HU219243B - Process for producing and cleaning alkylphosphocholine derivatives - Google Patents

Process for producing and cleaning alkylphosphocholine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU219243B
HU219243B HU9202233A HU9202233A HU219243B HU 219243 B HU219243 B HU 219243B HU 9202233 A HU9202233 A HU 9202233A HU 9202233 A HU9202233 A HU 9202233A HU 219243 B HU219243 B HU 219243B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
reaction
alkanol
basic
solvent
ion exchanger
Prior art date
Application number
HU9202233A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61560A (en
HU9202233D0 (en
Inventor
Engel Juergen Dr
Kutscher Bernd Dr
Niemeyer Ulf Dr
Noessner Gerhard Dr
Olbrich Alfred Dr
Schumacher Wolfgang Dr
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of HU9202233D0 publication Critical patent/HU9202233D0/hu
Publication of HUT61560A publication Critical patent/HUT61560A/hu
Publication of HU219243B publication Critical patent/HU219243B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új eljárás 14–18 szénatomos alkil-foszfo-kolinokelőállítására egy n-alkanolnak foszfor-- triklorid-oxiddal végzettreagáltatása útján. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogyegyedényes eljárásban egy 14–18 szénatomos lánchosszúságú n-- alkanoltfoszfor-triklorid-oxiddal reagáltatnak, majd a kapott terméketelkülönítés és tisztítás nélkül valamilyen inert oldószerben, bázisosanyag jelenlétében egy kolinsóval tovább reagáltatják, és a kapottfoszforsav-diészter-- kloridot hidrolizálják, majd kívánt esetbenioncserélővel tisztítják. ŕ

Description

A találmány tárgya új eljárás alkil-foszfo-kolinok előállítására és tisztítására.
Eibl és szerzőtársai alkil-foszfo-kolinok előállítására szolgáló eljárást, valamint ezek daganatellenes célokra való alkalmazását írják le az EP 225 608 számú szabadalmi leírásban.
Az Eibl szerinti eljárás során kiindulási anyagként egy n-alkoholt és foszfor-triklorid-oxidot (foszfor-oxikloridot) alkalmaznak, és ezeket tetrahidrofuránban reagáltatják, miáltal foszforsav-észter-dikloridot kapnak.
Egy másik reakciólépésben a foszforsav-észter-dikloridot 2-amino-etanollal reagáltatják dioxánban, ami 2-hexadecil-l,3,2-foszfolán-2-oxidot eredményez. Ennek 2 n sósavval történő hidrolízisével nyílt szénláncú aminhoz jutnak, melyet 2-propanolban dimetil-szulfáttal teljes mértékben metileznek, és így megkapják a megfelelő alkil-foszfo-kolint.
A fenti eljárásnak az alábbi hátrányai vannak.
Szükséges a köztitermékek izolálása és tisztítása. További hátrány, hogy alkilező reagenseket kell használni. Végül ha ezen eljárási lépés során segédbázisként kálium-karbonátot alkalmaznak, úgy ez a termék magas káliumtartalmát eredményezi, ami gyógyszerészeti célokra való alkalmazás tekintetében nemkívánatos.
Mikrobák ellen hatásos, hosszú szénláncú alkilfoszfo-kolinokat ismertetnek Kanetani és szerzőtársai a Nippon Kayaku Kaishi, 9, 1452 (1984) irodalmi helyen.
A fenti szerzők szerint az előállítási módszer az alábbi.
Etilénglikolt és foszfor-trikloridot reagáltatnak, és így 2-klór-l,3,2-dioxa-foszfolánt kapnak, amit desztillációval tisztítanak. Az így tisztított terméket oxigénnel 2-klór-l,3,2-dioxa-foszfolán-2-oxiddá oxidálják, amit újból desztillációnak vernek alá. A 2-klór-l,3,2-dioxafoszfolán-2-oxidot ezután 1-hexadekanollal reagáltatva 2-hexadecil-l,3,2-dioxa-foszfolán-2-oxiddá alakítják át. Ezt a 2-hexadecil-l,3,2-dioxa-foszfolán-2-oxidot azután autoklávban trimetil-aminnal reagáltatják, és így hexadecil-foszfo-kolint kapnak. A nyersterméket mind alkalikus, mind savas ioncserélővel végzett kezeléssel tisztítják, végül aceton-kloroform elegyből átkristályosítják.
A fentiekkel analóg módon végzett eljárás még az oktil-, a decil-, a dodecil-, a tetradecil- és az oktadecilszármazék előállítására is szolgál, illetve alkalmas.
A szóban forgó eljárás hátrányos tulajdonsága, hogy az utolsó eljárási lépésben felemelt nyomás alatt kell dolgozni, és a trimetil-amin alkalmazása ipari méretekben az anyag technikai sajátsága miatt iparhigiéniai problémákkal jár. További hátrányt jelent, hogy a hidrolízisre érzékeny köztitermékeket, nevezetesen a 2-klór1,3,2-dioxa-foszfolánt, a 2-klór-l,3,2-dioxa-foszfolán2-oxidot és a 2-hexadecil-2-oxa-l,3,2-dioxa-foszfolánt izolálni és tisztítani kell. Mindezeken túlmenően környezetkárosító oldószert, mint például benzolt használnak, és az oldószert lépésről lépésre cserélik.
A nyerstermékek feldolgozására és tisztítására valamennyi ismert eljárásnál kromatográfiás módszereket alkalmaznak.
Ezeket a kromatográfiás feldolgozási eljárásokat azonban az alábbi hátrányok terhelik:
- Technikai méretbe történő átvitelük nehézségekkel jár, mivel az álló (stacioner) fázis méreteit nem lehet tetszőlegesen növelni.
- A kromatográfiás eljárások időigényesek.
A Nippon Kayaku Kaishi (1984), 9 közleményében (1. oldal, 15. sor) 37-45%-os kitermelést adnak meg az alkalmazott etilénglikolra vonatkoztatva. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárásnál a kitermelés (1. példa esetében) 53%.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással nagyobb mértékű összkitermelést érhetünk el, jóllehet a korábban ismertté vált eljárásokhoz képest egy tisztítási lépéssel kevesebbet alkalmazunk. Ezen túlmenően a találmány szerint kevesebb oldószert használunk.
A találmány szerinti eljárással az alkilező reagensek - mint például a dimetil-fumarát - alkalmazását is elkerülhetjük, ami a termék magas káliumtartalmát eredményezné, ha segédbázisként kálium-karbonátot használunk. A gyógyszerészeti hatóanyagként alkalmazásra kerülő anyagoknál ugyanis a káliumtartalomnak a lehető legalacsonyabb szinten kell lennie.
A találmány szerinti eljárással el lehet kerülni a feldolgozási folyamatban lévő időigényes kromatografálási műveletet.
A találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy egyedényes eljárásban egy 14-18 szénatomos lánchosszúságú n-alkanolt foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatunk, majd a kapott terméket elkülönítés és tisztítás nélkül valamilyen inért oldószerben, bázisos anyag jelenlétében egy kolinsóval tovább reagáltatjuk foszforsav-diészter-kloriddá, majd hidrolízissel felszabadítjuk az alkil-foszfo-kolint, és azt elkülönítjük, adott esetben tisztítjuk.
A szabadalmi igénypont szerinti eljárással elért terméktisztaság mértéke nagyobb, mint az eddig ismert eljárásoké.
Az eljárás első lépése, hogy foszfor-triklorid-oxidot reagáltatunk valamilyen n-alkanollal, amely a láncban 14-18 szénatomot tartalmaz. Ezt a reakciót egy halogénezett szénhidrogénben, telített ciklikus éterben, aciklusos éterben, 5-10 szénatomos telített szénhidrogénben, folyékony, aromás szénhidrogénben (amely halogénatommal, különösen klóratommal helyettesítve is lehet), illetve a fentiekben említett oldószerekből álló oldószerelegyben valósítjuk meg, de oldószer alkalmazása nélkül is dolgozhatunk, adott esetben egy ilyen célokra szokásosan használt bázikus anyag jelenlétében.
Halogénezett szénhidrogénként például az 1 - 6 szénatomot tartalmazó szénhidrogének jönnek tekintetbe, mimellett egy vagy több, vagy valamennyi hidrogénatom helyett klóratom van. így például használhatunk metilén-dikloridot, kloroformot, etilén-dikloridot, klórbenzolt, diklór-benzolt. Amennyiben halogénnel helyettesített aromás szénhidrogénről van szó, úgy ez előnyösen egy vagy két halogénatommal van helyettesítve.
Telített ciklikus éterként például az olyan 5-6 gyűrűtagból álló éterek jönnek tekintetbe, melyek szénato2
HU 219 243 Β mokból és egy vagy két oxigénatomból állnak. Ezekre példaképpen a tetrahidrofúránt és a dioxánt említjük.
Az aciklusos éterek 2-8 szénatomból állnak, és folyékony halmazállapotúak. Ilyen éterként például a dietil-éter, a diizobutil-éter, a metil-terc-butil-éter és a diizopropil-éter jön szóba.
Telített szénhidrogénként mind az el nem ágazó, mind az elágazó szénláncú, 5-10 szénatomot tartalmazó és cseppfolyós halmazállapotú szénhidrogének jönnek tekintetbe, mint amilyen például a pentán, a hexán, a heptán és a ciklohexán.
Aromás szénhidrogénként például a benzol és az egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált benzol jön tekintetbe, mimellett az alkilhelyettesító(k) 1-5 szénatomot tartalmaz(nak).
Bázisos anyagként mind a foszfor-triklorid-oxidnak n-alkanollal végzett reakciójához, mind a kolinsónak ezt követő reagáltatásához aminok jönnek szóba, így például az NR,R2R3 általános képletű aminok, ahol Rj, R2 és R3 azonos vagy különböző jelentésűek és hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporto(ka)t jelentenek, de aromás aminokat, így piridint, pikolint vagy kinolint is alkalmazhatunk.
A kolinsóval történő reagáltatás során az ehhez szükséges bázisos anyagot a kolinsóval egyidejűleg vagy pedig még a kolinsó hozzáadása előtt adhatjuk a reakcióelegyhez. A kolinsóval végzett reakcióhoz minden esetben oldószer is szükséges; ez azt jelenti, hogy ha az első reakciólépést oldószer nélkül végeztük, akkor ezt követően kell az oldószert hozzáadni. A foszfor-triklorid-oxid mólaránya az alkanolhoz viszonyítva például 1,5:1 és 1:1,1 között van.
A kolinsót az alkanolhoz viszonyítva feleslegben alkalmazzuk (például körülbelül 1,1-1,5 közötti moláris feleslegben).
Amennyiben a foszfor-triklorid-oxidnak az alkanollal végzett reagáltatását valamilyen bázisos anyag jelenlétében folytatjuk le, úgy ezen bázikus anyag mennyisége például 1-3 mól, 1 mól foszfor-triklorid-oxidra (POC13) számítva.
A kolinsóval végzett ezt követő reakcióban a bázisos anyag felhasznált mennyisége például 1-5 mól lehet 1 mól alkanolra vonatkoztatva.
A foszfor-triklorid-oxidnak n-alkanollal végzett reakcióját -30 °C és +30 °C, előnyösen -15 °C és +5 °C, és különösen -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Ezen reakció időtartama például 0,5-5 óra, előnyösen 1-3 óra és különösen 1,5-2 óra. Amennyiben a szóban forgó reakciót valamilyen bázisos anyag jelenlétében végezzük, úgy ez általában gyorsan (körülbelül 30 perc alatt) végbemegy.
A kolinsót ezután részletekben vagy egyszerre adagoljuk hozzá. Kolinsóként például az ásványi savakkal (így például kénsavval vagy sósavval) képezett sók jönnek tekintetbe, de a kolinnak szerves savakkal, így például ecetsavval, para-toluolszulfonsavval és hasonlókkal alkotott sói is szóba jönnek.
Ezt a reakciólépést valamilyen inért oldószerben folytatjuk le. Ilyen oldószerként például ugyanazok jönnek tekintetbe, melyeket a foszfor-triklorid-oxidnak az nalkanollal végzett reagáltatásánál használtunk, amennyiben az utóbbi reakciót oldószerben folytattuk le.
Ezt követően a bázisos anyagot a megadott oldószerben oldjuk, vagy pedig oldószer alkalmazása nélkül csepegtetjük a reakcióelegyhez. A szóban forgó bázisos anyag oldószereként előnyösen a következőket használjuk: halogénezett szénhidrogének, telített ciklikus éterek, aciklusos éterek, 5-10 szénatomos telített szénhidrogének, folyékony aromás szénhidrogének vagy az említettekből álló oldószerelegyek. Ebben az esetben is ugyanolyan oldószerek alkalmazhatók, mint amilyeneket a foszfor-triklorid-oxidnak az n-alkanollal végzett reagáltatásánál használtunk.
A bázisos anyag hozzáadásának hatására a hőmérséklet megemelkedik. Gondoskodnunk kell arról, hogy a hőmérsékletet 0 °C és 40 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C, különösen 15 °C és 20 °C közötti értéken tartsuk.
A reakcióelegyet ezután még 5-30 °C, előnyösen 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten keveijük, például 1-40 órán keresztül, előnyösen 3-15 óra hosszat.
A reakcióelegy hidrolízisét víz hozzáadásával végezzük, miközben a hőmérsékletet 10 °C és 30 °C, előnyösen 15 °C és 30 °C, különösen 15 °C és 20 °C közötti értéken kell tartani.
A fentiekben említett hidrolizáló folyadékok bázikus anyagokat is tartalmazhatnak. Ilyen bázikus anyagként az alkálifémek és az alkáliföldfémek karbonátjai és hidrogén-karbonátjai jönnek tekintetbe.
A hidrolízis teljessé tétele céljából ezután az elegyet még 0,5-4 órán, előnyösen 1-3 órán és különösen 1,5-2,5 órán át, 10-30 °C, előnyösen 15-25 °C, különösen 18-22 °C közötti hőmérsékleten keveijük.
A reakcióoldatot ezt követően vízből és valamilyen alkoholból (előnyösen 1 -4 szénatomos telített alifás alkoholokból) álló eleggyel mossuk, amely adott esetben még valamilyen bázikus anyagot is tartalmazhat. A víz/alkohol elegy keverési aránya például 5 és 0,5 között, előnyösen 1-3 között (térfogat/térfogat; v/v) lehet.
A mosófolyadékban lévő bázisos anyagként például az alkálifémek és az alkáliföldfémek karbonátjai és hidrokarbonátjai, továbbá a vizes oldat formájában lévő ammónia jön tekintetbe. Különösen előnyös a 3%-os vizes nátrium-karbonát-oldat.
Ezt követően adott esetben a reakcióoldatot valamilyen savas oldattal is moshatjuk. Ez a savas mosás előnyösen a reakcióoldatban lévő és még át nem alakult bázikus részek eltávolítására szolgál, különösen ha metilén-diklorid oldószert használtunk.
A mosóoldat víz és valamilyen alkohol elegye. Előnyösen víznek és valamilyen 1-4 szénatomos telített alifás alkoholnak elegyei jönnek szóba, mimellett ebben adott esetben még valamilyen savas anyag is jelen lehet. A víz:alkohol keverési arány például 5 és 0,5 között, előnyösen 1-3 között (v/v) lehet. Mosófolyadékban lévő savas anyagként például ásványi savak és szerves savak, így például sósav, kénsav vagy pedig borkősav és citromsav jönnek tekintetbe.
HU 219 243 Β
Különösen előnyös a sósav 10%-os vizes oldata.
Ezt követően még egyszer víz és valamilyen alkohol elegyével mosást végzünk. Előnyösen az 1-4 szénatomos telített alifás alkoholokkal készített elegyek jönnek tekintetbe, mimellett ezekben adott esetben még valamilyen bázisos anyag is jelen lehet. A víz: alkohol keverési arány például 5 és 0,5 között, előnyösen 1-3 között lehet.
Ezután a mosott fázisokat egyesítjük és a szokásos módon szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, előnyösen csökkentett nyomás, mint például 5-100 mbar nyomás alatt, és adott esetben 1,5-3 liter, előnyösen 2-2,5 liter alifás alkohol hozzáadása után (1 súlyrész száraz termékre számítva). Alkoholként előnyösen az olyan telített alifás alkoholok jönnek tekintetbe, melyek szénlánca 1-5 szénatomot tartalmaz. Erre a célra alkoholként különösen előnyös az n-butanol és az izopropanol. Ezen alkoholos kezelés célja az, hogy a még megmaradt vizet teljesen eltávolítsuk.
Az így kapott terméket ezután szokásos módszerekkel (példának okáért kromatografálással, átkristályosítással) tisztíthatjuk.
Egy alkil-foszfo-kolin nyersterméket, illetőleg a fentiekben leírt módon kapott szilárd maradékot ezután például valamilyen telített alifás 3-6 szénatomos ketonban, mint például acetonban, butanonban, metil-tercbutil-ketonban feliszapolva 1-4 órán át, előnyösen 2 óra hosszat keveqük, majd leszívatjuk és ezt követően 20-50 °C közötti hőmérsékleten és 667 és 13 332 Pa közötti vákuumban szárítjuk.
Különösen előnyös azonban a találmány szerinti tisztítási eljárás, melynek ismertetése az alábbiakban következik.
A fentiek szerint előtisztított terméket vízmentes 1-4 szénatomos alkoholba, így legfeljebb 5 súlyszázalék vizet tartalmazó alkoholba 20-60 °C, előnyösen 40 °C hőmérsékleten felvesszük, és az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük. Alkoholként például metanolt, etanolt, izopropanolt, butanolt vagy izobutanolt használunk. Az előtisztított terméket azonban vízben is lehet oldani. A kapott szűrletet ezután valamilyen kevertágyas ioncserélővel, mint például Ambelrite® MB3-mal, például 1-5 órán, előnyösen 2 órán át keveqük 10-50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C-on.
Kevertágyas ioncserélő helyett a tisztítási műveletet valamilyen savas ioncserélő és valamilyen bázisos ioncserélő egyidejűleg vagy egymást követően történő alkalmazásával is el lehet végezni.
Ioncserélőként minden olyan oldhatatlan szilárd anyagokat alkalmazhatunk, melyek ioncserélő csoportokat tartalmaznak.
A savas ioncserélők olyanok, melyek például savas csoportokat, így szulfonsavcsoportokat vagy karboxilcsoportokat tartalmaznak. Ilyen ioncserélők például a polisztirol-mátrixon szulfonsavcsoportokat tartalmazók, mint például az
Amberlite® IR 120, Dowex® HCR,
Duolite® C 20 vagy Lewatit® S 100.
Gyengén savas ioncserélők például azok, melyek poliakrilsav-mátrix bázison karbonsavcsoportokat hordoznak. Ilyenek például az Amberlite® IRC 76, Duolite® C 433 vagy a Relite® CC.
Bázisos ioncserélőként például azok jönnek tekintetbe, melyek valamilyen polimer mátrixon (például polisztirol-mátrixon) primer, szekunder, tercier vagy kvatemer aminocsoportokat hordoznak. Ilyenek például a
Duolite® A 101, Duolite® A 102,
Duolite® 15 A 348, Duolite® A 365,
Duolite® A 375, Amberlite® IRA 67,
Duolite® A 375, Amberlite® IRA 458 és
Duolite® A 132.
A kevertágyas ioncserélők savas és alkalikus ioncserélő gyanták keverékei, mint például az Amberlite® MB1, Amberlite® MB2,
Amberlite® MB3 és Amberlite® MB6.
Ezeken túlmenően valamennyi kereskedelemben előforduló szokásos ioncserélőt alkalmazhatunk az eljárás során.
Egyébként utalunk az Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. kiadás (1989), A14 kötet, 450. oldalára.
Az ioncserélő gyanta leszívatása után kapott folyékony fázist például 2666 és 26 660 Pa közötti csökkentett nyomás alatt és 40-70 °C közötti hőmérsékleten bepároljuk, majd az anyagot valamilyen halogénezett szénhidrogénből vagy alkohol-keton elegyből átkristályosítjuk.
Az átkristályosítás céljaira halogénezett szénhidrogénként például az 1-6 szénatomos szénhidrogének jönnek tekintetbe, ahol egy vagy több, vagy valamennyi hidrogénatom helyett klóratom áll. Ilyenek például a metilén-diklorid, a kloroform, az etilén-diklorid és a klór-benzol.
Alkoholként az 1-6 szénatomos és 1-2 hidroxilcsoportot tartalmazó telített alifás alkoholok, míg ketonként a 3-8 szénatomos telített alifás ketonok jönnek tekintetbe.
Az alkohol:keton keverési arány értéke 1:1-5 (v/v). Különösen előnyös az 1:1 (v/v) arányban készült etanolaceton elegy.
Az alkil-foszfo-kolin így kapott kristályait leszívatjuk és például valamilyen 1-6 szénatomos telített szénhidrogénnel mossuk. (A mosófolyadék hőmérséklete például 15-30 °C).
Az anyag szárítását például vákuumban, 40-80 °C közötti hőmérsékleten és a szokásos szárítószerek, így például difoszfor-pentaoxid vagy szilikagél felett végezzük.
1. példa
Hexadecil-foszfo-kolin előállítása
Keverővei ellátott 6 literes készülékben nitrogénatmoszféra alatt előkészítünk 1,5 liter kloroformban 1,0 mól (92 ml) foszfor-triklorid-oxidot (POC13), és ezt jégfürdővel 5 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután 700 ml kloroformban feloldunk 0,90 mól (218 g) hexadekanolt, és ezt 4,00 mól (320 ml) piridinnel együtt 5-12 °C hőmérsékleten 1,25 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük a korábbiak szerint előállított elegyhez.
HU 219 243 Β
Ezt követően a csepegtetőtölcsért a megmaradt 300 ml kloroformmal utánaöblítjük. Az elegyet ezután másfél órán át 0-5 °C hőmérsékleten utánakeverjük, majd 1,35 mól (372 g) szilárd kolin-tozilátot adunk hozzá, és ezt követően 15 perc alatt 400 ml piridint csepegtetünk az elegyhez, melynek hőmérséklete 20 °C-ra emelkedik. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hidrolízis céljából 20 perc leforgása alatt 150 ml vizet csepegtetünk hozzá, miközben az elegy hőmérséklete 25 °C-ról 36 °C-ra emelkedik. Fél óráig tartó keverés után a reakcióoldatot egy-egy alkalommal 1,50 liter víz-metanol (1:1) eleggyel, 1,50 liter 3%-os nátriumkarbonát-oldat-metanol (1:1) eleggyel és 1,50 liter víz-metanol (1:9) eleggyel mossuk. Az ilyen módon mosott kloroformos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 50 ml izopropanolt adunk hozzá és forgó bepárlóberendezésben bepároljuk. Szárítás céljából az anyaghoz n-butanolt adunk és forgatás közben újból bepároljuk.
A tisztítást az alábbiakban leírtak szerint végezzük. A kapott maradékot 2,0 liter acetonban feliszapoljuk, majd körülbelül 2 órán át keveijük, leszívatjuk és 30 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A nyers kitermelés: 325 g (87%). A nyersterméket 3,0 liter abszolút etanolba felvesszük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 1,0 liter kevertágyas ioncserélővel (Amberlite MB3®, FLUKA) két óra hosszat keveijük. Az ioncserélő gyantát ezután leszívatjuk, az oldatot forgó bepárlóberendezésben vákuum alatt bepároljuk, és az anyagot ezt követően egy alkalommal 0,70 liter metilén-dikloridból átkristályosítjuk. A kristályosodás teljessé válását hűtőszekrényben való tartással tudjuk elérni. Ezután a kristályokat leszívatással elkülönítjük és pentánnal mossuk. A kristályok szárítását difoszforpentaoxid felett vákuumban végezzük 30 °C hőmérsékleten.
A reakciótermék olvadáspontja: 241-245 °C.
A 2-5. példákat az előbbiekben leírtakkal azonos módon valósítjuk meg.
2. példa
O
II
D-19390: H3C-(CH2)13-O-P-O-(CH2)2-N(CH3)3 I o
Olvadáspont: 260 °C (bomlás)
C19H42NO4P (379,52)
DC (vékonyréteg-kromatográfia): 89a (kloroform : metanol: 25%-os ammónia=70:20:10 elegy)
Rf=0,27
EA (elementáranalízis):
számított C 60,13% H 11,16% N 3,69%
*H2O 57,41% 11,16% 3,52%
talált C 57,30% H 11,42% N 3,61%
57,43% 11,47% 3,65%
'H-NMR: (250 MHz, CD Cl3)
δ=0,90 ppm (t, 3H), 3,80 (q, 2H), 1,25 (m, 22H), 3,85 (m, 2H), 1,55 (p, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,40 (s, 9H)
3. példa
O
II
D-20403: H3C-(CH2)14-O-P-O-(CH2)2-N(CH3)3 I o
Olvadáspont: 244 °C (bomlás)
CjoH^NO^ (393,55)
DC (vékonyréteg-kromatográfia): 89a (kloroform: metanol: 25%-os ammónia=70:40:10 elegy)
Rf=0,49
EA (elementáranalízis):
számított C 61,04% H 11,27% N 3,56%
* 2H2O 55,92% 11,26% 3,26%
talált c 56,14% H 10,99% N 3,67%
55,74% 10,85% 3,59%
'H-NMR: (250MHz, CDC13) δ=0,90 ppm (t, 3H), 3,80 (q, 2H), 1,30 (m, 24H), 3,85 (m, 2H), 1,55 (p, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,40 (s, 9H)
4. példa
O
II
D-19767: H3C-(CH2)16-O-P-O-(CH2)2-N(CH3)3
I o
Olvadáspont: 254-256 °C C22H4gNO4P (421,61)
DC (vékonyréteg-kromatográfia): 127c (izobutanol: ecetsav: víz=60:20:20 elegy)
Rf=0,34
EA (elementáranalízis):
számított C 62,68% H 11,48% N 3,32% *H2O 60,11% 11,46% 3,19% talált C 60,2% H 11,7% N 3,1%
60,5% 11,7% 'H-NMR: (250 MHz, CDC13) δ=0,90 ppm (t, 3H), 3,80 (q, 2H), 1,25 (m, 28H),
3,85 (m, 2H), 1,60 (p, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,40 (s, 9H)
5. példa
O
II
D-19391: H3C-(CH2)17-O-P-O-(CH2)2-N(CH3)3 I o
Olvadáspont: 258 °C (bomlás)
C23H50NO4P (435,62)
DC (vékonyréteg-kromatográfia): 126 (1-butanol : ecetsav: viz=40:10:10 elegy)
Rf=0,13 EA (elementáranalízis):
számított C 63,41% H 11,57% N 3,22%
* H2O 60,90% 11,55% 3,09%
talált C 60,80% H 11,93% N 3,15%
60,83% 12,02% 3,15%
-NMR: (250 MHz, CDC13)
δ=0,90 ppm (t, 3H), 3,80 (q, 2H), 1,25 (m, 30H), 3,85 (m, 2H), 1,60 (p, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,40 (s, 9H)

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás 14-18 szénatomos alkil-foszfo-kolinok előállítására egy n-alkanolnak foszfor-triklorid-oxiddal végzett reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy egy- 5 edényes eljárásban egy 14-18 szénatomos lánchosszúságú n-alkanolt foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatunk, majd a kapott terméket elkülönítés és tisztítás nélkül valamilyen inért oldószerben, bázisos anyag jelenlétében egy kolinsóval tovább reagáltatjuk, és a kapott foszforsav-diészter-kloridot hidrolizáljuk, majd kívánt esetben tisztítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kolinsóval 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az így kapott alkil-foszfo-kolint keverés közben ioncserélővel tisztítjuk.
HU9202233A 1991-07-04 1992-07-03 Process for producing and cleaning alkylphosphocholine derivatives HU219243B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4122127 1991-07-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202233D0 HU9202233D0 (en) 1992-10-28
HUT61560A HUT61560A (en) 1993-01-28
HU219243B true HU219243B (en) 2001-03-28

Family

ID=6435410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202233A HU219243B (en) 1991-07-04 1992-07-03 Process for producing and cleaning alkylphosphocholine derivatives

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0521297B1 (hu)
JP (1) JP3171279B2 (hu)
CN (1) CN1034941C (hu)
AT (1) ATE158295T1 (hu)
AU (2) AU652646B2 (hu)
CA (1) CA2073126C (hu)
DE (2) DE59208905D1 (hu)
DK (1) DK0521297T3 (hu)
EG (1) EG20551A (hu)
ES (1) ES2108715T3 (hu)
FI (1) FI107260B (hu)
GR (1) GR3025490T3 (hu)
HU (1) HU219243B (hu)
IE (1) IE80555B1 (hu)
IL (1) IL102379A (hu)
NO (2) NO304232B1 (hu)
PL (1) PL169571B1 (hu)
SG (1) SG47844A1 (hu)
ZA (1) ZA924980B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0521353T3 (da) * 1991-07-04 1996-05-13 Asta Medica Ag Lægemiddel med antineoplastisk virkning, der som virksomt stof indeholder octadecyl-(2-(N-metylpiperidino)-ethyl)-phosphat og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3164332D1 (en) * 1980-10-21 1984-07-26 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipids that contain sulphur, process for their preparation and medicines containing these compounds
JPS60184092A (ja) * 1984-03-01 1985-09-19 Kao Corp リン酸エステルおよびその製法
IE59778B1 (en) * 1985-12-04 1994-04-06 Max Planck Gesellschaft Medicament with anti-tumour action containing hexadecylphosphocholine
EP0336142A3 (en) * 1988-04-04 1991-04-24 American Cyanamid Company Novel antagonists of platelet activating factor
IT1229238B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Istituto Chemioterapico Procedimento per la preparazione di l-alfa-glicerilfosforilcolina e l alfa glicerilfosforiletanolammina.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0521297A1 (de) 1993-01-07
DE59208905D1 (de) 1997-10-23
FI107260B (fi) 2001-06-29
ES2108715T3 (es) 1998-01-01
NO922612L (no) 1993-01-05
IL102379A0 (en) 1993-01-14
DE4220852A1 (de) 1993-01-14
NO981742D0 (no) 1998-04-17
IL102379A (en) 1996-10-31
GR3025490T3 (en) 1998-02-27
SG47844A1 (en) 1998-04-17
FI923087A (fi) 1993-01-05
JP3171279B2 (ja) 2001-05-28
ZA924980B (en) 1993-04-28
CN1034941C (zh) 1997-05-21
FI923087A0 (fi) 1992-07-03
PL169571B1 (pl) 1996-08-30
EP0521297B1 (de) 1997-09-17
CN1068331A (zh) 1993-01-27
IE80555B1 (en) 1998-09-23
CA2073126C (en) 2001-09-04
AU652646B2 (en) 1994-09-01
CA2073126A1 (en) 1993-01-05
AU6605994A (en) 1994-09-22
NO304316B1 (no) 1998-11-30
DE4220852C2 (de) 2000-10-19
EG20551A (en) 1999-07-31
HUT61560A (en) 1993-01-28
DK0521297T3 (da) 1998-05-04
AU1944192A (en) 1993-01-07
HU9202233D0 (en) 1992-10-28
NO981742L (no) 1993-01-05
PL295129A1 (en) 1993-06-28
IE922182A1 (en) 1993-01-13
JPH05186483A (ja) 1993-07-27
NO304232B1 (no) 1998-11-16
AU663259B2 (en) 1995-09-28
ATE158295T1 (de) 1997-10-15
NO922612D0 (no) 1992-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69424504T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Etoposid-Phosphat und Etoposid
HU219243B (en) Process for producing and cleaning alkylphosphocholine derivatives
US6028209A (en) Process for the preparation of alkylphosphocholines and the production thereof in pure form
JP3115489B2 (ja) リン酸モノエステルの製造方法
JPH02174789A (ja) リボフラビン―４’，５’―シクロ燐酸エステルクロリド、ならびにリボフラビン―５’―ホスファート（５’―ｆｍｎ）もしくはそのナトリウム塩の製法
EP1981896A2 (en) An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate
JP3688304B2 (ja) 燐脂質誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体の精製法、該誘導体を含有する医薬品および該医薬品の製造法
EP1370565B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-1, 1-diphosphonsäureverbindungen
KR100241997B1 (ko) 리보플라빈 5'-포스페이트의 모노나트륨염의 제조방법
US5861085A (en) Method of purifying 1,3-bis(3-aminopropyl)-1,1,3,3-tetraorganodisiloxane
JPH0692424B2 (ja) リン酸エステルの製造法
US2103558A (en) Phosphates of amino acid esters and method of producing same
JP2772710B2 (ja) リン酸エステルの製造方法
JP2000178288A (ja) リン酸トリエステルの製造法
JPS6155914B2 (hu)
KR20030046269A (ko) 엘-아스코빌-2-인산에스테르마그네슘의 제조방법
JPS63208593A (ja) リン酸エステルの製造法
JPH0242837B2 (hu)
JPH0469637B2 (hu)
JPS5839153B2 (ja) モノグリセライド硫酸エステルアルカリ塩の製造方法
KR19980052661A (ko) 리보플라빈 5'-포스페이트염의 제조방법
JPH06184172A (ja) Ｎ−アルキルラクタム基含有リン酸エステル及びその製造法