CN1082368C - 人绒毛膜促性腺激素液体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含以多元醇或非还原糖稳定的hCG的液体药物组合物。该组合物以甘露糖醇稳定为佳。在最佳实施例中，这些组合物是在pH7的磷酸盐缓冲液中的水溶液。这些组合物易于注射，因此避免了冷冻干燥粉末的重建，简化了使用方法。
Description
本发明涉及含促性腺激素的液体药物制剂。更具体地涉及以多元醇或非还原糖稳定的hCG(人绒毛膜促性腺激素)液体制剂。
人们知道，高纯度蛋白质容易发生降解，甚至由于接触空气中的物质而引起。这一特性对于用重组DNA技术制备的蛋白质甚至更为明显。
这样的蛋白质常以多糖类如乳糖、或以甘露糖醇、或以蛋白质或氨基酸如白蛋白和甘氨酸加以稳定。
用通常包括冷冻干燥步骤的方法得到干燥粉末，来获得可注射的稳定化的促性腺激素制剂；经这样的方法制成的稳定化的制剂，即使储存在室温下也可保持较长周期的活性。
WO 93/11788描述了单独以蔗糖或以蔗糖和其它稳定剂合用进行稳定化的含促性腺激素的冷冻干燥的药物组合物。在所述专利申请中表明，蔗糖给研究中的冷冻干燥组合物提供的稳定性优于乳糖或甘露糖醇所提供的。
迄今无人描述促性腺激素的液体稳定化制剂。人们极需得到这种液体制剂，以便使组合物易于注射并避免冷冻粉末的重建，从而简化使用方法。
我们令人惊讶地发现，可以得到这样的液体稳定化制剂。
本发明的主要目的是提供以多元醇或非还原糖稳定化的含hCG的液体药物组合物。多元醇以甘露糖醇为佳，非还原糖以蔗糖为佳。本发明的液体制剂以甘露糖醇稳定则更佳。
溶液以缓冲的水溶液为佳，按本发明的缓冲液选自磷酸盐、乙酸盐或琥珀酸盐组成的一组。较佳的缓冲液为磷酸盐，pH以7.00为佳。
hCG以重组体为佳，例如可按欧洲专利160699所描述的技术，在CHO(中国仓鼠卵巢)中表达，用相应的DNA转化，来进行制备。
本发明的进一步目的是提供所述液体药物组合物的制备方法，包括用含赋形剂的缓冲液溶液稀释hCG储备液。
本发明的另一个目的是提供供应市场形式的所述液体药物组合物，包含在无菌条件下密封于适合使用前储存的容器中的这种制剂。
为了使本发明的hCG制剂的稳定性达到最优化，曾以各种pH、过离子强度、介电常数的不同缓冲液和不同浓度的重组hCG进行过一系列预试验。
为了评估pH和缓冲液的效应，用注射用水配制0.01M磷酸盐、琥珀酸盐或乙酸盐缓冲液溶液。用1M NaOH将pH调节为6.0、7.0或8.0。将重组hCG储备液加到缓冲系统中，达到5,000IU/ml的溶液。然后将溶液过滤，倾入3ml玻璃小瓶中。这样制得的制剂的组合物报告于表1。对这些制剂进行了稳定性的加速试验研究，以便通过较高温度数据的外推，可预见制剂室温储存于容器中时的稳定性。在这种情况下，将样品储存于40℃和50℃，按下面的标准条件用HPSEC分析测定其纯度以检查考察重组hCG的稳定性。
A相 0.1M磷酸盐(pH6.7)+0.1M Na2SO4
等效条件(Isocratic condition) 100％A相
柱 TSK G2000 SWXL
流速 0.5ml/分钟
紫外检测器 214nm
注射体积 20μl(10,000IU强度)
40μl(5,000IU强度)
表3报告了用HPSEC测得的重组hCG单体峰的百分率。结果表明，pH6.0和8.0的溶液比pH7.0的溶液的稳定性较差，而在缓冲液之间未观察到明显的稳定性差异。对重组hCG 5,000IU/ml溶液评估了离子强度的效应，该溶液以0.01M磷酸盐和琥珀酸盐缓冲液(pH7.0)配制，以NaCl调节至如下渗透压值：150,300和400mOsm。制剂的组合物报告于表2。将样品储存于4℃、25℃、40℃和50℃，用HPSEC测定重组hCG的稳定性。表4所报告的结果表明，离子强度的增加对重组hCG的稳定性有负性效应。
对以0.01M磷酸盐和琥珀酸盐(pH7)配制的含5、10和15％丙二醇的5,000IU/ml重组hCG溶液进行了介电常数效应的评估。制剂的组合物报告于表2。将样品储存于4℃、25℃、40℃和50℃，用HPSEC测定重组hCG的稳定性。表4所报告的结果表明，增加丙二醇的百分率对重组hCG的稳定性有负性效应。
为了评估重组hCG浓度的效应，用HPSEC对分别含2,500、5,000、7,500和10,000IU/ml重组hCG的磷酸盐缓冲液(0.01M，pH7.0)溶液在50℃的稳定性监测2周。表5所报告的结果表明，较浓的溶液稳定性较高。
为了比较各种稳定剂和/或赋形剂对重组hCG稳定性的效应，用0.01M磷酸盐缓冲液(pH7.0)制备含10,000IU/ml重组hCG的六种液体制剂，作为第一步。用蔗糖、甘氨酸、葡萄糖、甘露糖醇、乳糖和NaCl作为稳定剂/赋形剂。制剂的组合物报告于表6。通过将样品储存于4℃、25℃、40℃和50℃将这些制剂进行稳定性试验，并用生物鉴定和HPSEC进行试验。接着，在所述第一步结果的基础上，用蔗糖和甘露糖醇作为稳定剂，制备两种所选择的制剂各4批。表7报告了这些制剂的组合物。
按照欧洲药典专著进行生物测定。
表8报告了HPSEC稳定性数据，表9报告了生物活性值。结果显示如下：
1.一周储存后，含葡萄糖和乳糖的制剂的生物活性于50℃时明显地降低。单体峰也低于其它制剂所测得的。
2.在甘氨酸和NaCl存在下，与含蔗糖和甘露糖醇的制剂相比，测得的生物活性和纯度明显降低。在这种情况下，重组hCG单体峰百分率的降低不是由于凝聚状态的形成，而是由于游离亚单位的增加。
表10和表11分别报告了用HPSEC测得的5,000和10,000IU强度的纯度。数据表明，甚至在50℃储存3周后，含甘露糖醇的制剂纯度高于含蔗糖的制剂。表12和13报告了在50℃储存1周后蔗糖和甘露糖醇制剂用反相HPLC测得的α亚单位的纯度。资料证实含甘露糖醇的制剂比含蔗糖的制剂稳定性好。
反相HPLC采用如下标准条件进行：
A相 在1升重蒸馏水中加TFA 1ml
B相 在1升乙腈中加TFA 0.79ml
梯度条件 时间 A％ B％
0 85 15
20′ 60 40
21′ 20 80
22′ 85 15
柱 Aquapore RP 300 25cm
柱温 40℃
流速 1ml/分钟
紫外检测器 214nm
注射体积 10μl
表14和15中报告了生物活性测定的结果。甘露糖醇制剂在4℃和25℃放置24小时后未观察到可察觉的生物活性降低。
按照本发明，液体药物组合物包含hCG 1,000-40,000IU/ml，以10,000IU/ml为佳，包含在0.01M缓冲液中的甘露糖醇10-180mg/l，以54.6mg/ml为佳。
药物制备实施例
材料：磷酸85％RPE ACD(Carlo Erba)；甘露糖醇DAB，Ph Eur BP，FU.USP，FCC，E421(Merck)，NaOH 1M(Merck)，注射用水。
用作制剂小瓶的基本容器包括：3ml玻璃小瓶(DIN 2R)(I型硼硅玻璃)，橡皮塞(Pharmagummi W1816 V50)，铝环和翻转帽(flip off cap)(Pharma Metal GmbH)。
含甘露糖醇的重组hCG溶液的制备
将磷酸(0.98g)加到注射用水(600ml)中。如果需要，用1M NaOH将pH调节至7.0。将甘露糖醇(54.6g)加到磷酸溶液中，再校正pH，如果需要，用1M NaOH或1∶5稀释的磷酸调节至7.000.2。然后将重组hCG储备液(10MIU或20MIU，如果所需的最终强度分别为5,000或10,000IU)加到赋形剂溶液中，再校正pH，如果需要，用1M NaOH或1∶5稀释的磷酸调节至7.000.2。
用注射用水使溶液成为1升。然后在层流下在不大于1.5大气压的压力下使此溶液经0.22μm的Millipak 20滤器过滤，将溶液收集到烧瓶中，缓和地搅拌约1分钟。
然后用0.5ml重组hCG溶液充填小瓶。
表 1
r-hCG溶液组合物
| 乙酸盐缓冲溶液 | 量/ml |
| 贮备液 | 5000IU |
| 冰乙酸 | 0.6mg |
| NaOH 1M | 适量至pH6.0，7.0，8.0 |
| 琥珀酸盐缓冲溶液 | |
| 贮备液 | 5000IU |
| 琥珀酸 | 1.18mg |
| NaOH 1M | 适量至pH6.0，7.0，8.0 |
| 磷酸盐缓冲溶液 | |
| 贮备液 | 5000IU |
| 磷酸85％ | 0.98mg |
| NaOH 1M | 适量至pH6.0，7.0，8.0 |
表 2
r-hCG溶液组合物
离子强度/介电常数
| Lot | r-hCG | NaCl | Prop.glyc. | 磷酸盐缓冲液0.01 pH7.0 | 琥珀酸缓冲液0.01M pH7.0 |
| Fos/7.0/PG5 | 5000IU/ml | - | 50mg/ml | 适量至1ml | - |
| Fos/7.0/PG10 | 5000IU/ml | - | 100mg/ml | 适量至1ml | - |
| Fos/7.0/PG15 | 5000IU/ml | - | 150mg/ml | 适量至1ml | - |
| Suc/7.0/PG5 | 5000IU/ml | - | 50mg/ml | - | 适量至1ml |
| Suc/7.0/PG10 | 5000IU/ml | - | 100mg/ml | - | 适量至1ml |
| Suc/7.0/PG15 | 5000IU/ml | - | 150mg/ml | - | 适量至1ml |
| Fos/7.0/150 | 5000IU/ml | 4.4mg/ml | - | 适量至1ml | - |
| Fos/7.0/300 | 5000IU/ml | 8.8mg/ml | - | 适量至1ml | - |
| Fos/7.0/400 | 5000IU/ml | 11.7mg/ml | - | 适量至1ml | - |
| Suc/7.0/150 | 5000IU/ml | 4.4mg/ml | - | - | 适量至1ml |
| Suc/7.0/300 | 5000IU/ml | 8.8mg/ml | - | - | 适量至1ml |
| Suc/7.0/400 | 5000IU/ml | 11.7mg/ml | - | - | 适量至1ml |
充填体积：1ml
FOS＝磷酸盐缓冲液
SUC＝琥珀酸盐缓冲液
7.0＝pH7.0
PG5＝丙二醇5％
PG10＝丙二醇10％
PG15＝丙二醇15％
150，300，400克分子渗透压浓度
表 3
r-hCG纯度(％)
HPSEC数据
pH/缓冲效应
| 50℃ | 40℃ | |||||
| LOT | T＝0 | 1W | 3W | 5W | 3W | 5W |
| ACE/6 | 100 | 95.85 | 92.70 | 84.99 | 97.51 | 94.10 |
| ACE/7 | 100 | 96.62 | 93.26 | 88.02 | 97.27 | 94.05 |
| ACE/8 | 100 | 96.51 | 92.70 | 87.10 | 97.45 | 95.12 |
| SUC/6 | 100 | 94.56 | 91.28 | 82.11 | 96.92 | 93.11 |
| SUC/7 | 100 | 95.78 | 94.0 | 88.05 | 96.91 | 93.99 |
| SUC/8 | 100 | 95.36 | 90.12 | 83.00 | 97.61 | 94.02 |
| FOS/6 | 100 | 94.10 | 90.76 | 81.00 | 97.50 | 93.00 |
| FOS/7 | 100 | 96.90 | 93.12 | 86.93 | 96.72 | 93.74 |
| FOS/8 | 100 | 94.21 | 82.52 | 74.96 | 96.77 | 93.55 |
W＝周
ACE＝乙酸盐缓冲液
SUC＝琥珀酸盐缓冲液
FOS＝磷酸盐缓冲液
6/7/8＝pH6.0，7.0，8.0
表 4
r-hCG纯度(％)
HPSEC数据
离子强度/介电常数
| LOT | 50℃ | 40℃ | 25℃ | 4℃ | ||||
| T＝0 | 1W | 2W | 4W | 3W | 6W | 6W | 4W | |
| Fos/7.0/PG5 | 100 | 91.9 | 85.7 | 80.8 | 96.5 | 94.3 | 100 | 100 |
| Fos/7.0/PG10 | 100 | 91.9 | 81.0 | 77.7 | 93.9 | 93.9 | 100 | 100 |
| Fos/7.0/PG15 | 100 | 89.2 | 79.3 | 76.2 | 94.4 | 93.8 | 100 | 100 |
| Suc/7.0/PG5 | 100 | 90.6 | 84.3 | - | 91.7 | - | - | - |
| Suc/7.0/PG10 | 100 | 88.9 | 81.4 | - | 94.1 | - | - | - |
| Suc/7.0/PG15 | 100 | 89.3 | 79.9 | - | 93.5 | - | - | - |
| Fos/7.0/150 | 100 | 88.5 | 79.2 | 72.2 | 93.0 | 93.0 | 100 | 100 |
| Fos/7.0/300 | 100 | 80.5 | 75.0 | 67.9 | 93.4 | 92.1 | 100 | 100 |
| Fos/7.0/400 | 100 | 81.5 | 74.8 | 67.4 | 94.6 | 93.8 | 100 | 100 |
| Suc/7.0/150 | 100 | 83.1 | 87.4 | - | 94.3 | - | - | - |
| Suc/7.0/300 | 100 | 82.4 | 76.7 | - | 93.9 | - | - | - |
| Suc/7.0/400 | 100 | 81.8 | 74.6 | - | 93.5 | - | - | - |
-＝未测试
FOS＝磷酸盐缓冲液
SUC＝琥珀酸盐缓冲液
7.0＝pH7.0
PG5＝丙二醇5％
PG10＝丙二醇10％
PG15＝丙二醇15％
W ＝周
150、300、400＝克分子渗透压浓度
表 5
r-hCG纯度(％)
HPSEC 数据
浓度效应
| LOT | 50℃ | ||
| T＝0 | 1W | 2W | |
| Fos/2500 | 100 | 87.3 | 84.0 |
| Fos/5000 | 100 | 90.8 | 89.1 |
| Fos/7500 | 100 | 92.9 | 89.8 |
| Fos/10000 | 100 | 92.5 | 90.9 |
Fos/2500： 2,500 IU/ml r,hCG
Fos/5000： 5,000 IU/ml r-hCG
Fos/7500： 7,500 IU/ml r-hCG
Fos/10000： 1,0000 IU/ml r-hCG
表 6
液体制剂
小瓶组合物
| 成分/批 | r-hCG/SAC | r-hCG/MAN | r-hCG/GLY | r-hCG/GLU | r-hCG/LAT | r-hCG/NaCl |
| r-hCG IU/ml | 10,000 | 10,0001 0,000 | 10,000 | 10,000 | 10,000 | 10,000 |
| 蔗糖mg/ml | 102.6 | - | - | - | - | - |
| 甘露糖醇mg/ml | - | 54.6 | - | - | - | - |
| 甘氨酸mg/ml | - | - | 22.52 | - | - | - |
| 葡萄糖mg/ml | - | - | - | 54.6 | - | - |
| 乳糖mg/ml | - | - | - | - | 102.6 | - |
| NaCl mg/ml | - | - | - | - | - | 9.0 |
缓冲液：H3PO4 0.01M，pH7.0
充填体积：0.5ml
表 7
液体制剂
小瓶组合物
| 成分 | 单位 | r-hCG/5000/S01 | r-hCG/10000/S01 |
| r-hCG | IU/ml | 10,000 | 20,000 |
| 蔗糖 | mg/ml | 102.6 | 102.6 |
| O.磷酸 | mg/m l | 0.98 | 0.98 |
| 氢氧化钠 | 适量至pH7.0 | 适量至pH7.0 |
| 成分 | 单位 | r-hCG/5000/S01 | r-hCG/10000/S01 |
| r-hCG | IU/ml | 10,000 | 20,000 |
| 甘露糖醇 | mg/ml | 54.6 | 54.6 |
| O.磷酸 | mg/ml | 0.98 | 0.98 |
| 氢氧化钠 | 适量至pH7.0 | 适量至pH7.0 |
充填体积：0.5ml
表8 与不同赋形剂的兼容性
HPSEC稳定性数据：纯度(％)
| 批号 | 50℃ | 40℃ | 25℃ | 4℃ | ||||||||||
| T＝0 | 1W | 2W | 6W | 2W | 4W | 6W | 11W | 4W | 6W | 8W | 11W | 8W | 12W | |
| FOS/SAC | 100 | 94.1 | 90.3 | 83.0 | 98.0 | 95.5 | 96.1 | 94.8 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| FOS/GLY | 100 | 94.2 | 90.4 | 81.5 | 97.5 | 96.3 | 95.5 | 95.5 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| FOS/GLU | 100 | 85.0 | 74.9 | N.T | 88.0 | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T |
| FOS/MAN | 100 | 94.0 | 91.7 | 83.5 | 97.9 | 97.1 | 95.8 | 95.4 | N.T | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| FOS/LAT | 100 | 88.3 | 71.6 | N.T | 89.0 | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T | N.T |
| FOS/NaCl | 100 | 89.7 | 85.6 | 71.7 | 97.2 | 95.2 | 94.2 | 94.1 | N.T | 100 | 100 | 98.5 | 100 | 100 |
W＝周
充填体积＝0.5ml
FOS＝磷酸盐缓冲液
SAC＝蔗糖，GLY＝甘氨酸，GLU＝葡萄糖，MAN＝甘露糖醇，LAT＝乳溏
N.T.＝未测试
表9 与不同赋形剂的兼容性
生物测定数据(IU/ml)
| 批号 | 50℃ | 40℃ | 25℃ | 4℃ | ||||||||
| T＝0 | 1W | 2W | 7W | 2W | 4W | 7W | 10W | 8W | 11W | 8W | 12W | |
| FOS/SAC | 9473 | 7854 | 8245* | N.V. | 8090 | 10368 | 9126 | 8269 | 8809* | 11222 | 9588 | 8489 |
| FOS/GLY | 7850* | 5642 | 4913 | - | 6421 | 8112 | 6780 | 6635 | - | 7159 | - | 6821* |
| FOS/GLU | 8370 | N.V. | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| FOS/MAN | 9498 | 7031 | 7224 | 6321* | 10605 | 13216 | 9374* | 6904 | 7285 | 7941 | 10079 | 8762 |
| FOS/LAT | 7976 | N.V. | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| FOS/NaCl | 8486 | 8394 | 6433 | - | 9262 | 10576 | - | 7578 | 9151* | 9353* | 8804 | 8377 |
W＝周
充填体积＝0.5ml
*＝一次有效测试
n.v.＝无有效测试
-＝未测试
FOS＝磷酸盐缓冲液
SAC＝蔗糖，GLY＝甘氨酸，GLU＝葡萄糖，MAN＝甘露糖醇，LAT＝乳溏
N.T.＝未测试
表10液体制剂：浓度5,000IU/小瓶
HPSEC稳定性数据：纯度(％)
制剂开发
| 批号 | 50℃ | 40℃ | ||
| T＝0 | 1W | 3W | 3W | |
| HCG/5000/S01 | 100 | 90.0 | 86.3 | 97.2 |
| HCG/5000/M01 | 100 | 89.5 | 88.3 | 97.6 |
W＝周
S01＝蔗糖
M01＝甘露糖醇
表11 液体制剂：浓度10,000IU/小瓶
HPSEC稳定性数据：纯度(％)
制剂开发
| 批号 | 50℃ | 40℃ | ||
| T＝0 | 1W | 3W | 3W | |
| HCG/10000/S01 | 100 | 91.8 | 88.9 | 97.9 |
| HCG/10000/M01 | 100 | 93.4 | 92.1 | 97.2 |
W＝周
S01＝蔗糖
M01＝甘露糖醇
表12 液体制剂：
用RP-HPLC测得α亚单位纯度
| 批号 | 50℃ | |
| T＝0 | 1W | |
| HCG/5000/S01 α(％) | 100 | 90.2 |
| HCG/5000/M01 α(％) | 100 | 94.7 |
W＝周
S01＝蔗糖
M01＝甘露糖醇
表13 液体制剂：
用RP-HPLC测得α亚单位纯度
| 批号 | 50℃ | |
| T＝0 | 1W | |
| HCG/5000/S01 α(％) | 100 | 92.4 |
| HCG/5000/M01 α(％) | 100 | 95.2 |
W＝周
S01＝蔗糖
M01＝甘露糖醇
表14 液体制剂
生物测定数据(IU/ml)
| 批号 | 50℃ | ||||
| T＝0 | 1W | 3W | 4W | 5W | |
| HCG/5000/S01 | 09194(7484-11298) | 6427(4770-8660) | 6757(5454-8371) | - | NV |
| HCG/5000/M01 | 8548(6376-11459) | 9249(7495-11414) | 6977(5649-8618) | 6207(4767-8082) | 3219*(1436-5150) |
| 批号 | 40℃ | |||
| 4W | 6W | 10W | 13W | |
| HCG/5000/S01 | 8682*(6092-12393) | 10102(7733-13195) | - | - |
| HCG/5000/M01 | 10203(7813-13325) | 7959(6118-10356) | 8192(6276-10692) | 7309(5932-9005) |
W＝周
NV＝无有效测试
S01＝蔗糖
M01＝甘露糖醇
*一次有效测试
表14 (续)
| 批号 | 25℃ | |||
| T＝0 | 5W | 13W | 24W | |
| HCG/5000/S01 | 9194(7484-11298) | - | - | - |
| HCG/5000/M01 | 8548(6376-11459) | 6660*(3855-10118) | 8969(7007-1479) | 8232*(5787-11712) |
| 批号 | 4℃ | ||
| 5W | 13W | 240W | |
| HCG/5000/S01 | 7555(5904-9667) | - | - |
| HCG/5000/M01 | 8869*(5968-12826) | 10330(8167-13065) | 9799(7714-12447) |
W＝周
NV＝无有效测试
S01＝蔗糖
M01＝甘露糖醇
*一次有效测试
表15 液体制剂：10,000 IU小瓶
生物测定数据(IU/ml)
| 批号 | 50℃ | |||
| T＝0 | 1W | 2W | 4W | |
| HCG/10000/S01 | 20273(15170-27091) | 15531(11842-20368) | 14971(11307-19824) | - |
| HCG/10000/M01 | 18919(14150-25295) | 15880(12605-20006) | 13495(9994-18222) | 14855(11579-19058) |
| 批号 | 40℃ | ||
| 4W | 6W | 13W | |
| HCG/5000/S01 | 22201(16648-29607) | 14977(12075-18576) | - |
| HCG/5000/M01 | 19508(14201-26797) | 14680(11328-19022) | 14606(11580-18423) |
W＝周
NV＝无有效测试
S01＝蔗糖
M01＝甘露糖醇
*一次有效测试
表15 (续)
| LOT | 25℃ | ||||
| T＝0 | 5W | 10W | 13W | 24W | |
| HCG/10000/S01 | 20273(15170-27091) | - | 17812*(11809-18996) | - | - |
| HCG/10000/M01 | 18919(14150-25295) | 17890(14467-22122) | 15494(12638-18996) | 16419(12890-20915) | 18991(15311-23556) |
| LOT | 4℃ | ||
| 5W | 13W | 24W | |
| HCG/5000/S01 | 21616(17596-26555) | - | - |
| HCG/5000/M01 | 20666(17390-24559) | 17096(13503-21646) | 19553(14494-26377) |
W＝周
NV＝无有效测试
S01＝蔗糖
M01＝甘露糖醇
*一次有效测试
Claims (8)
1.稳定的液体药物组合物，包含在缓冲水溶液中的重组人绒毛膜促性腺激素和稳定量的甘露糖醇。
2.如权利要求1所述的液体药物组合物，其中缓冲溶液选自乙酸盐、琥珀酸盐和磷酸盐缓冲液组成的一组。
3.如权利要求2所述的液体药物组合物，其中缓冲液为磷酸盐缓冲液。
4.如权利要求2-3之一所述的液体药物组合物，其中缓冲溶液的pH为7.00。
5.如权利要求2-3之一所述的液体药物组合物，其中缓冲溶液的浓度为0.01M。
6.如权利要求1所述的液体药物组合物，包含在pH为7.00的0.01M磷酸盐缓冲液中的hCG 1,000-40,000IU/ml和甘露糖醇10-180mg/l。
7.制备权利要求1所述液体药物组合物的方法，其特征在于：用含赋形剂的缓冲液稀释hCG储备液。
8.权利要求1所述液体药物组合物的供应市场形式，其特征在于在无菌条件下密封于适合使用前储存的容器中。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN95197791A CN1082368C (zh) | 1995-03-21 | 1995-03-21 | 人绒毛膜促性腺激素液体制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN95197791A CN1082368C (zh) | 1995-03-21 | 1995-03-21 | 人绒毛膜促性腺激素液体制剂 |
Publications (2)
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|---|---|
| CN1179724A CN1179724A (zh) | 1998-04-22 |
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Family
ID=5083355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95197791A Expired - Lifetime CN1082368C (zh) | 1995-03-21 | 1995-03-21 | 人绒毛膜促性腺激素液体制剂 |
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0488146A2 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-03 | Mita Industrial Co., Ltd. | Multicolor developing device |
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-
1995
- 1995-03-21 CN CN95197791A patent/CN1082368C/zh not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0488146A2 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-03 | Mita Industrial Co., Ltd. | Multicolor developing device |
| EP0597101A1 (en) * | 1991-07-20 | 1994-05-18 | Hagiwara, Yoshihide | Stabilized human monoclonal antibody preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN1179724A (zh) | 1998-04-22 |
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