JPH0525058A - 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 - Google Patents

安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ヒトモノクローナル抗体１mgあたり１〜２０
mgのＤ−マンニトールを含有する安定化されたヒトモノ
クローナル抗体製剤。 【効果】 本製剤は溶液状態、凍結乾燥状態、凍結状
態、殊に凍結乾燥後再溶解時のヒトモノクローナル抗体
の凝集、沈殿に対する安定性に優れている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は安定化されたヒトモノクローナル
抗体製剤に関し、さらに詳しくは、溶液状態、凍結乾燥
状態、凍結状態における安定性、殊に、凍結乾燥の再溶
解（復元）安定性に優れたヒトモノクローナル抗体製剤
に関する。
【０００２】１９７５年にケーラーとミルスタインによ
りモノクローナル抗体を遺伝子工学的に産生する方法が
提案されて［Koehler,G.,Milstein,C,Nature ２５６，
４９５（１９７５）］以来、モノクローナル抗体が均質
な抗体として大量に供給される道がひらかれ、医学、生
物学の分野で広く利用されている。
【０００３】近年、ヒトモノクローナル抗体がヒト臨床
試験に供されており、中でも抗腫瘍を目的とした医薬品
分野で注目されている。しかし、精製されたヒトモノク
ローナル抗体は、溶液状態又は凍結乾燥後の再溶解（復
元）時に凝集、沈殿しやすいという製剤上好ましくない
性質があり、そのような望ましくない性質をもたない安
定化されたモノクローナル抗体製剤の開発が望まれる。
【０００４】一方、抗体（免疫グロブリン）の安定化法
として、従来、スルホン化免疫グロブリンに血清アルブ
ミン又は血清アルブミンとグリシン及び／又はマンニト
ールを添加する方法（特公昭６２−２０９６５号公
報）；比較的多量の多価アルコールを添加する方法（特
開昭６３−８８１９７号公報）、デキストランを添加す
る方法（特開昭６３−２２５３２０号公報）等が提案さ
れている。しかしながら、これらの従来提案されている
方法によつては、ヒトモノクローナル抗体製剤における
前記の如き望ましくない性質を充分に改良することはで
きない。
【０００５】今回、本発明者らは、ヒトモノクローナル
抗体に対して特定少量のマンニトールを配合することに
よつて、ヒトモノクローナル抗体製剤の安定性、殊に、
ヒトモノクローナル抗体の凍結乾燥後再溶解する時の凝
集、沈殿に対する安定性が著るしく向上することを見い
出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】かくして、本発明によれば、ヒトモノクロ
ーナル抗体１mgあたり１〜２０mgのＤ−マンニトールを
含有することを特徴とする安定化されたヒトモノクロー
ナル抗体製剤が提供される。
【０００７】本発明に従つて安定化可能なヒトモノクロ
ーナル抗体には特に制限はなく、各種のヒトモノクロー
ナル抗体を使用することができる。例えば、ＣＬＮ−Ｉ
ｇＧ、ＳＬＮ−ＩｇＧ、ＣｏＬＮ−ＩｇＡ、ＴＯＳ／Ｈ
８−ＩｇＭ［萩原秀昭：ＢＩＯＩＮＤＵＳＴＲＹ，４，
７３０（１９８７）］等を代表例として例示することが
できる。
【０００８】このようなヒトモノクローナル抗体は、医
薬品等として実用化するために製剤化されるが、その製
剤化の方法としては、例えば精製されたヒトモノクロー
ナル抗体を必要に応じて限外濾過、硫安分画等により濃
縮し、ゲル濾過法により製剤に適した緩衝液と置換し、
場合によつてはさらに濃度を調製した後、濾過滅菌処理
を行ない、凍結乾燥する方法が挙げられる。
【０００９】本発明の安定化されたヒトモノクローナル
抗体製剤を調製するにあたつて、安定化剤としてのＤ−
マンニトールは、上記製剤化の任意の段階で配合するこ
とができるが、一般には、ゲル濾過法により製剤に適し
た緩衝液と置換した後に透析法によつてヒトモノクロー
ナル抗体製剤に導入するようにするのが好適である。Ｄ
−マンニトールの含有量は、製剤中のヒトモノクローナ
ル抗体１mgあたり１〜２０mg、好ましくは５〜１５mgの
範囲内とすることができる。Ｄ−マンニトールの含有量
が１mgより少ないと、所期とする充分な安定化効果が得
られず、また２０mgよりも多いと、逆に抗体の凝集がみ
られるようになる。
【００１０】さらに、Ｄ−マンニトールに加えてグリシ
ンを併用することにより、製剤の安定性がさらに向上す
ることが判明した。その際のグリシンの使用量は厳密に
制限されないが、一般に、ヒトモノクローナル抗体１mg
あたり０.００５〜０.２モル、好ましくは０.１〜０.１
５モル範囲内が適当である。
【００１１】グリシンの本発明の製剤への導入は、Ｄ−
マンニトールの導入と同時期に行なうことができる。
【００１２】本発明の製剤には、さらに必要に応じて、
ｐＨを調整するための適当量のリン酸塩等を配合するこ
とができる。
【００１３】次に実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。
【００１４】
【実施例】参考例１：ヒトモノクローナル抗体の調製 抗体産性細胞（ヒト×ヒトハイブリドーマ＝ＣＬＮ Ｈ
１１）の凍結細胞を融解し、基礎培地にて洗浄した後、
１０％ウシ胎児血清を含んだ基礎培地を用いて培養し
た。培養後、この培養液から細胞を分取し、無血清培地
(Hybrity-ＩＩ、ＨＩＨバイオセンター社製）にて再び
培養を行った後、さらに同じ培地で回分培養にてスケー
ルアツプさせた。得られた無血清培養液４０リツトルか
ら細胞を取り除き、限外濾過（ＰＲＯＳＴＡＫTM、ミリ
ポア社製）により、約５リツトルまで濃縮した。
【００１５】これに硫酸アンモニウムを添加し、最終飽
和溶液が７０％になる様に塩析し、硫安沈殿物を得た。
【００１６】この硫安沈殿物を１０ｍＭ燐酸緩衝液（以
下ＰＢとする）にて２０リツトル×２回、のべ２４時
間、透析を行った後、陽イオン交換カラム(S-Sepharos
e,fastflow,フアルマシア)に吸着させた。カラム吸着物
を１０ｍＭ ＰＢでよく洗浄後、１０ｍＭ ＰＢ中、０か
ら０.５Ｍ ＭａＣｌの濃度勾配により溶出し、ＩｇＧ
の粗分画を得た。
【００１７】これをProtein Ａカラムに吸着させ、１０
ｍＭ ＰＢ＋１Ｍ ＮａＣｌでよく洗浄後、０.１Ｍグリ
シン−塩酸＋１Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ３.０）で溶出し
た。
【００１８】得られたＩｇＧを硫安分画（飽和濃度５０
％）で濃縮し、１０ｍＭ燐酸緩衝生理食塩水（以下ＰＢ
Ｓとする）で平衡化したSephacryl Ｓ−３００カラムに
よりゲル濾過を行い、精製ＩｇＧとした。
【００１９】参考例２：安定化剤等の調製 （１）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、１.１５ｇ
のＮａ2ＨＰＯ4（無水）、８.０ｇのＮａＣｌ、０.２ｇ
のＫＨ2ＰＯ4、０.２ｇのＫＣｌを約９００mlの蒸留水
に溶解後、ｐＨを７.２−７.４に調整し、全量を１.０
ｇとした。
【００２０】（２）注射用生理食塩水は、（株）大塚製
薬工場製を用いた。
【００２１】（３）マンニトール溶液は、（株）大塚製
品工場製の２０％（ｗ／ｖ）Ｄ−マンニトール注射液を
蒸留水にて、それぞれ１％、５％、１０％の濃度に希釈
した。
【００２２】（４）１％マンニトール＋注射用生理食塩
水は、Ｄ−マンニトールを注射用生理食塩水にて１％
（ｗ／ｖ）になるように溶解した。
【００２３】（５）グリシン−マンニトール溶液は、グ
リシン２２.５ｇ、２０％Ｄ−マンニトール溶液５０m
l、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ １.５６ｇを約９００mlの水
に溶解し、ｐＨを７.２−７.４に調整した。
【００２４】実施例１：ヒトモノクローナル抗体の凍結
乾燥剤の調製及びその安定性（１） 参考例２で作成した各々の溶液に対して参考例１で調製
したヒトモノクローナル抗体溶液を透析した。得られた
各々のヒトモノクローナル抗体溶液を１.０、２.５、
５.0mg／mlの濃度に調整した。０.２２μｍのメンブラ
ンフイルターを通し、１mlずつバイヤルに分注した。ア
メリカ、ラブコンコ社製のトレードライヤーを用いて凍
結乾燥を行った。凍結乾燥は、棚温−３０℃でサンプル
を凍結させるために約１時間置き、サンプルが完全に凍
結した後、吸引ポンプを動かし、乾燥を開始した。棚温
を０℃まで上昇させ約２０時間後凍結乾燥を終了した。
【００２５】各バイヤルに１mlの蒸留水を加え、凍結乾
燥粉末を溶解し、各々の溶解度を通常バクテリア等の培
養液の濁度を測定する際に用いられるＯＤ600の値によ
り比較した。抗体の凝集などの結果、不溶性粒子が生じ
た場合、ＯＤ600の値は上昇する。その結果、下記表１
に示すとおり、１％マンニトール溶液及びグリシン−マ
ンニトール溶液が、ヒトモノクローナル抗体の凍結乾燥
後の溶解度という点で最もすぐれていることがわかつ
た。また、マンニトールのみの溶液でも５％、１０％と
濃度が高い溶液では溶解度は悪くなつた。また、マンニ
トールの濃度が１％であつても、１％マンニトール＋注
射用生理食塩水の結果にみられるように、０.９％程度
のＮａＣｌが存在すると溶解度が悪くなつた。
【００２６】表１．各安定化剤におけるヒトモノクロー
ナル抗体の凍結乾燥後の溶解度 （ＯＤ600）
【００２７】
【表１】
【００２８】実施例２：ヒトモノクローナル抗体の凍結
乾燥剤の調製及びその安定性（２） 実施例１に記載の方法に準じて、１バイアル中のＤ−マ
ンニトールの量が１、２、５、１０、１５、２０、５０
又は１００mg及びモノクローナル抗体の量が1、２.５又
は５mgを含む凍結乾燥剤を調製し、その溶解度を比較し
た。その結果を表２に示す。
【００２９】その結果、凍結乾燥後のＤ−マンニトール
量が抗体１mgあたり１〜２０mgの範囲内にあれば、充分
な溶解度が得られることがわかる。
【００３０】表２．Ｄ−マンニトールにおけるヒトモノ
クローナル抗体の凍結乾燥後の溶解度 （ＯＤ600）
【００３１】
【表２】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 ヒトモノクローナル抗体１mgあたり１〜
    ２０mgのＤ−マンニトールを含有することを特徴とする
    安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤。
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