JPH053873B2

JPH053873B2 -

Info

Publication number: JPH053873B2
Application number: JP2744985A
Authority: JP
Inventors: Kyoshi Tezaki; Seiji Nakayama; Yoshiaki Myazaki; Yoshiji Sugita
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1985-02-14
Filing date: 1985-02-14
Publication date: 1993-01-18
Also published as: JPS61186359A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、式 RSO₂CH₂NHCHO ……（）（ここでＲは置換基を有していてもよいフエニル
基を示す。）で表わされる化合物（以下化合物Ｉ
と略記する。）の製造方法に関し、詳しくは
RSO₂Ｈ（ここでＲは前記と同じ意味を示す。）の
塩（以下化合物と略記する。）と式HOCH₂
NHCHOで表わされるＮ−（ヒドロキシメチル）
ホルムアミド（以下化合物と略記する。）を含
有するホルムアミドのメチロール化組成物を原料
とする化合物の製造方法に関する。

本発明により製造される化合物は、医薬、農
薬などの製造用、およびヘテロ環状ケトン、ニト
リルなどの合成用として広範囲な用途を有するト
シルメチルイソシアニドなど製造中間原料として
用いられる。

（従来の技術）化合物の製造法としてはトシルメチルイソシ
アニドに関してｐ−トリルスルフイン酸ナトリウ
ムとホルムアミド、ホルマリン、水、蟻酸を混合
し、加熱反応させる方法〔オルガニツクシンセ
シス（Organic Synthesis.），Vol.57，P102，ラ
コーユドトラボーシミークドペイバ
（Rec.Trav.Chem.），Vol.91，P209（1972）〕や、
ｐ−トリルスルフイン酸ナトリウム、Ｎ−（ヒド
ロキシメチル）ホルムアミド、酢酸を混合し、加
熱反応させる方法〔Ann.Chem.，Vol.766，P130
（1972）〕などが知られている。

しかしながら、これらの方法は副反応や分解の
ためいずれも収率42〜55％程度と低いものであ
り、また回収困難な有機酸を使用するなど、工業
的製造法としては不満足なものであつた。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、化合物の工業的に有利な方法
を鋭意研究した。

（問題点を解決するための手段）本発明は、化合物と化合物を含有するホル
ムアミドのメチロール化組成物を混合し、強酸で
PHを3.0〜5.0に調整しつつ反応させることを特徴
とする化合物の製造方法である。

本発明における式（）におけるＲの置換基と
してはハロゲン原子、低級アルキル基等を示す。

本発明を実施するに当つては、化合物と化合
物を含有するホルムアミドのメチロール化組成
物を混合し (1) 所定温度まで加熱し同温度で酸を添加しPHを
調整しつつ加熱反応させる；又は (2) 酸を添加しPHを調整しつつ昇温し、所定温度
でさらにPHを調整しつつ加熱反応させる。

反応終了後は通常の方法、例えば反応液に水を
加えて冷却し析出した結晶を濾取し乾燥する方
法、または反応液を冷却後、塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどの化合
物を溶解する溶媒で抽出する方法などにより、
高収率で化合物または化合物を含む液が得ら
れる。

本発明で調整するPHは、3.0〜5.0のときに良い
収率が得られ、とくに3.5〜4.5で最も高い収率と
実用的反応速度が得られる。PH3.0未満では酸性
度が大きくなるに従い副反応により収率が低下す
る。またPH5.0を超えると、反応速度の低下によ
り実用的反応速度が得られず、中性下ではまつた
く反応しない。調整されたPHは反応の進行に伴い
上昇するので酸を継続して添加し反応させる。

用いる酸は、本発明で使用するPHを維持する強
度を有する酸であり、塩酸、硫酸、リン酸などの
鉱酸類、蟻酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有
機酸類が使用できるが、経済的には安価で工業的
に使用される塩酸、硫酸が好ましく、且つ高い収
率が得られる。これらの酸は水で希釈したもので
もよいが特にその必要はなく、一般に工業的に使
用されている高濃度のものを、そのまゝ使用する
ことができる。酸の量は使用する酸の強度により
異るが、通常化合物に対し1.2〜5.0当量であ
る。

化合物を含有するホルムアミドのメチロール
化組成物は一般に知られている方法、例えば水酸
化ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基触媒を用
い、ホルムアミドをホルムアルデヒドによりメチ
ロール化することにより得られる。このメチロー
ル化組成物は、化合物、ホルムアミド、式
（HOCH₂）₂NCHOで示されるＮ，Ｎ−ビス−（ヒ
ドロキシメチル）ホルムアミドの混合物であり、
用いるホルムアミドとホルムアルデヒドのモル比
により組成比率の異つたものが得られ、ホルムア
ミドとホルムアルデヒドのモル比が、少くともホ
ルムアミド／ホルムアルデヒド＝１以上、好まし
くは1.2以上のとき化合物の含量が多く、本反
応に好結果を与える。ホルムアミドを大過剰に使
用すれば化合物の収率は最大となるが、経済的
には、その比は３以下が好ましい。その使用量は
ｐ−トリルスルフイン酸塩に対し、ホルムアルデ
ヒド2.0当量以上を用いたとき高い収率が得られ
る。ホルムアルデヒドは単量体のものでも使用可
能であるが、取扱いの容易さから通常、ホルムア
ルデヒドの水溶液であるホルマリン（含量約37
％）又は市販されているホルムアルデヒドの線状
低重合体であるパラホルムアルデヒド（含量約70
〜90％）が好適に使用できる。ホルマリンを用い
たときは、メチロール化後、水を留去して用いる
とさらに好結果を与えるが、パラホルムアルデヒ
ドを用いれば、水を留去することなく、そのまゝ
反応に使用することができ、特に好都合である。

化合物は、ナトリウム、カリウムなどの１価
の金属塩、カルシウムなどの２価の金属塩であ
り、一般に知られている方法、例えば〔ベリヒテ
デルドイチエンヘミシエンゲゼルシヤフ
ト（Ber.Dtsch.Chem.Ges.）Vol.3P957（1870）〕
により合成し塩析すれば、結晶水および付着水を
含んだ結晶として得られる。本反応に用いるとき
は、これを乾燥してもよいが、乾燥しないで用い
てもなんら支障はない。

反応温度は通常60〜100℃であるが、温度が低
いときは反応が遅く、また高いときは分解反応を
招き収率が低下するので好ましくは75〜95℃の温
度が使用される。

反応時間は、調整するPH、反応温度により一定
ではないが通常１〜10時間である。

反応中の雰囲気は、スルフイン酸が酸化を受け
易いので窒素雰囲気下で行うことが好ましい。

本発明の方法には通常溶媒を用いないが、必要
あれば使用する溶媒としては、反応温度で使用で
き、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されな
い。

以上の諸条件を適当に組み合せることにより、
容易に高収率で化合物を得ることができ、通常
精製する必要がない。従つて反応終了後溶媒で抽
出した場合、この化合物を含む溶液は、水洗な
ど簡単な操作で次の反応、例えばトシルメチルイ
ソシアニドの合成に、そのまゝ使用することがで
きる。又特に必要な場合には、アルコールなどの
溶媒で再結晶すれば、容易に目的を達成すること
ができる。

（実施例）次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明す
る。

実施例１ PH測定装置、酸滴下器、温度計、還流冷却器、
かきまぜ機、N₂導入管を備えた300ml反応フラス
コにホルムアミド40.5ｇ（0.9モル）、80％パラホ
ルムアルデヒド27.0ｇ（HCHOとして0.72モル）
を仕込み40℃に加温したのち、30％水酸化ナトリ
ウム水溶液1.2ｇを加えたら、内温が60℃に上昇
し透明な液となつた。10分かきまぜたのちｐ−ト
リルスルフイン酸ナトリウム・四水塩の結晶75.1
ｇ（0.3モル）を加え、窒素ガスを通じながら加
熱した。このときPHは8.2を示し、無色透明な液
状を示した。ついで同温度で97％硫酸を滴下し、
PHを3.5〜4.0に調整しつつ８時間かきまぜた。97
％硫酸の滴下量は25.8ｇ（0.255モル）であつた。
この反応液に水140mlを加え冷却し、０〜５℃で
４時間かきまぜた。生成した結晶を濾取し冷水40
mlで洗浄後、80℃で６時間温風乾燥し白色の結晶
55.7ｇを得た。（融点107〜110℃）この結晶は
Organic Synthesisの方法によつて得られたもの
と赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルが
一致しＮ−（トシルメチル）ホルムアミドである
と確認された。収率85.9％。

実施例２ホルムアミド135.1ｇ（３モル）、80％パラホル
ムアルデヒド33.8ｇ（HCHOとして0.9モル）30
％水酸化ナトリウム水溶液1.5ｇから、実施例１
と同様の方法で合成したメチロール化組成物に、
ｐ−トリルスルフイン酸ナトリウム・四水塩の結
晶75.1ｇ（0.3モル）を加え、85℃、PH3.9〜4.1に
調整しつつ36％塩酸48.6ｇ（0.48モル）を３時間
を要して滴下し反応させた。ついで反応液を室温
に冷却し、塩化メチレン350mlを用いて抽出した
液を１％重曹水で洗浄したのち減圧下に塩化メチ
レンを留去しＮ−（トシルメチル）ホルムアミド
の白色結晶64.0ｇを得た。純度98.5％、収率98.5
％。

実施例３実施例１と同じ方法、仕込みでホルムアミドの
メチロール化組成物を合成し、ｐ−トリルスルフ
イン酸ナトリウム・四水塩結晶75.1ｇ（0.3モル）
を加えPH3.9〜4.1，85℃で、85％りん酸55.3ｇ
（0.48モル）を３時間を要して滴下した。反応終
了後、実施例２と同様の後処理によりＮ−（トシ
ルメチル）ホルムアミドを49.3ｇ含む塩化メチレ
ン溶液を得た。収率77.1％。

実施例４ 85％りん酸を90％蟻酸64.4ｇ（1.26モル）に変
えた他は実施例３と同様にして、Ｎ−（トシルメ
チル）ホルムアミドを53.7ｇ含む塩化メチレン溶
液を得た。収率84.0％。

実施例５ PH測定装置、滴下器、かきまぜ機、温度計を備
えた500ml反応フラスコにホルムアミド180.2ｇ
（４モル）を仕込み、40℃に加温したのちこの温
度で、28％水酸化ナトリウム水溶液でPHを9.0〜
10.0に調整しつつ37％ホルマリン194.8ｇ（2.4モ
ル）を滴下した。ついで減圧下に水を留去し、ホ
ルムアミドのメチロール化組成物257ｇを得た。

このメチロール化組成物25.7ｇ、およびｐ−ト
リルスルホニルクロリドを亜硫酸水素ナトリウム
で還元し、濾取して得た粗ｐ−トリルスルフイン
酸ナトリウム含量65.6％の結晶27.2ｇ（0.1モル）
を仕込み90℃に加温し、同温度でPHを3.9〜4.1に
調整しつつ36％塩酸10.1ｇ（0.14モル）を2.5時間
で滴下した。反応終了後、実施例１と同様の方法
で処理しＮ−（トシルメチル）ホルムアミドの結
晶18.9ｇを得た。純度99.3％、収率88％。

実施例６実施例５で合成したホルムアミドのメチロール
化組成物25.7ｇおよびｐ−トリルスルホニルクロ
リドを、亜硫酸水素カリウムと水酸化カリウムで
還元して得た粗ｐ−トリルスルフイン酸カリウム
（含量53.2％）の結晶36.5ｇ（0.1モル）を仕込み、
85℃PH3.6〜4.0に調整しつつ36％塩酸15.2ｇ
（0.15モル）を５時間で滴下し反応させた。つい
で実施例２と同様の方法で処理しＮ−（トシルメ
チル）ホルムアミドを19.6ｇを含む塩化メチレン
溶液を得た。収率91.9％。

実施例７ホルムアミド22.5ｇ（0.5モル）、80％パラホル
ムアルデヒド9.4ｇ（0.25モル）から合成したメ
チロール化組成物およびフエニルスルフイン酸・
二水塩の結晶20.0ｇ（0.1モル）を仕込み、90℃、
PH４に調整しつつ36％塩酸16.5ｇ（0.16モル）を
３時間で滴下し反応させた。次いで実施例１と同
様の方法で処理し融点106.5〜108℃の白色結晶
15.7ｇを得た。このものはIRスペクトル、NMR
スペクトルからＮ−（フエニルスルホニルメチル）
ホルムアミドであることが確認された。収率79.3
％。

実施例８クロロベンゼンとクロロスルホン酸から合成し
たｐ−クロロスルホニルクロリドを亜硫酸ナトリ
ウムで還元して得たｐ−クロロベンゼンスルフイ
ン酸の結晶19.9（0.1モル）を用い、実施例７と同
様の方法で反応、処理を行い得られた粗結晶をエ
タノールから再結晶し融点125.0〜126.2℃の白色
結晶17.6ｇを得た。この結晶はIRスペクトル、
NMRスペクトルからＮ−（ｐ−ククロベンゼン
スルホニルメチル）ホルムアミドであることが支
持された。収率75.3％。

比較例１ｐ−トリルスルフイン酸ナトリウム・四水塩の
結晶25.0ｇ（0.1モル）、水43ml、37％ホルマリン
24.3ｇ（0.3モル）、ホルムアミド45.0ｇ（1.0モ
ル）および90％蟻酸17.9ｇ（0.35モル）を混合、
加熱し95℃で1.5時間かきまぜた。反応後０℃に
冷却しさらに０〜２℃の冷蔵庫に１夜静置した。
析出した結晶を濾取し15mlの冷水で洗浄したの
ち、50℃減圧下に７時間乾燥しＮ−（トシルメチ
ル）ホルムアミドの白色結晶10.9ｇを得た。純度
97.3％、収率49.7％。

比較例２攪拌機付200l反応槽にホルムアミド58.1Kg
（1290モル）を仕込み、40℃に加温したのち、28
％NaOH1.8KgでPHを９〜10に保ちながら、37％
ホルマリン104.7Kg（1290モル）を滴下した。つ
いで40〜50℃、65〜29mmHgの減圧下に水を留去
しメチロール化組成物102Kgを得た。

攪拌機付グラスライニング1000l反応槽に上記
メチロール化組成物およびｐ−トリルスルフイン
酸ナトリウム・四水塩の結晶107.6Kg（430モル）、
90％蟻酸44Kg（860モル）を加え、88〜93℃で１
時間加熱反応させた。ついでこの反応液を50℃に
冷却し、268lの水を加え7.5〜1.0で４時間かきま
ぜ、さらに1.0〜5.5℃で一夜放置した。析出した
結晶を遠心分離し、86lの水で洗浄後75〜85℃で
17時間乾燥しＮ−（トシルメチル）ホルムアミド
の白色結晶60Kgを得た。純度99.2％、収率64.9
％。

参考例Ｎ−（トシルメチル）ホルムアミドの結晶21.3
ｇ、塩化メチレン210mlを仕込み−３〜０℃に冷
却し、同温度でホスゲンガス10.9ｇを導入した。
ついで塩化メチレン60mlで希釈したトリエチルア
ミン20.2ｇを−１〜２℃で２時間を要して滴下し
た。反応終了後、７％NaOH水溶液550ml中へ攪
拌しながら注加した。塩化メチレン層を分取し減
圧下に塩化メチレンを留去しｐ−トシルメチルイ
ソシアニドの黄白色結晶19.1ｇを得た。

（発明の効果）本発明の製造方法において目的物が高収率で得
られ（75％以上）、本発明の特定されたPH範囲で
は目的物が安定であるため反応時間の制御が容易
になつた。

Claims

【特許請求の範囲】１式RSO₂Ｈ（ここでＲは置換基を有していて
もよいフエニル基を示す。）の塩と式HOCH₂
NHCHOで表わされるＮ−（ヒドロキシメチル）
ホルムアミドを含有するホルムアミドのメチロー
ル化組成物とを、強酸でPHを3.0〜5.0に調整しつ
つ反応させることを特徴とする式RSO₂CH₂
NHCHO（ここでＲは前記と同じ意味を示す。）
で表わされる化合物の製造方法。２ＲがＰ−メチルフエニル基である特許請求の
範囲第１項記載の製造方法。