二価基である請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ４．前記Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の夫々が、カルボニル基、またはアミド の二価基である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５．前記Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の全てが同一である請求の範囲第４項に 記載の化合物。 ６．前記Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の全てが下記の構造を有する請求の範囲 第５項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ４は水素原子、または低級アルキル若しくはアルケニル基である） ７．前記Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の全てがカルボニル基である請求の範囲 第４項に記載の化合物。 ８．前記ＲおよびＲ１が同一で、水素原子、メチル基、エチル基または下記の構 造を有する基である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく、夫々は水素原子、メチル基 またはエチル基である）９．前記Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の全てがカルボ ニル基であり、Ｒ及びＲ１が下記の基である請求の範囲第８項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １０．前記Ｂ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３の夫々は、更に、鎖中の原子に結合した非極 性置換基を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１．前記Ｂ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３の夫々は、鎖中に、連結された４〜７個の原 子を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２．前記Ｂ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３の夫々は、炭化水素鎖を有する請求の範囲第 １項に記載の化合物。 １３．下記の構造を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ，Ｒ１及びＲ４の夫々は水素原子、またはメチル、エチル若しくは プロピル基であり、Ｒ及びＲ１は同一でも異なってもよい；また、Ｙは４，５ま たは７である） １４．前記Ｒ及びＲ１が水素原子であり、夫々のＲ４がエチル基であり、Ｙは４ ，５または６である請求の範囲第１３項に記載の化合物。 １５．下記の構造を有する請求の範囲第１３項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙは４，５または６である）１６．下記の構造を有する請求の範囲第 １５項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １７．下記の構造を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２及びＲ３の夫々は水素原子、またはメチル、エチル若しくはプロ ピル基であり、同一でも異なってもよい；また、Ｙ及びＹ１は夫々独立に４，５ ，６または７である） １８．前記Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はエチル基であり、Ｙ及びＹ１は独立に ４，５または６である請求の範囲第１７項に記載の化合物。 １９．前記Ａ１が下記で表される請求の範囲第１７項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ５は水素原子またはメチル、エチル若しくはプロピル基である） ２０．下記の構造を有する請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２１．下記の構造を有する請求の範囲第１８項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙ及びＹ１の夫々は、独立に５または６である） ２２．前記Ａ１が下記で表される請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２３．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２４．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは１より大きい整数であり；またＲ１及びＲ２は同一でも異なって もよく、夫々が低級アルキル基である） ２５．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＲはＨまたは低級アルキル基である）２６．下記の構造を有する化合 物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは１より大きい整数であり、またＲ１およびＲ２は同一であっても 異なってもよく、夫々がＨまたは低級アルキル基である） ２７．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは１より大きい整数であり；Ｘ１およびＸ２は同一であっても異な ってもよく、夫々が独立にＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ−フェニル、Ｏ−Ｃ２Ｈ５また はＨＮＣＨ３である） ２８．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２９．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なってもよく、夫々がＨまたは低 級アルキル基；ｎは１〜１５の整数である） ３０．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は互いに同一でも異なってもよ く、独立にＨまたは低級アルキル基であり；Ｘはメチルまたはフェニルであり； ｎは１〜約１５の整数である） ３１．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、夫々がＨまたはＣＨ３で ある）。 ３２．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、ＨまたはＣＨ３である） ３３．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、式中のＸは下記の構造を表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，ｏｒ▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼； （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈまたは低級アルキル基 である） ３４．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、夫々が独立にＨまたは低 級アルキル基であり；Ｒ３およびＲ４同一でも異なってもよく、夫々が独立にＣ Ｈ３またはＯＨであり；ｎは５または６である）３５．下記の構造を有する化合 物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、水素、低級アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アミドまたはヒドロキシアミドである） ３６．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３７．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３８．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３９．下記の構造を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４０．選択的に腫瘍性細胞の最終分化を誘導することにより、このような細胞の 増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、適切な条件下で、最終分化を選択的 に誘導するために効果的な量の化合物と接触させることを具備し、該化合物が下 記の構造を有する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、上記式において、 ・Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４は、夫々独立に、窒素原子、硫黄原子または酸 素原子を含む極性基を表し、またＡ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の夫々は他と同 じであっても異なっていてもよい。 ・ＲおよびＲ１の夫々は、水素原子；低級アルキル、アルケニル若しくはアルキ ニル基；または下記の構造を有する基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ２及びＲは３は水素原子；または低級アルキル、アルケニル若しく はアルキニル基でる）またＲ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は夫々独立に、他と同じであ っても異なっていてもよい。 ・［Ｒ−Ａ］及び［Ａ４−Ｒ１］の夫々は、２，７デバイよりも大きい双極子モ ーメントを有する。 ・Ｂ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３の夫々は、鎖中に少なくとも４個の原子を含む非極性 基を表し、該鎖の末端はＡ及びＡ１、Ａ１及びＡ２、Ａ２及びＡ３、並びにＡ３ 及びＡ４に夫々結合する；ここで、このような夫々の原子は酸素、窒素、炭素も しくは硫黄であり、またＢ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３は夫々独立で、他と同一であっ ても異なってもよい。 ・ａ及びｂは夫々独立に、０または１である。 ４１．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第４０項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４２．前記接触が、少なくとも４８時間連続して行われる請求の範囲第４０項に 記載の方法。 ４３．前記化合物が下記の構造を有する請求項第４０項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ，Ｒ１及びＲ４の夫々は水素原子、またはメチル、エチル若しくは プロピル基であり、Ｒ及びＲ１は同一で、Ｒ及びＲ４は同一でも異なってもよい ；また、Ｙは４，５，６または７である）４４．前記化合物が下記の構造を有す る請求の範囲第４３項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４５．前記化合物の量が約０．５ｍＭ〜約２５ｍＭである請求の範囲第４３項に 記載の方法。 ４６．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第４０項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２及びＲ３の夫々は水素原子、またはメチル、エチル若しくはプロ ピル基であり、同一でも異なってもよい；Ａ１は下記の構造で表される基であり ； ▲数式、化学式、表等があります▼ また、Ｙ及びＹ１は夫々独立に５，６または７である） ４７．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第４６項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４８．前記化合物の量が約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭである請求の範囲第４７項に 記載の方法。 ４９．選択的に腫瘍性細胞の最終分化を誘導することにより、このような細胞の 増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、適切な条件下で、最終分化を選択的 に誘導するために効果的な量の、請求の範囲第２３項〜第３９項に記載の化合物 と接触させることを具備した方法。 ５０．選択的に腫瘍性細胞の最終分化を誘導することにより、このような細胞の 増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、適切な条件下で、最終分化を選択的 に誘導するために効果的な量の化合物と接触させることを具備し、該化合物が下 記の構造を有する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘはフェニル又はメチルであり、ｎは１〜５の整数である） ５１．前記化合物の有効量が約２μｍ〜約６０００μｍである請求の範囲第４９ 項または第５０項に記載の方法。 ５２．前記接触が少なくとも４８時間継続して行われる請求の範囲第５１項に記 載の方法。 ５３．腫瘍性細胞の増殖で特徴付けられる癌をもった患者の治療方法であって、 患者に対して、前記腫瘍性細胞の最終分化を選択的に誘導し、その増殖を阻害す るのに効果的な量の化合物を投与することを含み、該化合物が下記の構造を有す る方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、上記式において、 ・Ａ、Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４は、夫々独立に、窒素原子、硫黄原子または酸 素原子を含む極性基を表し、またＡ，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４の夫々は他と同 じであっても異なっていてもよい。 ・ＲおよびＲ１の夫々は、水素原子；低級アルキル、アルケニル若しくはアルキ ニル基；または下記の構造を有する基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ２及びＲは３は水素原子；または低級アルキル、アルケニル若しく はアルキニル基でる）またＲ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は夫々独立に、他と同じであ っても異なっていてもよい。 ・〔Ｒ−Ａ］及び［Ａ４−Ｒ１］の夫々は、２，７デバイよりも大きい双極子モ ーメントを有する。 ・Ｂ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３の夫々は、鎖中に少なくとも４個の原子を含む非極性 基を表し、該鎖の末端はＡ及びＡ１、Ａ１及びＡ２、Ａ２及びＡ３、並びにＡ３ 及びＡ４に夫々結合する；ここで、このような夫々の原子は酸素、窒素、炭素も しくは硫黄であり、またＢ，Ｂ１，Ｂ２及びＢ３は夫々独立で、他と同一であっ ても異なってもよい。 ・ａ及びｂは夫々独立に、０または１である。 ５４．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第５３項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５５．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第５３項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ，Ｒ１及びＲ４の夫々は水素原子、またはメチル、エチル若しくは プロピル基であり、Ｒ及びＲ１は同一で、Ｒ及びＲ４は同一でも異なってもよい ；また、Ｙは４，５，６または７である）５６．前記化合物が下記の構造を有す る請求の範囲第５５項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５７．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第５１項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２及びＲ３の夫々は水素原子、またはメチル、エチル若しくはプロ ピル基であり、同一でも異なってもよい；Ａ１は下記の構造で表される基であり ； ▲数式、化学式、表等があります▼ また、Ｙ及びＹ１は夫々独立に５，６または７である） ５８．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第５７項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５９．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第５７項に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ６０．腫瘍性細胞の増殖で特徴付けられる癌をもった患者の治療方法であって、 患者に対して、前記腫瘍性細胞の最終分化を選択的に誘導し、その増殖を阻害す るのに効果的な量の化合物を投与することを含み、該化合物が下記の構造を有す る方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘはフェニル又はメチルであり、ｎは１〜１５の整数である） ６１．腫瘍性細胞の増殖で特徴付けられる癌をもった患者の治療方法であって、 患者に対して、前記腫瘍性細胞の最終分化を選択的に誘導して、その増殖を阻害 するために効果的な量の、請求の範囲第２３項〜第３９項に記載の化合物を投与 することを含む方法。 ６２．前記化合物の量が、患者に中毒を起こさせる量よりも少ない請求の範囲第 ６０項または第６１項に記載の方法。 ６３．前記の癌が肺癌、急性リンパ性ミエローマ、膀胱メラノーマ、腎癌、乳癌 または直腸癌である請求の範囲第６２項に記載の方法。 ６４．前記の投与が静脈内に行われる請求項第６０項または第６１項に記載の方 法。 ６５．前記の投与が経口的に行われる請求項第６０項または第６１項に記載の方 法。 ６６．薬剤的に許容され得る担体と、適切な腫瘍性細胞の最終分化を選択的に誘 導するのに効果的で、且つ患者に中毒を起こさせる量よりも少ない量の請求の範 囲第１項または第２３項〜３９項に記載の化合物とを含有する薬剤組成物。 ６７．前記化合物の量が、約０．１ｇ／ｍ２／日〜約３０ｇ／ｍ２／日である請 求の範囲第６６項に記載の薬剤組成物。 ６８．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第６６項に記載の薬剤組成物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ６９．前記化合物の量が、約３０ｇ／ｍ２／日以下である請求の範囲第６６項に 記載の薬剤組成物。 ７０．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第６６項に記載の薬剤組成物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ７１．前記化合物の量が、約３０ｇ／ｍ２／日以下である請求の範囲第７０項に 記載の薬剤組成物。 ７２．前記化合物が下記の構造を有する請求の範囲第６６項に記載の薬剤組成物 。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ７１．前記化合物の量が、約３０ｇ／ｍ２／日以下である請求の範囲第７２項に 記載の薬剤組成物。