JPH05186483A - 炭素原子数１４〜１８を有するアルキルホスホコリンの製法及びアルキルホスホコリンの精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 Ｃ₁₄〜Ｃ₁₈−アルキルホスホコリンの製法及
びアルキルホスホコリンの精製法。 【構成】 ワンショット法で鎖長Ｃ₁₄〜Ｃ₁₈を有するｎ
−アルカノールとオキシ塩化リンとを、不活性溶剤中で
又は溶剤無しで、塩基性物質の存在又は不在下に反応さ
せ、反応生成物を不活性溶剤中で、塩基性物質の存在下
にコリン塩と更に反応させてリン酸ジエステルクロリド
にし、引き続く加水分解によりアルキルホスホコリンを
単離し、場合によっては混床式イオン交換体を用いて又
は酸性イオン交換体及び塩基性イオン交換体を順次用い
て精製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｃ₁₄〜Ｃ₁₈−アルキル
ホスホコリンの製法及びアルキルホスホコリンの精製法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】アイブル等（Ｅｉｂｌ ｅｔ ａｌ．；
欧州特許第２２５６０８号明細書）は、アルキルホスホ
コリンの製造及び腫瘍治療のための使用を記載してい
る。アイブルの製法は、出発物質としてｎ−アルコール
及びオキシ塩化リンを使用する。これらをテトラヒドロ
フラン中で反応させてリン酸エステルジクロリドにす
る。第２工程では２−アミノエタノールをジオキサン中
でリン酸エステルジクロリドと反応させて、２−ヘキサ
デシル−１，３，２−オキサホスホラン−２−オキシド
にする。２Ｎ塩酸を用いる加水分解により開鎖アミンが
生じ、これは２−プロパノール中でジメチルスルフェー
トで徹底的にメチル化され、アルキルホスホコリンにな
る。

【０００３】この方法は、次の欠点を有する：中間体を
単離し、精製することが必要である。更にアルキル化試
薬を使用する。この反応工程中の助塩基としての炭酸カ
リウムの使用は、薬学上の目的にとり望ましくない高い
カリウム含有率を生成物中にもたらす。

【０００４】殺菌薬作用を有する長鎖アルキルホスホコ
リンについては、カネタニ等により、ニッポン・カヤク
・カイシ（Ｋａｎｅｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｐｐ
ｏｎＫａｙａｋｕ Ｋａｉｓｈｉ）、９、１４５２（１
９８４）に記載されている。これらは次の方法により製
造される：エチレングリコール及び三塩化リンを反応さ
せて２−クロル−１，３，２−ジオキサホスホランに
し、蒸留により精製された生成物を酸素で酸化して２−
クロル−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシ
ドにし、引き続き再び蒸留する。２−クロル−１，３，
２−ジオキサホスホラン−２−オキシドを引き続いて１
−ヘキサデカノールと反応させて２−ヘキサデシル−
１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドにす
る。２−ヘキサデシル−１，３，２−ジオキサホスホラ
ン−２−オキシドをオートクレーブ中でトリメチルアミ
ンと反応させて、ヘキサデシルホスホコリンにし、粗生
成物をアルカリ性及び酸性イオン交換体で精製し、アセ
トン／クロロホルムから再結晶させる。類似の方法がオ
クチル−、デシル−、ドデシル−、テトラデシル−、オ
クタデシル−誘導体の製造にも役立つ。

【０００５】この方法は、最後の反応工程では高圧で実
施せねばならず、トリメチルアミンの使用は、物質の工
業的生産の際に、産業衛生上の問題を生じるという欠点
を有する。更に、加水分解されやすい中間体２−クロル
−１，３，２−ジオキサホスホラン、２−クロル−１，
３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシド及び２−ヘ
キサデシル−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホスホ
ランを単離し、精製せねばならないのは欠点である。更
に環境負荷の溶剤、例えばベンゼンを使用し、その際溶
剤は工程毎にいれ替える。

【０００６】すべての公知法は、粗生成物の後処理及び
精製のためクロマトグラフィーによる方法を使用する。

【０００７】しかしながらそのようなクロマトグラフィ
ーによる後処理法には、次の欠点がある： −工業基準へのその転用は、困難である。それというの
も固定相の寸法がすきなだけ増大可能ではないからであ
る。

【０００８】−クロマトグラフィー法は、時間がかか
る。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルキルホ
スホコリンのための新規の有利な製法及び後処理法に関
する。

【００１０】

【課題を解決するための手段】意想外にも、精製工程が
予め公知の方法より少なく使用されるにもかかわらず、
本発明の方法により、より高い全収率が得られることが
判明した。更に本発明によれば、溶剤の使用は、より少
ない。本発明による方法は、助塩基としての炭酸カリウ
ムの使用により生成物の高いカリウム含有率をもたらす
アルキル化試薬、例えばジメチルスルフェートの使用も
回避する。薬学上の作用物質として使用される物質の場
合には、カリウム含有率はできるだけ僅かでなくてはな
らない。

【００１１】本発明による方法は、後処理での時間のか
かるクロマトグラフィー工程を回避する。

【００１２】請求された方法で得られた生成物単位は、
公知法で得られたものより高い。

【００１３】反応の第１工程は、ハロゲン化炭化水素、
環状飽和エーテル、非環式エーテル、Ｃ−原子５〜１０
個を有する飽和炭化水素、ハロゲン（特に塩素）により
置換されていてもよい液体芳香族炭化水素又は前記溶剤
の混合物中で、又は溶剤無しで、場合によりこのために
慣用である塩基性物質の存在下に、オキシ塩化リンと炭
素原子１４〜１８個の鎖長を有するｎ−アルカノールと
を反応させることからなる。

【００１４】ハロゲン化炭化水素としては、例えばＣ−
原子１〜６個からなる炭化水素がこれに該当し、その
際、水素原子１個以上又は全部が塩素原子により置換さ
れている。例えば塩化メチレン、クロロホルム、塩化エ
チレン、クロルベンゼン、ジクロルベンゼンを使用する
ことができる。ハロゲン置換芳香族炭化水素を使用する
場合には、これらは、ハロゲン原子１個又は２個で置換
されているのが有利である。

【００１５】環状不飽和エーテルとしては、例えば炭素
原子及び酸素原子１又は２個からなる環員数５〜６個の
エーテルを使用することができる。これの例は、テトラ
ヒドロフラン及びジオキサンである。

【００１６】非環式エーテルは、炭素原子２〜８個から
なり、液体である。例えばジエチルエーテル、ジイソブ
チルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテルがこれに該当する。

【００１７】飽和炭化水素としては、炭素原子５〜１０
個からなりかつ液体である、分枝していない又は分枝状
の炭化水素がこれに該当する。例えばペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサンがこれに該当する。

【００１８】芳香族炭化水素としては、例えばベンゼン
及びアルキル置換ベンゼンがこれに該当し、その際、ア
ルキル置換基は、炭素原子１〜５個からなる。

【００１９】オキシ塩化リンとｎ−アルカノールとの反
応並びに引き続いてのコリン塩との反応用の塩基性物質
としては、アミン、例えば式：ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃［式中、
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、同じか又は異なるものであり、水
素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表す］の脂肪族アミン、芳
香族アミン、例えばピリジン、ピコリン、キノリンがこ
れに該当する。コリン塩との反応の際には、ここで必要
な塩基性物質は、コリン塩と同時に又はコリン塩の前に
添加することができる。コリン塩との反応に関しては、
各々の場合に溶剤を必要とする；即ち最初の反応工程を
特別な溶剤無しで行う場合、そのようなものは、そこで
添加されねばならない。オキシ塩化リン対アルカノール
のモル比は、例えば１．５：１〜１：１．１である。

【００２０】コリン塩は、例えばアルカノールに対して
過剰に使用する（約１．１〜１．５モル過剰）。オキシ
塩化リンとアルカノールとの反応を、塩基性物質の存在
下に行う場合、塩基性物質の量は、例えばＰＯＣｌ₃１
モルに対して１〜３モルである。コリン塩との引き続い
ての反応に関しては、塩基性物質の使用量は、例えばア
ルカノール１モルに対して１〜５モルである。

【００２１】オキシ塩化リンとｎ−アルカノールとの反
応の反応温度は、−３０℃〜＋３０℃、有利に−１５℃
〜＋５℃、特に−１０℃〜−５℃である。

【００２２】この反応の反応時間は、例えば０．５〜５
時間、有利に１〜３時間、特に１．５〜２時間である。
塩基性物質の存在下にこの反応を行う場合、反応は、一
般に迅速に進行する（約３０分）。

【００２３】その後、コリン塩を小量あて又は完全に添
加する。コリンの塩としては、鉱酸（例えば硫酸、塩
酸）との塩がこれに該当し、更にコリンと有機酸、例え
ば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩がこれに該当
する。

【００２４】この反応工程を不活性溶剤中で行う。この
反応を溶剤中で行う場合、ここで溶剤としては、オキシ
塩化リンとｎ−アルカノールとの反応のために使用され
るのと同じものがこれに該当する。

【００２５】引き続き塩基性物質を記載の溶剤のうちの
１種中に溶かすか又は溶剤無しで滴加する。ここで塩基
性物質用の溶剤として次のものを使用するのが有利であ
る：ハロゲン化炭化水素、環式飽和エーテル、非環式エ
ーテル、炭素原子５〜１０個を有する飽和炭化水素、液
体芳香族炭化水素又は前記溶剤からの混合物。ここで、
これはオキシ塩化リンとｎ−アルカノールとの反応のた
めに使用することができるのと同じ溶剤である。

【００２６】塩基性物質の添加により温度が上昇する。
温度は、０℃〜４０℃、有利に１０℃〜３０℃、特に１
５℃〜２０℃迄の範囲に保持されるように注意する。

【００２７】次いで反応混合物を、５℃〜３０℃、有利
に１５℃〜２５℃で（例えば１〜４０時間、有利に３〜
１５時間）更に撹拌する。

【００２８】反応バッチの加水分解を水の添加により行
い、その際、温度は１０℃〜３０℃、有利に１５℃〜３
０℃、特に１５℃〜２０℃に保持されるべきである。

【００２９】前記加水分解液は、塩基性物質も含有しう
る。そのような塩基性物質としては、アルカリ金属及び
アルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩がこれに該当
する。

【００３０】加水分解を完了させるために、引き続き１
０℃〜３０℃、有利に１５℃〜２５℃、特に１８℃〜２
２℃で、０．５〜４時間、有利に１〜３時間、特に１．
５〜２．５時間更に撹拌する。

【００３１】次いで反応液を、場合によっては塩基性物
質を含有してもよい水及びアルコール（有利には炭素原
子１〜４個を有する脂肪族飽和アルコール）からの混合
物で洗浄する。水：アルコールの混合比は、例えば５〜
０．５、有利に１〜３（Ｖ／Ｖ）であってよい。

【００３２】洗浄液用の塩基性物質としては、例えば水
溶液の形のアルカリ金属及びアルカリ土類金属並びにア
ンモニアの炭酸塩及び炭酸水素塩が、これに該当する。
特に有利なのは、３％炭酸ナトリウム水溶液である場合
によっては引き続いて酸溶液で反応溶液の洗浄を行って
よい。特に溶剤として塩化メチレンを使用する際に、反
応溶液のまだ反応していない塩基性分を除去するための
酸洗浄は、有利である。

【００３３】洗浄液は、水及びアルコールの混合物から
成る。有利には、炭素原子１〜４個を有する脂肪族飽和
アルコールからの混合物が、これに該当し、その際場合
によっては酸性物質が存在していてもよい。水：アルコ
ールの混合比は、例えば５〜０．５、有利に１〜３（Ｖ
／Ｖ）である。

【００３４】洗浄液用の酸性物質としては、例えば鉱酸
及び有機酸、例えば塩酸、硫酸又は酒石酸及びクエン酸
がこれに該当する。

【００３５】塩酸の１０％水溶液が特に有利である。

【００３６】引き続き水及びアルコールからの混合物で
更に１回洗浄する。有利には、炭素原子１〜４個を有す
る脂肪族飽和アルコールからの混合物がこれに該当し、
その際、場合によっては塩基性物質が存在してもよい。
水：アルコールの混合比は、例えば５〜０．５、有利に
１〜３であってよい。

【００３７】次いで洗浄層を集め、慣用法で乾燥させ、
次いで溶剤を（有利には減圧下、例えば５〜１００ｍバ
ール）、場合によっては脂肪族アルコール１．５〜３
ｌ、有利には２〜２．５ｌ（乾燥生成物１重量部に対し
て）の添加後に除去する。アルコールとしては、有利に
炭素原子１〜５個の鎖長の脂肪族飽和アルコールが有利
にこれに該当する。ここでアルコールとして特に有利な
のはｎ−ブタノール、イソプロパノールである。このア
ルコール処理は、残余水の完全な除去を目的としてい
る。

【００３８】そうして得られた生成物を慣用法により
（例えばクロマトグラフィー、再結晶により）精製する
ことができる。

【００３９】アルキルホスホコリン−粗生成物もしくは
前記固体残分は、例えば脂肪族飽和ケトン（炭素原子３
〜６個）、例えばアセトン、ブタノン、メチル−ｔ−ブ
チルケトン中に懸濁させ、１〜４時間、有利に２時間撹
拌し、吸引濾過し、真空中、５〜１００トールで、２０
℃〜５０℃で乾燥させる。

【００４０】しかしながら次の本発明による精製法が特
に有利である。

【００４１】そのように前精製された生成物を無水アル
コール（Ｃ₁〜Ｃ₄）もしくは高々５重量％までの水を含
有するようなアルコール中に２０℃〜６０℃、有利に４
０℃でとり、不溶物を濾別する。アルコールとしては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール、イソブタノールを使用する。更に前精製され
た生成物を水中にとかしてもよい。次いで得られた濾液
を混床式−イオン交換体、例えばアンバーライト（Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ：登録商標；以後省略）ＭＢ３と共に、
例えば１０℃〜５０℃、有利に２０℃で、１〜５時間、
有利に２時間撹拌する。混床式−イオン交換体の代わり
に酸性イオン交換体及び塩基性イオン交換体を同時に又
は相次いで用いて精製を行うこともできる。

【００４２】イオン交換体としてはイオン交換基を含有
する全不溶性固体を使用することができる。

【００４３】酸性イオン交換体は、例えば酸基、例えば
スルホン酸基、カルボキシル基を含有するようなもので
ある。例は、ポリスチレンマトリックスにスルホン酸基
を有するイオン交換体、例えばアンバーライトＩＲ１２
０、ドゥエクス（Ｄｏｗｅｘ：登録商標；以後省略）Ｈ
ＣＲ、ドゥオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ：登録商標；以後
省略）Ｃ２０又はレワチット（Ｌｅｗａｔｉｔ：登録商
標；以後省略）Ｓ１００である。弱酸性イオン交換体
は、例えばポリアクリル酸−マトリックスを基礎とし、
カルボン酸基を有するようなもの、例えばアンバーライ
トＩＲＣ７６、ドゥオライトＣ４３３又はリライト（Ｒ
ｅｌｉｔｅ：登録商標；以後省略）ＣＣである。

【００４４】塩基性イオン交換体としては、例えばポリ
マー−マトリックス（例えばポリスチレン−マトリック
ス）に１級、２級、３級又は４級アミノ基を有するも
の、例えばドゥオライトＡ１０１、ドゥオライトＡ１０
２、ドゥオライト１５Ａ３４８、ドゥオライトＡ３６
５、ドゥオライトＡ３７５、アンバーライトＩＲＡ６
７、ドゥオライトＡ３７５、アンバーライトＩＲＡ４５
８及びドゥオライトＡ１３２がこれに該当する。

【００４５】混床式イオン交換体は、酸性及びアルカリ
性イオン交換体樹脂の混合物であり、例えばアンバーラ
イトＭＢ１、アンバーライトＭＢ２、アンバーライトＭ
Ｂ３及びアンバーライトＭＢ６である。

【００４６】更に市販の全イオン交換体をこの方法に使
用することができる。

【００４７】その他の点では、ウルマンズ・エンサイク
ロペディア・オブ・インダストリアル・ケミストリ（Ｕ
ｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５版
（１９８９）、Ａ１４巻、４５０頁を参照。

【００４８】イオン交換樹脂を吸引濾別した後で、減圧
下（例えば２０〜２００トール）に、４０℃〜７０℃で
蒸発濃縮させ、引き続いてハロゲン化炭化水素又はアル
コール／ケトン−混合物から再結晶させる。

【００４９】再結晶用のハロゲン化炭化水素としては、
例えばＣ−原子１〜６個からの炭化水素がこれに該当
し、その際、水素原子１個以上又は全部が塩素原子によ
り置換されている。例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、塩化エチレン、クロルベンゼンを使用してよい。

【００５０】アルコールとしては、炭素原子１〜６個及
びヒドロキシル基１〜２個を有する脂肪族飽和アルコー
ルがこれに該当する。ケトンとしては、炭素原子３〜８
個を有する脂肪族飽和ケトンがこれに該当する。

【００５１】アルコール対ケトンの混合比は、１：１〜
５（容量／容量）である。１：１の比（Ｖ／Ｖ）のエタ
ノール／アセトン−混合物がとくに有利である。

【００５２】得られたアルキルホスホコリンの結晶は、
吸引濾過し、例えば炭素原子１〜６個を有する飽和炭化
水素で洗浄する（洗浄液の温度は、例えば１５〜３０℃
である）。

【００５３】例えば、慣用の乾燥剤、例えば五酸化リン
又はシリカゲル上で、４０〜８０℃で、真空中で乾燥を
行う。

【００５４】

【実施例】

例１ ヘキサデシル−ホスホコリンの製造 ６ｌ−撹拌装置中で、窒素下に、ＰＯＣｌ₃１．０モル
（９２ｍｌ）をクロロホルム１．５ｌ中に挿入し、氷浴
中で５℃迄冷却する。ヘキサデカノール０．９０モル
(２１８ｇ)をクロロホルム７００ｍｌ中に溶かし、ピリ
ジン４．００モル（３２０ｍｌ）と一緒に５〜１２℃の
温度で滴加する。滴加時間：１．２５時間。滴加漏斗を
残りのクロロホルム３００ｍｌで後洗浄する。０〜５℃
で１時間半後撹拌した後に、固体コリントシレート１．
３５モル(３７２ｇ)を添加し、引き続いてピリジン４０
０ｍｌを１５分にわたって滴加する。その際、温度は２
０℃迄上昇する。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で
３時間撹拌する。加水分解のために水１５０ｍｌを２０
分間にわたり滴加し、その際、温度は、２５℃から３６
℃迄上昇する。半時間の撹拌後に反応溶液を１回毎に水
／メタノール（１：１）１．５０ｌ、３％炭酸ナトリウ
ム／メタノール（１：１）１．５０ｌ及び水／メタノー
ル（１：９）１．５０ｌで洗浄する。そのように洗浄さ
れたクロロホルム−相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ｉ−プロパノール５０ｍｌの添加後に真空中で回転させ
る。乾燥のため、ｎ−ブタノールを添加し、再び回転さ
せる。

【００５５】精製を次の方法で行う：残分をアセトン
２．０ｌ中で懸濁させ、約２時間撹拌し、吸引濾過し、
真空中３０℃で乾燥させる。粗収量：３２５ｇ（８７
％）。粗生成物を無水エタノール３．０ｌ中にとり、不
溶物を濾別する。濾液を混床式−イオン交換体アンバー
ライトＭＢ３（ＦＬＵＫＡ）１．０ｌと共に２時間撹拌
する。イオン交換樹脂を吸引濾別した後、真空中で回転
させ、引き続いて塩化メチレン０．７０ｌから１回再結
晶させる。完全な結晶化は、冷蔵庫中で達成される。結
晶を吸引濾過し、ペンタンで洗浄する。五酸化リン上
で、３０℃、真空中で乾燥。

【００５６】収量：１９３ｇ（０．４７モル、５３％） 反応生成物は、融点２４１〜２４５℃を有する。

【００５７】同様の方法により例２〜５を製造した。

【００５８】例２：

【００５９】

【化１】

【００６０】例３：

【００６１】

【化２】

【００６２】例４：

【００６３】

【化３】

【００６４】例５：

【００６５】

【化４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルント クッチャー ドイツ連邦共和国 マインタール １ シ ュトレーゼマンシュトラーセ ９ (72)発明者 ヴォルフガング シュマッハー ドイツ連邦共和国 ランゲン テオドール −ホイス−シュトラーセ 37 (72)発明者 ウルフ ニーマイアー ドイツ連邦共和国 オッフェンバッハ ベ ルリナー シュトラーセ 236 (72)発明者 アルフレート オルブリッヒ ドイツ連邦共和国 オーベルツハウゼン ミュンヒナー シュトラーセ １ (72)発明者 ゲルハルト ネースナー ドイツ連邦共和国 オッフェンバッハ オ ーデンヴァルトリング ７

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ｎ−アルカノールとオキシ塩化リン及び
   コリン塩との反応によりＣ₁₄〜Ｃ₁₈−アルキルホスホコ
   リンを製造する際に、ワンショット法で鎖長Ｃ₁₄〜Ｃ₁₈
   を有するｎ−アルカノールとオキシ塩化リンとを、不活
   性溶剤中で又は溶剤無しでも、塩基性物質の存在又は不
   在下に反応させ、得られた生成物を単離及び精製するこ
   となく、不活性溶剤中で、塩基性物質の存在下にコリン
   塩と更に反応させてリン酸ジエステルクロリドにし、引
   き続く加水分解によりアルキルホスホコリンを遊離し単
   離することを特徴とする、Ｃ₁₄〜Ｃ₁₈−アルキルホスホ
   コリンの製法。
2. 【請求項２】 アルキルホスホコリンの精製法におい
   て、慣用法又は請求項１記載の方法により製造されたア
   ルキルホスホコリンの溶液を、有機薬剤中で、混床式イ
   オン交換体を用いて又は順に酸性イオン交換体と塩基性
   イオン交換体を用いて処理することを特徴とする、アル
   キルホスホコリンの精製法。
3. 【請求項３】 反応温度が０〜４０℃であることを特徴
   とする、Ｃ₁₄〜Ｃ₁₈−アルキルホスホコリンの製法。