JPH0528697B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的に活性な化合物においてはしばしば光
学対掌体の一方のみがもう一方より活性であるか
または一方のみが活性であり従つてラセミ化合物
よりも効果が高い。それゆえ多くの光学対掌体分
割法がすでに開発されており、その中にはＮ−ア
シル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸の酵素による分割が包含
され、この場合アシラーゼはＬ−成分のみを脱ア
シル化するが一方Ｎ−アシル−Ｄ−アミノ酸は未
変化のまま残る（英国特許第1369462号、西ドイ
ツ特許公開公報第2446320号および同第2939269号
ならびに西ドイツ特許第3048612号明細書参照）。

それゆえこれらの方法では脱アシル化に際して
遊離されるカルボン酸である遊離のＬ−アミノ酸
と未変化のＮ−アシル−Ｄ−アミノ酸からなる生
成物混合物が得られる。従つて所望のＬ−アミノ
酸を単離したあとに未変化のＤ−アシル化合物が
遊離されたカルボン酸との混合物として残留す
る。このＮ−アシル−Ｄ−アミノ酸をラセミ化さ
せそしてそのラセミ化合物を前記工程に再循環さ
せることは既に知られている。そのためにはこの
化合物を、場合により共沸混合物の形態で水を分
離したのち、融解させた（西ドイツ特許公開公報
第2446320号明細書参照）。もう１つの方法は無水
酢酸および／または酢酸を作用させて（西ドイツ
特許公開公報第1963991号および同第2939269号、
英国特許第1369462号明細書参照）または低級脂
肪酸を含む特定の溶媒を用いて（西ドイツ特許公
開公報第2352579号明細書参照）ラセミ化させて
いる。この後者方法では場合により遊離された酸
の分離が回被避されうることもすでに言及されて
いる。もつとも実施例においてはアセチル化合物
のみが用いられており、従つてその場合いずれに
しろ特定の溶媒として用意される低級脂肪酸であ
る酢酸が遊離される。

今、そのカルボン酸が揮発し難い場合に、光学
活性アミノ酸はそのカルボン酸と加熱することに
より特に好都合にラセミ化されることが見出され
た。ここで「アミノ酸」となる用語は遊離の酸、
Ｎ−アシル誘導体ならびに塩を包含するものとす
る。本発明の好ましい態様を以下に詳細に説明す
る。

揮発し難いカルボン酸は触媒量、例えば１〜10
モル％の使用量ですでに充分である。しかしなが
らまたそれより多量のカルボン酸、例えば等モル
量または過剰の酸も使用でき、その場合その酸は
溶媒または希釈剤として役立てられうる。これに
対し不活性溶媒または希釈剤の使用は何らの利益
ももたらさないので、それゆえかかる不活性溶媒
または希釈剤の非存在下に操作するのが好まし
い。

ラセミ化合物の酵素による分割から得られる反
応混合物が用いられそして分離されたカルボン酸
が揮発し難い場合は等モル量のカルボン酸の使用
が好ましい。従つてこの場合反応混合物は所望の
Ｌ−アミノ酸を分離しそして水を除去したのち直
接加熱してラセミ化させる。

ラセミ化は合目的々には80〜200℃、好ましく
は130〜190℃、特に160〜180℃で遂行され、その
場合温度が高ければ反応時間は短かくなる。一般
にラセミ化は５〜30分以内で出発物質または生成
物の何ら著明な分解を伴わずに遂行される。

ラセミ化生成物からの揮発し難いカルボン酸の
分離はpKa−値の相異に基づいて、例えばイオン
交換体を用いて遂行されうるが、しかしながら好
ましくは溶解度の相異に基づき、合目的的には有
機溶媒で抽出することにより遂行されうる。好ま
しいのは非極性ないし中程度に極性の溶媒例えば
ヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエンのよう
な脂肪族、環状脂肪族または芳香族炭化水素であ
るか、メチレンクロリドまたはクロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素であるか、ジエチルエー
テル、グリコールジメチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルであるか酢酸エチ
ルのようなエステルである。個々の場合において
は適当な溶媒は簡単な予備実験により試験されう
る。

一般により容易に溶解するカルボン酸である分
離された成分は溶液から既知方法例えば蒸留また
は結晶化により回収されうる。

好ましい揮発し難いカルボン酸は芳香族化合物
例えば安息香酸および芳香脂肪族の酸例えばフエ
ニル酢酸およびその核置換された誘導体、すなわ
ちハロゲン好ましくは臭素または弗素特に塩素、
低級アルキル特にメチル、低級アルコキシ特にメ
トキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ特にアセトキ
シまたはニトロからなる群の同一または相異なる
置換基の１個またはそれ以上によつて置換されて
いる誘導体である。

本発明によりラセミ化される好ましい光学活性
アミノ酸は式 （式中R¹は場合により置換されていてもよい
低級アルキルまたはフエニルであり、R²は水素
であるかまたはR¹と一緒になつて低級アルキレ
ンを構成しそしてR³は水素またはアシルであり、
ここでアシルとしては特にラセミ化合物分割のた
めのアシラーゼが入手しうるアシル基が適当であ
る）に相当する。もう一つの好ましい実施形態に
おいてはR³には揮発し難いカルボン酸のアシル
残基が適当である、何故なら前記したように、ラ
セミ化合物の酵素による分割および遊離されたア
ミノ酸および水の分離後に残留する混合物は直接
本発明によるラセミ化に供給されうるからであ
る。

低級アルキル基R¹での好ましい置換基は天然
のアミノ酸に出現する基、すなわちヒドロキシ、
メルカプト、低級アルキルメルカプト、カルボキ
シ、カルボキサミド、アミノ、グアニジノ、イン
ドリル、イミダゾリル、フエニルまたは置換フエ
ニル特にヒドロキシフエニルであり、その際ヒド
ロキシ、メルカプトおよび塩基性基は遊離または
アシル化されて存在しうる。基R¹についてのも
う一つの好ましい置換基は低級アルキルホスフイ
ノ基であり、特にR¹基としての２−（メチルホス
フイノ）−エチル残基である。

以下の実施例により本発明を詳細に説明する。

実施例 １ Ｎ−フエナセチル−Ｌ−メチオニン5.4ｇをフ
エニル酢酸2.7ｇと混合しそして撹拌下に180℃ま
で速かに加熱する。この温度で反応混合物の旋光
度は５〜10分以内に0゜に低下する。

フエニル酢酸をジエチルエーテルで抽出したの
ちＮ−フエナセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン５ｇ
（理論量の93％）が単離される。

実施例 ２ Ｎ−フエナセチル−Ｄ−フエニルアラニン5.7
ｇを実施例１に相当してフエニル酢酸2.7ｇと170
℃に加熱する。10分後には約90％がラセミ化し、
20分後にはラセミ化は完全である。

ジクロロメタンで抽出することによりフエニル
酢酸を分離したのちにＮ−フエナセチル−Ｄ，Ｌ
−フエニルアラニン5.1ｇ（理論量の90％）が単
離される。

実施例 ３ Ｎ−フエナセチル−Ｄ−フエニルグリシン３ｇ
をフエニル酢酸１ｇと混合しそして170℃に加熱
する。15分後にはラセミ化が完了している。

実施例 ４ Ｎ−フエナセチル−Ｌ−バリン4.7ｇをフエニ
ル酢酸1.5ｇと180℃に加熱する。５分後には旋光
度は0゜に低下している。

シクロヘキサンで抽出後にＮ−フエナセチル−
Ｄ，Ｌ−バリン４ｇ（理論量の85％）が得られ
る。

実施例 ５ Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−メチオニン３ｇをフエニ
ル酢酸1.6ｇと混合しそして165℃に加熱する。15
分後にはラセミ化が完結している。ジクロロメタ
ン／シクロヘキサンで抽出後にＮ−ベンゾイル−
Ｄ，Ｌ−メチオニン2.6ｇ（理論量の78％）が残
留している。

実施例 ６ Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−メチオニン5.1ｇに安息
香酸2.5ｇを加えそして180℃の油浴中撹拌下に加
熱する。25分後にラセミ化は完了している。

安息香酸を除去後にＮ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−
メチオニン4.1ｇ（理論量の82％）が得られる。

実施例 ７ Ｄ−２−フエナセチルアミノ−４−メチルホス
フイノ酪酸15ｇをフエニル酢酸6.8ｇと混合して
速かに180℃に加熱しそして試料採取および旋光
度測定によりラセミ化を追跡する。20〜25分後に
旋光度は0゜に落ちる。トルエン／水で抽出後に
Ｄ，Ｌ−２−フエナセチルアミノ−４−メチルホ
スフイノ酪酸13.8ｇ（理論量の92％）が残る。

実施例 ８ Ｄ−２−アミノ−４−メチルホスフイノ酪酸５
ｇをフエニル酢酸3.7ｇと混合しそして30分以内
で180℃に加熱する。この温度で５分後にラセミ
化が完了する。ジクロロメタンで抽出後にＤ，Ｌ
−２−アミノ−４−メチルホスフイノ酪酸4.5ｇ
（90％）が単離される。

実施例 ９ Ｌ−２−アミノ−４−メチルホスフイノ酪酸ア
ンモニウム塩５ｇをフエニル酢酸3.4ｇと混合し
て180℃に加熱する。30分後に旋光度が0゜に落ち
る。クロロフホルムで抽出後にＤ，Ｌ−２−アミ
ノ−４−メチルホスフイノ酪酸アンモニウム塩
4.6ｇ（理論量の92％）が得られる。

アンモニウム塩の代りにアルカリ塩例えばナト
リウム塩も使用されうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ カルボン酸と加熱することにより光学活性ア
   ミノ酸をラセミ化するに当り、そのカルボン酸が
   芳香族または芳香脂肪族カルボン酸から選択され
   た揮発し難いカルボン酸であることを特徴とする
   方法。 ２ 揮発し難いカルボン酸を触媒量使用すること
   を特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３ 揮発し難いカルボン酸を等モル量使用するこ
   とを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ４ 揮発し難いカルボン酸を過剰に使用すること
   を特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ５ Ｌ−アミノ酸および水が除去されたラセミ化
   合物の酵素による分割から得られる、反応混合物
   が使用されることを特徴とする前記特許請求の範
   囲第１または３項記載の方法。 ６ ラセミ化が80〜200℃で遂行されることを特
   徴とする前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
   かの項に記載の方法。 ７ ラセミ化が130〜190℃で遂行されることを特
   徴とする前記特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ ラセミ化が160〜180℃で遂行されることを特
   徴とする前記特許請求の範囲第６または７項記載
   の方法。 ９ 揮発し難いカルボン酸が安息香酸またはフエ
   ニル酢酸であることを特徴とする前記特許請求の
   範囲第１〜８項のいずれかの項に記載の方法。