FI107260B - Menetelmä alkyylifosfokoliinien valmistamiseksi sekä menetelmä niiden puhdistamiseksi - Google Patents

Description

107260

Menetelmä alkyylifosfokoliinien valmistamiseksi sekä menetelmä niiden puhdistamiseksi

Eibl et ai. (EP-julkaisu 225 608) ovat kuvanneet 5 alkyylifosfokoliinien valmistusta ja niiden käyttöä kasvainten hoitoon. Eiblin et ai. esittämässä valmistusmenetelmässä käytetään lähtöaineina n-alkoholia ja fosforiok-sikloridia. Ne muunnetaan tetrahydrofuraanissa fosforihap-poesteridikloridiksi. Toisessa vaiheessa 2-aminoetanolin 10 annetaan reagoida fosforihappoesteridikloridin kanssa di- oksaanissa 2-heksadekyyli-l,3,2-oksafosfolaani-2-oksidik-si. Hydrolysointi 2 N suolahapolla tuottaa tulokseksi avo-ketjuisen amiinin, joka metyloidaan dimetyylisulfaatilla 2-propanolissa täydellisesti alkyylifosfokoliiniksi.

15 Tällä menetelmällä on seuraavia puutteita: Väli tuotteet on välttämätöntä eristää ja puhdistaa. Lisäksi siinä käytetään alkyloivia reagensseja. Kaliumkarbonaatin käyttö apuemäksenä prosessin siinä vaiheessa johtaa tuotteeseen, jonka kaliumpitoisuus on farmaseuttisia tarkoi-20 tuksia ajatellen epätoivottavan korkea.

Kanetani et ai. [Nippon Kayaku Kaishi 9 (1984) 1452] ovat kuvanneet pitkäketjuisia alkyylifosfokoliineja, joilla on antimikrobinen vaikutus. Niitä valmistetaan seu-raavalla menetelmällä: Etyleeniglykolin ja fosforitriklo-25 ridin annetaan reagoida keskenään 2-kloori-l,3,2-dioksa- fosfolaaniksi, ja tislaamalla puhdistettu tuote hapetetaan hapella 2-kloori-l,3,2-dioksafosfolaani-2-oksidiksi ja tislataan sen jälkeen uudelleen. 2-kloori-l,3,2-dioksafos-folaani-2-oksidi muunnetaan sitten 1-heksadekanolilla 30 2-heksadekyyli-l,3,2-dioksafosfolaani-2-oksidiksi. 2-hek- sadekyyli-1,3,2-dioksafosfolaani-2-oksidin annetaan sitten reagoida autoklaavissa trimetyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan heksadekyylifosfokoliinia, ja raakatuote puhdistetaan sekä emäksisellä että happamalla ioninvaihtimella ja 35 kiteytetään uudelleen asetoni-kloroformiseoksesta. Vastaa- 2 107260 vaa menetelmää sovelletaan myös oktyyli-, dekyyli-, dode-kyyli-, tetradekyyli- ja oktadekyylijohdannaisten valmistamiseen.

Tämän menetelmän puutteena on se, että prosessin 5 viimeisessä vaiheessa täytyy käyttää korkeaa painetta ja trimetyyliamiinin käyttö aiheuttaa aineen teollisessa tuotannossa työhygienisiä ongelmia. Lisäksi haittapuolena on se, että herkästi hydrolysoituvat välituotteet 2-kloori-1,3,2-dioksafosfolaani, 2-kloori-l,3,2-dioksafosfolaani-10 2-oksidi ja 2-heksadekyyli-l,3,2-dioksafosfolaani-2-oksiäi täytyy eristää ja puhdistaa. Lisäksi menetelmässä käyts-tään ympäristöä kuormittavia liuottimia, kuten esimerkiksi bentseeniä, ja liuottimia vaihdetaan siirryttäessä valheesta toiseen.

15 Kaikissa tunnetuissa menetelmissä käytetään raaka- tuotteiden eristämiseen ja puhdistamiseen kromatografisia menetelmiä.

Kyseisiin kromatografisiin eristysmenetelmiin lii ttyvät kuitenkin seuraavat haittapuolet: 20 - Niiden soveltaminen teollisessa mitassa tuottaa vaikeuk sia, koska stationaarista faasia ei voida mitoittaa kuinka suureksi tahansa.

- Kromatografiset menetelmät ovat aikaavievää.

Keksintö koskee uutta edullista menetelmää alkyyl:.-25 fosfokoliinien valmistamiseksi ja eristämiseksi.

Yllättäen on havaittu, että keksinnön mukaisella menetelmällä saavutetaan suurempi kokonaissaanto, vaikka puhdistusta sovelletaan vähemmän kuin aikaisemmin tunnetuissa menetelmissä. Lisäksi keksinnön mukaan käytetään 30 vähemmän liuottimia. Keksinnön mukaisessa menetelmässä vältytään myös käyttämästä alkyloivia reagensseja, kuten esimerkiksi dimetyylisulfaattia, jotka kaliumkarbonaatin käyttämisestä apuemäksenä johtuen aiheuttavat tuotteeseen korkean kaliumpitoisuuden. Sellaisissa aineissa, joita 3 107260 käytetään farmaseuttisina vaikuttavina aineosina, täytyy kaliumpitoisuuden olla mahdollisimman pieni.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä vältetään aikaa-vievän kromatografiavaiheen käyttö tuotteen eristyksessä. 5 Patenttivaatimusten mukaisella menetelmällä saavutettava tuotteen puhtausaste on korkeampi kuin tunnetuissa menetelmissä.

Menetelmän ensimmäinen vaihe käsittää fosforioksi-kloridin reaktion ketjussaan 14 - 18 hiiliatomia sisältä-10 vän n-alkanolin kanssa, joka reaktio toteutetaan haloge-noidussa hiilivedyssä, tyydyttyneessä syklisessä eetterissä, asyklisessä eetterissä, 5-10 hiiliatomia sisältävässä tyydyttyneessä hiilivedyssä, nestemäisessä aromaattisessa hiilivedyssä, joka voi olla myös halogeenilla 15 (erityisesti kloorilla) substituoitu, tai edellä mainittujen liuottimien seoksessa tai ilman liuotinta tällaisissa reaktioissa tavanomaisesti käytettävien emäksisten aineiden ollessa mahdollisesti läsnä.

Halogenoituina hiilivetyinä tulevat kysymykseen 20 esimerkiksi 1-6 hiiliatomia sisältävät hiilivedyt, joissa yksi tai useampi vetyatomeista tai ne kaikki on korvattu klooriatomilla/atomeilla. Voidaan esimerkiksi käyttää :**·· dikloorimetaania, trikloorimetaania, 1,2-dikloorietaania, • · klooribentseeniä tai diklooribentseeniä. Siinä tapaukses- 25 sa, että kysymys on halogeenisubstituoiduista aromaatti- ·1·1: sista hiilivedyistä, ne ovat edullisesti yhdellä tai kah- • « •1.J della halogeeniatomilla substituoituja.

• ·

Tyydyttyneinä syklisinä eettereinä voidaan käyttää • · · esimerkiksi eettereitä, joiden renkaan koko on 5 tai 6 . 30 atomia, jotka koostuvat hiiliatomeista ja yhdestä tai kah- • · desta happiatomista. Esimerkkejä sellaisista eettereistä * · ···1 ovat tetrahydrofuraani ja dioksaani.

" Asykliset eetterit sisältävät 2-8 hiiliatomia ja ovat nestemäisiä. Kysymykseen tulevat esimerkiksi dietyy- • · · « · « · · • 1 · • « · 1 · · • · • · • · · 4 107260 lieetteri, di-isobutyylieetteri, metyyli-t-butyylieett€ri ja di-isopropyylieetteri.

Tyydyttyneinä hiilivetyinä tulevat kysymykseen haa-roittumattomat ja haaroittuneet hiilivedyt, jotka sisältä-5 vät 5-10 hiiliatomia ja ovat nestemäisiä. Esimerkkejä sellaisista hiilivedyistä ovat pentaani, heksaani, heptaa-ni ja sykloheksaani.

Aromaattisina hiilivetyinä tulevat kysymykseen esimerkiksi bentseeni ja alkyylisubstituoidut bentseenit, 10 joissa alkyylisubstituentit sisältävät 1-5 hiiliatomia.

Emäksisinä aineina sekä fosforioksikloridin reaktiossa n-alkanolin kanssa että seuraavassa reaktiossa ko-liinisuolan kanssa tulevat kysymykseen amiinit, esimerkiksi alifaattiset amiinit, joiden kaava on NR1R2R3, jossa Rx, 15 R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetpä tai Ci.g-alkyyliryhmää, ja aromaattiset amiinit, kuten pyri-diini, pikoliini ja kinoliini. Kun kysymyksessä on reaktio koliinisuolan kanssa, tarvittava emäksinen aine voidaan lisätä samanaikaisesti koliinisuolan kanssa tai ennen si-20 tä. Reaktio koliinisuolan kanssa edellyttää joka tapauksessa liuotinta; toisin sanoen, jos ensimmäinen reaktio-vaihe toteutetaan ilman mitään erityistä liuotinta, seL- « :**·1 laista pitää sitten lisätä. Fosforioksikloridin ja alkano-

Iin moolisuhde voi olla esimerkiksi 1,5:1 - 1:1,1.

25 Koliinisuolaa voidaan esimerkiksi käyttää ylimääriin ;***: (moolisesti noin 1,1 - 1,5-kertaisesti ylimäärin) suhtees- • · sa alkanolin määrään. Siinä tapauksessa, että fosforioksil- • · kloridin reaktio alkanolin kanssa toteutetaan emäksisen * ♦ · aineen ollessa läsnä, emäksisen aineen määrä voi olla es:.-. 30 merkiksi 1-3 moolia/mooli P0Cl3:a. Seuraavassa reaktiossa ... koliinisuolan kanssa käytettävä määrä emäksistä ainetta on • a ···1 esimerkiksi 1-5 moolia/mooli alkanolia.

;1·1: Lämpötila fosforioksikloridin ja n-alkanolin real:- tiossa on -30 °C:n ja +30 °C:n välillä, edullisesti -15 - ♦ ♦ » . 1. 35 +5 °C, erityisesti -10 - -5 °C.

♦ · · • · ♦ • ♦ · » · • · * « · 5 107260 Tämän reaktion kestoaika on esimerkiksi 0,5 - 5 tuntia, edullisesti 1-3 tuntia, erityisesti 1,5 - 2 tuntia. Siinä tapauksessa, että reaktio toteutetaan emäksisen aineen ollessa läsnä, se tapahtuu yleensä nopeammin (noin 5 30 minuutissa).

Sen jälkeen lisätään koliinisuola vähitellen tai yhdellä kertaa. Koliinin suoloina tulevat kysymykseen suolat mineraalihappojen (kuten esimerkiksi rikkihapon tai suolahapon) kaiussa, ja suolat orgaanisten happojen (kuten 10 esimerkiksi etikkahapon, p-tolueenisulfonihapon tai vastaavan) kanssa.

Tämä reaktiovaihe toteutetaan inertissä liuottimes-sa. Liuottimina tulevat tässä yhteydessä kysymykseen samat liuottimet, joita käytetään fosforioksikloridin reaktiossa 15 n-alkanolin kanssa, mikäli viimeksi mainittu reaktio to teutetaan liuottimessa.

Sen jälkeen emäksinen aine liuotetaan johonkin edellä mainituista liuottimista tai lisätään pisaroittain ilman liuotinta. Emäksisen aineen liuottimina käytetään 20 tällöin edullisesti halogenoituja hiilivetyjä, tyydyttyneitä syklisiä eettereitä, asyklisiä eettereitä, 5-10 hiili-atomia sisältäviä tyydyttyneitä hiilivetyjä tai nes- :·’·· temäisiä aromaattisia hiilivetyjä tai edellä mainittujen • · liuottimien seoksia. Kysymyksessä ovat tässä yhteydessä 25 samat liuottimet, joita voidaan käyttää fosforioksiklori- ·1·1; din reaktiossa n-alkanolin kanssa.

• · : Emäksisen aineen lisäys kohottaa lämpötilaa. On • · huolehdittava siitä, että lämpötila saadaan pidetyksi • · · 0 °C:n ja 40 °C:n välillä, edullisesti alueella 10 - . 30 30 °C, erityisesti alueella 15 - 20 °C.

Reaktioseosta sekoitetaan sitten vielä lämpötilassa • · ·;·1 5-30 °C, edullisesti 15 - 25 °C:ssa (esimerkiksi 1-40 :1·1: tuntia, 3-15 tuntia).

• ·

Reaktiopanoksen hydrolysointi toteutetaan vettä • · · . 1, 35 lisäämällä, jolloin lämpötila tulee pitää 10 °C:n ja • · « • · ♦ • · · · · · • · • · -------------------------------1 ........

j 10726;] 6 30 °C:n välillä, edullisesti alueella 15 - 30 °C, erityisesti alueella 15 - 20 °C.

Edellä mainitut hydrolysointinesteet voivat sisältää myös emäksisiä aineita. Sellaisina emäksisinä aineina 5 tulevat kysymykseen alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaa-tit ja -vetykarbonaatit.

Täydellisen hydrolysoitumisen saavuttamiseksi seosta sekoitetaan tämän jälkeen vielä 0,5-4 tuntia, edullisesti 1-3 tuntia, erityisesti 1,5 - 2,5 tuntia, lämpöti-10 lassa 10 - 30 °C, edullisesti 15 - 25 °C:ssa, erityisesti 18 - 22 °C:ssa.

Reaktioliuos pestään sitten veden ja alkoholin (edullisesti tyydyttyneen alifaattisen C^-alkoholin) seoc-sella, joka mahdollisesti voi sisältää vielä emäksistä ai-15 nettakin. Veden ja alkoholin sekoitussuhde voi olla esimerkiksi 0,5:1 - 5:1, edullisesti 1:1 - 3:1 (V/V).

Emäksisenä aineena pesunesteessä tulevat kysymykseen esimerkiksi alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaatit ja -vetykarbonaatit sekä ammoniakki vesiliuoksen muodossa.

20 Erityisen edullinen on 3-%:inen natriumkarbonaatin vesi-liuos .

Reaktioliuos voidaan tämän jälkeen mahdollisesti :·1·· pestä happamalla liuoksellakin. Edullinen on pesu happa- « « maila liuoksella reaktioliuoksen sisältämien, yhä reagol- 25 mattomien, emäksisten aineosien poistamiseksi, erityisesti » 1 · ·1·1· käytettäessä liuottimena dikloorimetaania.

• · .·. : Pesuliuos koostuu veden ja alkoholin seoksesta. Ky- • · · symykseen tulevat edullisesti seokset, jotka sisältävät • · · tyydyttyneitä alifaattisia C1.4-alkoholeja ja joissa mahdol-. 30 lisesti voi olla läsnä vielä hapanta ainettakin. Veden ;a alkoholin sekoitussuhde voi olla esimerkiksi 0,5:1 - 5:1, ···1 edullisesti 1:1 - 3:1 (V/V).

·1·1: Happamana aineena pesunesteessä tulevat kysymykseen esimerkiksi mineraalihapot ja orgaaniset hapot, esimerkit- ♦ · li1 • « · • · ♦ · » · • « • · • » · 7 107260 si suolahappo, rikkihappo, viinihappo ja sitruunahappo. Erityisen edullinen on 10-%:inen suolahapon vesiliuos.

Tämän jälkeen reaktioliuos pestään vielä kerran veden ja alkoholin seoksella. Kysymykseen tulevat edulli-5 sesti seokset, jotka sisältävät tyydyttyneitä alifaattisia Cx_4-alkoholeja ja joissa mahdollisesti voi olla läsnä vielä emäksistä ainettakin. Veden ja alkoholin sekoitussuhde voi olla esimerkiksi 0,5:1 - 5:1, edullisesti 1:1 - 3:1.

Pestyt faasit yhdistetään sitten ja kuivataan ta-10 vanomaisella tavalla, ja sen jälkeen liuotin poistetaan (edullisesti alennetussa paineessa, esimerkiksi 0,5 -10 kPa:n paineessa), mahdollisesti sen jälkeen kun on lisätty 1,5 - 3 litraa, edullisesti 2-2,5 litraa, alifaat-tista alkoholia (yhtä massaosaa kohden kuivaa tuotetta). 15 Alkoholeina tulevat kysymykseen edullisesti tyydyttyneet alifaattiset alkoholit, jotka sisältävät ketjussaan 1-5 hiiliatomia. Erityisen edullisia alkoholeja ovat tässä yhteydessä n-butanoli ja isopropanoli. Tämän alkoholikä-sittelyn tarkoituksena on jäljellä olevan veden poistami-20 nen täydellisesti.

Tällä tavalla saatu tuote voidaan sitten puhdistaa tavanomaisella tavalla (esimerkiksi kromatografisesti tai *’ uudelleen kiteyttämällä).

Alkyylifosfokoliiniraakatuote tai edellä kuvattu •"S 25 kiinteä jäännös esimerkiksi lietetään tyydyttyneeseen ali- :’·*: faattiseen ketoniin (joka sisältää 3-6 hiiliatomia), esimerkiksi asetoniin, butanoniin tai metyyli-t-butyylike- • · toniin, sitä sekoitetaan 1-4 tuntia, edullisesti 2 tun- mmm ' tia, ja se imusuodatetaan ja kuivataan alipaineessa (0,7 - ....: 30 13 kPa) lämpötilassa 20 - 50 °C.

• ·

Erityisen edullinen on kuitenkin seuraava keksinnön • « “** mukainen puhdistusmenetelmä: • · · \ ’ : Tällä tavalla esipuhdistettu tuote liuotetaan ve- dettömään alkoholiin (joka sisältää 1-4 hiiliatomia) tai . 35 alkoholiin, joka sisältää korkeintaan 5 paino-% vettä, • « * · « · · • · · 8 107260 lämpötilassa 20 - 60 °C, edullisesti 40 °C:ssa, ja erotetaan liukenemattomista aineosista suodattamalla. Alkoholina käytetään esimerkiksi metanolia, etanolia, isopropanolia, butanolia tai isobutanolia. Saatavaa suodosta se-5 koitetaan sitten sekaioninvaihtimen kanssa, esimerkiksi AmberliteR MB3:n kanssa, esimerkiksi 1-5 tuntia, edullisesti 2 tuntia, lämpötilassa 10 - 50 °C, edullisesti 20 °C:ssa. Sekaioninvaihtimen sijasta puhdistus voidaan tehdä myös yhtäaikaisesti tai perätysten happamalla ionin-10 vaihtimella ja emäksisellä ioninvaihtimella.

Ioninvaihtimina voidaan käyttää kaikkia liukenemab-tomia kiinteitä aineita, jotka sisältävät ioninvaihtoryi-miä.

Happamia ioninvaihtimia ovat sellaiset, jotka sl- 15 sältävät esimerkiksi happoryhmiä, kuten sulfonihapporyhm.Lä tai karboksyyliryhmiä. Esimerkkejä sellaisista ovat ionin- vaihtimet, jotka sisältävät sulfonihapporyhmiä polystyree-

nimatriksilla, kuten esimerkiksi AmberliteR IR 120, DowexR

HCR, DuoliteR C 20 ja LewatitR S 100. Lievästi happamia io- 20 ninvaihtimia ovat esimerkiksi sellaiset, jotka sisältävät karboksyylihapporyhmiä polyakryylihappomatriksilla, kuten esimerkiksi AmberliteR ICR 76, DuoliteR C 433 ja ReliteR CC.

;·1·· Emäksisinä ioninvaihtimina tulevat kysymykseen esi- :,«·(<· merkiksi ioninvaihtimet, jotka sisältävät primaarisia, se- 25 kundaarisia, tertiaarisia tai kvaternaarisia aminoryhmiä ·’·; polymeerimatriksilla (esimerkiksi polystyreenimatriksil - • · »1. ϊ la), kuten esimerkiksi DuoliteR A 101, DuoliteR A 102,

Duolite8 15 A 348, DuoliteR A 365, DuoliteR A 375, Amber- • · e liteR IRA 67, AmberliteR IRA 458 ja DuoliteR A 132.

. 30 Sekaioninvaihtimet ovat happamien ja emäksisten ioninvaihtohartsien seoksia, kuten esimerkiksi Amberlite® • · · ' • 1 ···1 MB1, AmberliteR MB2, AmberliteR MB3 ja AmberliteR MB6.

:1·1: Lisäksi menetelmässä voidaan käyttää kaikkia tavan- omaisia kaupallisia ioninvaihtimia.

• · • · · • « 1 • 1 # · • · · · 9 107260

Tutustukaa lisäksi teokseen Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. painos, osa A14, 1989, s. 450.

Sen jälkeen kun ioninvaihtohartsi on poistettu imu-suodattamalla, tehdään haihdutus alennetussa paineessa 5 (esim. 2,7 - 27 kPa) lämpötilassa 40 - 70 °C ja sen jälkeen uudelleenkiteytys halogenoidusta hiilivedystä tai alkoholi-ketoniseoksesta.

Halogenoituina hiilivetyinä uudelleenkiteytyksessä tulevat kysymykseen esimerkiksi 1-6 hiiliatomia sisältä-10 vät hiilivedyt, joissa yksi tai useampi vetyatomeista tai ne kaikki on korvattu klooriatomilla/atomeilla. Voidaan esimerkiksi käyttää dikloorimetaania, trikloorimetaania, 1,2-dikloorietaania tai klooribentseeniä.

Alkoholeina tulevat kysymykseen tyydyttyneet ali-15 faattiset alkoholit, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia ja 1 tai 2 hydroksyyliryhmää. Ketoneina tulevat kysymykseen tyydyttyneet alifaattiset ketonit, jotka sisältävät 3-8 hiiliatomia.

Alkoholin ja ketonin sekoitussuhde on 1:1 - 1:5 20 (V/V). Erityisen edullinen on etanolin ja asetonin tila vuussuhteessa 1:1 muodostama seos.

Saatavat alkyylifosfokoliinikiteet erotetaan imu- :**“ suodattamalla ja pestään esimerkiksi tyydyttyneellä hiili- « · '.v vedyllä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia (pesunesteen läm- : _ : 25 pötila esimerkiksi 15 - 30 °C).

·*·*: Kuivaus tehdään esimerkiksi alipaineessa lämpöti- .*. : lassa 40 - 80 °C tavanomaisia kuivausaineita, esimerkiksi • · fosforipentoksidia tai silikageeliä, käyttäen.

• · ·

Esimerkki 1 , 30 Heksadekyylifosfokoliinin valmistus • · ... 6 litran sekoituslaitteistoon laitetaan typen alla • · ···* P0Cl3:a (92 ml, 1,0 ml) kloroformissa (1,5 1), ja se jääh- dytetään jäähauteessa lämpötilaan 5 °C. Heksadekanoli (218 g, 0,90 mol) liuotetaan kloroformiin (700 ml) ja li- . ’. 35 sätään yhdessä pyridiinin (320 ml, 4,00 mol) kanssa lämpö- • · · • · » • · 1072(50 10 tilassa 5 - 12 °C pisaroittain sekoittimeen. Tiputusaika: 1,25 tuntia. Tiputussuppilo huuhdotaan jäljellä olevalla kloroformilla (300 ml). Lämpötilassa 0 - 5 °C tehdyn 1½ tunnin jälkisekoituksen jälkeen lisätään kiinteää kolii-5 nitosylaattia (372 g, 1,35 mol) ja sen jälkeen pisaroittain 15 minuutin aikana pyridiini (400 ml). Lämpötila ka-hoaa tällöin arvoon 20 °C. Jäähaude poistetaan ja reak-tioseosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Hydra-lyysin toteuttamiseksi lisätään vettä (150 ml) pisaroit-10 tain 20 minuutin aikana, jolloin lämpötila kohoaa arvosta 25 °C arvoon 36 °C. Puolen tunnin sekoituksen jälkeen reaktioliuos pestään kerran 1,50 litralla vesi-metanolL-seosta (1:1), kerran 1,50 litralla 3-%risen natriumvetv-karbonaattiliuoksen ja metanolin seoksesta (1:1) ja ker-15 ran 1,50 litralla vesi-metanoliseosta (1:9). Näin pes :y kloroformifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan isopropanolin (50 ml) lisäyksen jälkeen pyöröhaihdutinta käyttäen. Kuivausta varten lisätään n-butanolia ja pyöröhaihdutus toistetaan.

20 Puhdistus tehdään seuraavalla tavalla: Jäännös lietetään asetoniin (2,0 1), sitä sekoitetaan noin 2 tuntia ja se erotetaan imusuodattamalla ;a » :**·· kuivataan alipaineessa lämpötilassa 30 °C. Raakatuotteon • · saanto: 325 g (87 %). Raakatuote liuotetaan absoluutti sei sn 25 etanoliin (3,0 1) ja liukenematon aines poistetaan suodat- ·*·*: tamalla. Suodosta sekoitetaan sekaioninvaihtimen Amberlits® •\i MB3 (Fluka; 1,0 1) kanssa 2 tuntia. Sen jälkeen kun ionin- • · vaihtohartsi on erotettu imusuodattamalla, liuos haihdute- «ti taan alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen ja jäännös ki-. 30 teytetään sitten yhden kerran uudelleen dikloorimetaanista (0,70 1). Täydellinen kiteytyminen saavutetaan jääkaapis- • · ·;·* sa. Kiteet erotetaan imusuodattamalla ja pestään pentae- ·’·*: nilla. Kiteet kuivataan fosforipentoksidilla alipaineessa lämpötilassa 30 °C. Saanto: 193 g (0,47 mol, 53 %). Reah- . 35 tiotuotteen sulamispiste on 241 - 245 °C.

• · · • » » »4* · »·» • · 11 107260

Esimerkit 2-5 valmistettiin samaa ohjetta noudattaen.

Esimerkki 2

5 O

D-19390: H3C- (CH2 )13-0-P-0- (CH2 )2-N( CH3 )3 o- 10

Sp: 260 °C (hajoaa) C19H42N04P (379,52) TLC (89a; kloroformin, metanolin ja 25-%:isen ammoniakin seos, 70:20:10): Rf = 0,27 15 Alkuaineanalyysi: laskettu: C 60,13 % H 11,16 % N 3,69 % x2H20 57,41 % 11,16 % 3,52 % todettu: C 57,40 % H 11,42 % N 3,61 % 57,43 % 11,47 % 3,65 % 20 XH-NMR (250 MHz, CDC13) : 6 = 0,90 (t, 3 H), 1,25 (m, 22 H), 1,55 (p, 2 H), 3,40 (s, 9 H), 3,80 (q, 2 H), 3,85 (m, 2 H) ja 4,25 (m, 2 H) • ppm.

• ♦ *.·.· Esimerkki 3 25 • · « ♦ · ♦ : V 0

II

D-20403: H3C-(CH2)14-0-P-0-(CH2)2-N(CH3)3 30 °* • · » · · • · *** Sp: 244 °C (hajoaa) C19H44N04P (393,55) TLC (89a; kloroformin, metanolin ja 25-%:isen ammoniakin 35 seos, 70:40:10): Rf = 0,49 • · · • »» · » · · • · · 12 107260

Alkuaineanalyysi: laskettu: C 61,04 % H 11,27 % N 3,56 % x2H20 55,92 % 11,26 % 3,26 % todettu: C 56,14 % H 10,99 % N 3,67 % 5 55,74 % 10,85 % 3,59 % XH-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 0,90 (t, 3 H), 1,30 (ra, 24 H), 1,55 (p, 2 H), 3,40 (s, 9 H), 3,80 (q, 2 H), 3,85 (m, 2 H) ja 4,25 (m, 2 H) ppm.

10 Esimerkki 4 0 il | D-19767: H3C-(CH2)16-0-P-0-(CH2)2-N(CH3)3 15 | | 0'

Sp: 254 - 256 °C Ci9H48N04P (421,61) 20 TLC (127c; 1-butanoli-jääetikka-vesiseos, 60:20:20): Rj = 0,34

Alkuaineanalyysi: :**·· laskettu: C 62, 68 % H 11,48 % N 3,32 % x2H20 60,11 % 11,46 % 3,19 % 25 todettu: C 60,2 % H 11,7 % N 3,1 % j'\: 60,5 % 11,7 % 1H-NMR (250 MHz, CDC13): • · δ = 0,90 (t, 3 H), 1,25 (m, 28 H), 1,60 (p, 2 H), 3,40 (s, 9 H), 3,80 (q, 2 H), 3,85 (m, 2 H) ja 4,25 (m, 2 H) 30 ppm.

• · • · · * · * 1 1 • · · I » I • · · • > · · 13 107260

Esimerkki 5

O

II

5 D-19391: H3C-(CH2 )17-0-P-0-(CH2 )2-N( CH3 )3 0'

Sp: 258 °C (hajoaa) C19H50N04P (435,62) 10 TLC (126; 1-butanoli-jääetikka-vesiseos, 40:10:10): Rf = 0,13

Alkuaineanalyysi: laskettu: C 63,41 % H 11,57 % N 3,22 % x2H20 60,90 % 11,55 % 3,09 % 15 todettu: C 60,80 % H 11,93 % N 3,15 % 60,83 % 12,02 % 3,15 % 1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 0,90 (t, 3 H), 1,25 (m, 30 H), 1,60 (p, 2 H), 3,40 (s, 9 H), 3,80 (q, 2 H), 3,85 (m, 2 H) ja 4,30 (m, 2 H) 20 ppm.

i < <1 ( « « • · • · · • · • · • · 1 * · · • · • · · • · · « • · • 1 · • · • · « •« · • · « * « • · • · · 111 · • · • · ·

Claims (4)

107260

1. Menetelmä C14.18-alkyylifosfokoliinien valmistani:.-seksi n-alkanolin reaktiolla fosforioksikloridin ja koli:.-5 nisuolan kanssa, tunnettu siitä, että yksiastia-menetelmää käyttäen annetaan n-alkanolin, jonka ketjun p:.-tuus on 14 - 18 C-atomia, reagoida fosforioksiklorid:.n kanssa inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta ja emäksisen aineen ollessa mahdollisesti läsnä, saadun tuotteen 10 annetaan ilman eristystä ja puhdistusta edelleen reagoida koliinisuolan kanssa inertissä liuottimessa emäksisen aineen ollessa läsnä fosforihappodiesterikloridiksi, minkä jälkeen reaktioseosta hydrolysoimalla alkyylifosfokoliini vapautetaan ja eristetään.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että reaktiolämpötila on 0 °C:n ;a 40 °C:n välillä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyylifosfokoliinien liuos 20 käsitellään orgaanisessa väliaineessa sekaioninvaihtime]-la tai peräkkäin happamalla ioninvaihtimellä ja emäksisellä ioninvaihtimellä. « • * · · • · • » I • · « · · • « • · · • · · • · 9 • 9 9 · • · • · 9 • · · • · ·«· • · · • · · ♦ ···«· • 9 • · 9 • · • 99 9 9 9. t 9 9« 9 « 9 9 9 • « • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 m 9 9 9 9 9 9 9 9 9 107260