JPH05500213A - 脂質低下剤としてのコレスチラミンを含有する調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、脂質低下剤としてのコレスチラミン（Ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎ）を 含有する、最大粒径が１〜６　ｍ　ｍである粒子の形の調剤に関する。

コレスチラミン、即ち医学分野で脂質低下剤として公知の薬剤は、第四級アンモ ニウム基を有する、スチレンとジビニルペンゾールとからのコポリマーからなる アニオン交換樹脂である。

該薬剤は従来は粉末としてのみ市場に供給されている（ドイツ医薬品工業連盟（ Ｂｕｎｄｅｓｖｅｒｂａｎｄ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ　Ｉ ｎｄｕｓｔｒｉｅ　ｅ、Ｖ、）会員の既製医薬品の一覧表であるＲｏｔｅ　Ｌｉ ５ｔｅ　１９９０を参照のこと）、この投薬形態の欠点は、コレスチラミンが服 用の際に不快な砂のような味を口中に残すことである（例えばＫｎｏｄｅｌ他著 、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　２　（１９８７）　１０．１３頁、 脂質低下剤の不利な作用（ｎａｃｈｔｅｉｌｉｇｅ　Ｗｉｒｋｕｎｇｅｎ　ｖｏ ｎ　Ｌｉｐｉｄｓｅｎｋｅｒｎ）が取り扱われている第１．２章の第１段落を参 照のこと）、コレスチラミンが今日通常、１回分投与量約４ｇで１日当り２〜８ 回服用されなければならないため、このことによってしばしば、患者が支持され た投与量よりより少なく服用するか又はそれどころかコレスチラミンを用いた治 療を拒否するということが生じる（欧州特許出願公開第２６１６９３号明細書、 ２頁、７〜８行目を参照のこと）。

コレスチラミンを別の投薬形態で提供する試みがなかったわけではなかった。こ のようにして、米国特許第４　８１４　３５４号明細書にはコレスチラミンを含 有する糖菓類が記載され、欧州特許出願公開第３４７０１４号明細書にはコレス チラミンを含有するパン菓子類が記載され、かつドイツ連邦共和国特許出願公開 第３８　０８　１９１号明細書には水性コレスチラミンを含有する懸濁液が記載 されている。しかし、これらによって不快な砂のような課が除去されることはで きなかった。

さらに、単一成分に比較して改善された作用を達成するために、コレスチラミン を別の脂質低下剤と一緒に投薬することができることは公知である。　Ｍａ１ｍ ｅｎｄｉｅｒ氏ら（Ｃ１ｉｎ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ　１６２−　（１９８７ ）　２２１）並びにＣａｒＩｓｏｎ氏ら（”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｙｐ ｅｒｌ：ｐｏｐｒＯ℃ｅｉｎａｅｍｉａ″中、ＸＩＸ＋２８４頁　Ｒａｖｅｎ　 Ｐｒｅｓｓ：　ＮｅｗＹｏｒｋ　１９８４）によって、遺伝性の高コレステリン 血症の患者にコレスチラミンをフェノフィブラート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔ）と 組み合わせて使用することが記載されている。コレスチラミンをペザフィブラー ト（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔ）と組み合わせて使用することは、例えばＢｒ、　Ｍ ｅｄ、　Ｊ。

２９７　（１９８８）６６４２に記載されており、コレスチラミンをクロフィブ ラート（Ｃ１ｏｆｉｂｒａｔ）と組み合わせて使用することは、例えばＪ、　Ｌ ｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、２１（１９８０）６５に記載されており、かつコレスチラミ ンをゲムフィブロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）と組み合わせて使用すること ば米国特許第４　８１４　３５４号明細書に記載されている。

本発明の課題は、脂質低下剤としてのコレスチラミンを含有するｌｌ剤を上記の 欠点を有していない投薬形態で提供することであった。

従って、脂質低下剤としてのコレスチラミンを含有する、最大粒径が１〜６ｍｍ である粒子の形の調剤が見出された。

コレスチラミンを、最大粒径１〜６　ｍｍ１１７）粒子に成形することができる 。有利な形は、通常円柱状でありかつ１〜４ｍｍ（高さ、直径ともに）、殊に２ ．０〜３．５ｍｍの大きさを有する、いわゆるマイクロ錠剤である。その上、原 理的には別の形、例えば球又は不規則な形に形成されたグラニユールも可能であ る。

上記の成形物は常法で、例えば欧州特許出願公開第１６６　３１５号明細書に記 載された方法で得ることができる。配合の際には常用のガレーン式助剤、例えば 結合剤、補助物質、防腐剤、湿潤剤、流れ調整剤、滑剤及び／又は酸化防止剤（ 例えばＨ，５ｕｃｋｅｒ他著：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏ ｌｏｇｉｅ″、Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、（１９７８ ）を参照のこと）を添加することができる。さらにこの成形物に常用のガレーン 式被覆（ｇａｌｅｎｉｓｃｈｅ　Ｕｅｂｅｒｚｕｅｇｅ）を与えることができる 。

成形の場合の有利な結合剤として微品質セルロースが使用され、この物質は医薬 品中に２〜２０重量％、特に３〜８重量％含有されている。造粒の場合には有利 にはセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びポリビニルピロリドンが２〜１０重 量％、特に３〜６重量％の量で使用される。

このようにして得ることができる調剤は、作用物質を通常８０〜９９重量％の量 で含有している。

投与量決定は患者の年齢、状態及び体重に依存する。

通常、−日当りの作用物質投与量は０１）３〜０．４ｇ／体重ｋｇの間である。

コレスチラミンを含有する調剤は別の脂質低下剤を含有していてもよい、フェノ フィブラート及びゲムフィブロジル、並びにこの種の類似の化合物、例えばクロ フィブラート、ベクロプラート（Ｂａｃｌｏｂｒａｔ）、ペザフィブラート、シ ブロフィブラー）−（Ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔ）及びエトフィブラート（Ｅｔｏ ｆｉｂｒａｔ）　（以降ではフィブラート（Ｆｉｂｒａｔｅ）と呼称される）が 有利である。

使用の際には該医薬品は同じ配合の２つの作用物質の組合せ物であってもよいし 、いわゆるキット・オブ・パーツ（Ｋｉｔ−ｏｆ−Ｐａｒｔｓ）として存在して もよい。キット・オプ・パーツとは、各作用成分が完全にか又は部分的に分離さ れた投薬形態で同じ包装中に存在する、薬品の包装形態のことである。

同一形態での作用物質の組合せの場合には、形態としてはマイクロ錠剤が有利と される。分離された使用の場合には、コレスチラミンは有利にはマイクロ錠剤と して提供され、フィブラートは通常市販されている形、例えば錠剤、コーティン グ錠剤、糖衣錠、カプセルの形でか又はマイクロ錠剤としても提供される。

コレスチラミンの生薬についての説明は、コレスチラミンとフィブラートとの組 合せ物にも有効である。

コレスチラミンとフィブラートが１つの形態で、例えばマイクロ錠剤として組み 合わせられる場合には、このマイクロ錠剤は作用物質を、フィブラートの常用の 作用物質投与量に応じてコレスチラミン：フィブラートの重量比２：１〜９９： １で含有することができる。

２つの作用物質を組み合わせることによってこれらの作用物質の１回分投与量を 低下させることができ、この場合、投与量決定は患者の年齢、状態及び体重に依 存する。通常、１日当りの作用物質投与量はコレスチラミンについては０．０３ 〜０．４ｇ／体重ｋｇの間であり、かつフィブラートについては１〜１５ｍｇ／ 体重ｋｇの間である。

例 例　１ コレスチラミン（レーム・ラント・ハース・ドイツチュラント社（Ｒｏｅｈｍ　 ＆　Ｈａａｓ　Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ　Ｇｍｂ）Ｉ）、コレスチラミン（Ｃｏ ｌｅｓｔｙｒａｍｉｎ）　４０　μ）　１３．５　ｋ　ｇを薬品に常用の強力ミ キサー中で錠剤成形直接可能なラクトース６７５ｇ及び徴品質セルロース６００ ｇと混合した。さらに高分散二酸化珪素７５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ ５０ｇを添加し、かつさらに混合した。さらにこの成形用混合物を、各質量３０ ｍｇで直径３．５ｍｍ及び同じ高さのマイクロ錠剤に成形した。

例　２ コレスチラミン（上記参照のこと）１３．５ｋｇに薬品に常用のチョッパー付き 強力ミキサー中で、インプロパツール２．１ｋｇ中のポリビニルピロリドン（平 均分子量２５０００）０．７ｋｇの溶液を添加し、かつこの混合物を造粒した。

５０℃での乾燥後に網目幅０　、８　ｍ　ｍの振動篩によって篩分けした。さら に、このグラニユールを高分散二酸化珪素７０ｇ及びステアリン酸マグネシウム ７０ｇと混合した。この成形用材料を、各質量１７ｍｇで直径３ｍｍ及び同じ高 さのマイクロ錠剤に成形した。

国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　９００１５１４ ＳＡ　４００９８

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．脂質低下剤としてのコレスチラミンを含有する、粒子の形の調剤において、 その最大粒径が１〜６ｍｍであることを特徴とする、脂質低下剤としてのコレス チラミンを含有する調剤。
2. ２．コレスチラミンに加えて別の脂質低下剤を含有する、請求項１記載の、脂質 低下剤としてのコレスチラミンを含有する調剤。
3. ３．別の脂質低下剤としてフエノフィブラート又はゲムフィブロジルを含有する 、請求項２記載の、脂質低下剤としてのコレスチラミンを含有する調剤。