JPS6067425A - 制癌剤 - Google Patents

制癌剤

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JPS6067425A
JPS6067425A JP17413783A JP17413783A JPS6067425A JP S6067425 A JPS6067425 A JP S6067425A JP 17413783 A JP17413783 A JP 17413783A JP 17413783 A JP17413783 A JP 17413783A JP S6067425 A JPS6067425 A JP S6067425A
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JP
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adriamycin
bleomycin
pleomycin
imprenyl
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Kiyonobu Ikezaki
清信 池崎
Nobuhiko Kuwano
信彦 桑野
Sotaro Komiyama
荘太郎 小宮山
Takao Kishie
孝男 岸江
Hiroyasu Koyama
裕康 小山
Toshihiro Takahashi
敏博 高橋
Yoshiyuki Tawara
吉幸 田原
Teruto Yamaguchi
照人 山口
Hideaki Fukawa
秀明 府川
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Nisshin Seifun Group Inc
Nisshin Chemical Co Ltd
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Nisshin Seifun Group Inc
Nisshin Chemical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プレオマイシンまたはアドリアマイシンを含
有し九制癌剤に関する。
プレオマイシン(b]、eomycln 、場合により
「BLM 」と略称する)は扁平上皮癌および悪性リン
パ腫に卓越した効果があることで知られている。また多
くの抗癌剤がもつ骨髄障害が少なく、抗癌剤の中で独特
なものである。しかしながらその副作用の一つの肺障害
は非可逆的な変化として肺線維症に々シ、きわめて重大
視されている。
またアドリアマイシン(adr:1.amycin 、
場合によ、り rADM」と略称する)はその抗癌スペ
クトルの広いことが特色で乳癌、膀胱癌、肺癌、翠丸肺
瘍、悪性リンパj棲そして急性白血病などの抗腫瘍効果
は確立されている。しかし従来制癌剤の副作用としての
骨髄抑制、消化管障害のほかにADMによる心青件であ
る心筋症が副作用として問題となっている。そのために
これらプレオマイシンおよびアドリアマイシンの副作用
の軽減のためにも他の事件の少ない化合物たとえば補酵
紮Q1oと併用することが検討されている。
本発明者らは、現在市販されているプレオマイシンまた
はアドリアマイシンの効能を製剤学的工夫によりさらに
増強させることを目的に種種研究した結果、それにイン
プレニル化合物を組合せればよいことを見い出して本発
明を完成した。
すなわち、本発明に使用されるインプレニル化合物とし
ては下記式で表わされる化合物が挙げられる。
また前記インプレニル化合物の酸付加塩ガどの薬学的に
許容し得る塩類も同様に使用することができる。
プレオマイシンまたはアドリアマイシンと、インプレニ
ル化合物との混合割合はプレオマイシン捷たはアドリア
マイシンの通常の投与量に対してインプレニル化合物の
投与量を例えば成人では経口の場合10叩〜2 f/K
y/日、そして注射の場合は41B9〜1t/Kq/日
の範囲になるように調整して製剤化すればよい。
次に本発明の具体的な製剤例を挙げるが、本発明は以下
の製剤例に限定されるものではない。
本発明の活性成分を経口投与する場合には錠剤、顆粒剤
、粉末剤とすればよく、特に顆粒剤および粉末剤は必要
に応じてカプセル剤として単位量投与形態とすることが
できる。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦形
剤例えば無水珪酸、メタ珪酸、アルミン酸マグネシウム
、合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿
粉、微品質セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、
またはグリシン、結合剤例えばアラビアゴム、ゼラチン
、トラガント、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポ
リビニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉
、カルボキシメチルセルロースカルシウムあるいは湿潤
剤例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモノオレ
ート、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ラウリル硫酸
ナトリウム等を含有してもよい。錠剤は常法に従ってコ
ーティングしてもよい。
経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、シロップ
剤等にすればよく、するいは使用する前に適当表ビヒク
ルで再溶解し得る乾燥生成物にしてもよい。このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば乳化補助剤で
あるソルビットシロラフ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロースなど、また乳化剤例エバ
レシチンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン
硬化ひまし油、非水性ビヒクル例えば分別ココナツツ油
、アーモンド油、落花生油、防腐剤例えばp−ヒドロギ
シ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピルま
たはソルビン酸を添加してもよい。
更にまたこれらの経口投与用製剤には必要に応じて保存
剤、安定化剤な−どを含有せしめても良い。
次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶液、乳化
液、水溶液のような形態にすればよく、これらの溶剤は
通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有してもよい
。これら組成物は投与方法により活性成分の組合せを1
%以上、好ましくは5〜50チを含有させることができ
る。
本発明の活性成分の急性毒性はマウス(ddY。
雄)に静脈内および腹腔内投与した際のLD5Q値であ
る〔ry、 Pharn+aco1. Fixp、 T
her、J第96巻第99〜113頁(1949)参照
〕。
LD50(専:yAy) デカプレニルアミン 38.5 1294デカプレニル
レ゛ >1000.0 >4000ブレオマイシン 2
10 612 アドリアマイシン 9.8 13.7 本発明の制癌剤の相乗的作用を確認するためニチ、ヤイ
ニーズハムスターV79細胞300個をイーグル培地中
にて18時間培養後、プレオマイシンまたはアドリアマ
イシン単独あるいはインプレニル化合物との併用によっ
てさらに7日間培養し、細胞集落形成数を算出する。そ
の数よυD1ok(90%細胞集落を抑制する化合物の
濃度)を計算し、下記の式で併用効果をみる。
々おチャイニーズハムスターV79細胞による細胞呆落
形成への併用効果における検討では、イソプレニル化合
物はエチルアルコールに溶解して培養液中に加えた。
プレオマイシンまたは+イップッユヤイt、J、)Dl
o(アドリアマイシン またSarcoma 180 腫瘍細胞lX10”個を
体重20を前後の工CR雄マウスの腹腔内に移植後、プ
レオマイシンまたはアドリアマイシンは連日10日間そ
してインプレニル化合物は移植翌日よシ1日間隔で5回
それぞれ腹腔内投与した。
延命率(T/C)によシ効果判定した。なおインプレニ
ル化合物ij Twθen80との懸濁液を詞製しまた
プレオマイシンまたはアドリアマイシンは水溶液として
共に腹腔内に投与した。投与量はマウス1匹当りインプ
レニル化合物は0.2μ2/マウス/日そしてプレオマ
イシンまたはアドリアマイシンは0.5〜2.0μf/
マウス/日の範囲である。
次にその試験結果を第1〜6表に示す。
第1表 インプレニル化合物のD10値埴 寸 Oの 
h −膿 寸 喝 の 晧 寸 の ヘ −−11 第1表および第2表にインプレニル化合物および制癌剤
各単独に用いた場合のI)io値を示す。
それに対して第3表に示したようにインプレニル化合物
とアドリアマイシンあるいはプレオマイシンとを併用す
ることにより上町な相乗効果がみられた。
またSarcoma 180肺瘍細胞による動物実験で
デカブレニールアミンまたはN−パラーメチルベンジー
ルテ力プレ二一ルアミンとプレオマイシンとを併用する
ことにLり延命率を単独の場合に比べて約2倍に延命さ
せることができる。
また動物へのインプレニル化合物の投与量は0.2μり
/マウスと窃性発現をほとんど示さない極めて低い投与
量であった。
製剤例1 経日用硬カプセル剤 デカプレニルメチルエーテル25t1ブレオマイシン5
ノおよびポリオキシエチレンヒマシ油7.5fをメタノ
ールに溶解し、次に無水けい酸259を混合する。メタ
ノールを蒸発した後サラにカルボキシメチルセルロース
カルシウム5f、とうもろこし殿粉5f、 ヒドロキシ
プロピルセルロース7、59および微結晶セルロース2
09を混合し、30−の水を加えて練合しそして粒状化
する。これをA24メツシユ(B、S、)のスクリーン
を付した造粒機(ニックはレツター、不二パウダル社製
品)で造粒した。顆粒は水分5%以下に乾燥しそしてA
16メツシユ(B、S、)のふるいで処理した。次にこ
の粒子をカプセル充填機で1力プセル当シ20011g
に充填した。
製剤例2 経日用軟カプセル剤 デカプレン酸30t1ブレオマイシン7.5fおよヒポ
リエチレングリコール(マクロゴール400)131:
lを混合して均一な溶液とする。別にゼラチン93f1
グリセリン19t、D−ソルビトール10f1パラオキ
シ安息香酸エチル04t1パラオキシ安息香酸プロピル
0.2fおよび酸化チタン0.49の組成からなるゼラ
チン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手動式
平板打抜法により内容物19[1iyを含有するソフト
カプセルを製造した。
製剤例6 経口用軟カプセル剤 エチルデカプレノエート40 f、アドリアマイシン4
fおよびポリエチレングリコール(マクロゴール40.
0)120gを混合して均一な溶液とする。別にセラチ
ン90ノ、グリセリン162、D−ソルビトール8t、
パラオキシ安息香酸エチル0.359、パラオキシ安息
香酸プロピル022および酸化チタン0.3fの組成か
らなるゼラチン浴液を調製し、これをカプセル皮膜剤と
して手動式平板打抜法により内容物18011?を含有
するソフトカプセルを製造した。
製剤例4 注射剤 デカプレニルアミン塩酸塩5f、プレオマイシン5t1
落花生油適量およびベンジルアルコール1tを混合し、
さらに落花生油を使用して全量を100eeとする。こ
の溶液を無菌操作によシアンプルに1 cc分注して融
閉する。
製剤例5 注射剤 N−パラメチルくンジルデ力プレニルアミン塩酸塩5g
、アドリアマイシン5f、落花生油適量およびベンジル
アルコール1tを混合し、さらに落花生油を使用して全
量を100ccとする。この溶液を無菌操作によりアン
プルに1 cc分注して融閉する。
製剤例6 注射剤 ンラネシルアミン塩畝塩42、プレオマイシン41.ニ
ラコールHCO60C水素添加ひまし油ホリオキシエチ
レン(60モル)エーテル〕5.O?、プロピレングリ
コール20f1グリセロール10fおよびエチルアルコ
ール5.Ofを混合し、これに蒸留水100−を加えて
攪拌する。この溶液を無[41′1操作によりアンプル
2.04に分注して融閉する。
製剤例7 注射剤 α−飽飽和ソランジルアミン塩酸塩59アドリアマイシ
ン59.ニラフール)TCO605,Of、。
プロピレングリコール209、グリセロール10fおよ
びエチルアルコール5.0を混合し、これに蒸留水10
0+++tを加えて攪拌する。この溶液を無菌操作によ
りアンプル2.0−に分注して融閉する。
特許出願人 日清製粉株式会社 第1頁の続き ■Int、C1,’ 識別記号 O発明者山口 黒人 @発明者府川 秀明 庁内整理番号 東京都練馬区旭町2丁目21番6号 浦和市仲町4丁目7番地2暢

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)プレオマイシンまたはアト1ノアマイシンと、イン
    プレニル化合物との組会せを活性成分とすることを特徴
    とする制癌剤。 2)ノナプレニル化合物が下記溝造式 ( の化合物および適当な場合にはその塩から選ばれたもの
    である特許請求の範Mij項記載の制癌剤。
JP17413783A 1983-09-22 1983-09-22 制癌剤 Granted JPS6067425A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17413783A JPS6067425A (ja) 1983-09-22 1983-09-22 制癌剤

Applications Claiming Priority (1)

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JP17413783A JPS6067425A (ja) 1983-09-22 1983-09-22 制癌剤

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Publication Number Publication Date
JPS6067425A true JPS6067425A (ja) 1985-04-17
JPH0480885B2 JPH0480885B2 (ja) 1992-12-21

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ID=15973306

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JP17413783A Granted JPS6067425A (ja) 1983-09-22 1983-09-22 制癌剤

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