JPH0544953B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は一般式
（式中、ｍは４〜22の整数を表わす。本明細書
中において以下同様。） で示されるα−ジヒドロポリプレニルモノホスフ
エイト〔以下、これをα−ジヒドロポリプレニル
モノホスフエイト（）と記す〕の製造方法に関
する。本発明の方法によつて製造されるα−ジヒ
ドロポリプレニルモノホスフエイト（）のう
ち、一般式（）においてｍが15〜22であるα−
ジヒドロポリプレニルモノホスフエイトは哺乳動
物の体内に広く分布し、生体の生命維持のうえで
極めて重要な働きをしている糖蛋白質の合成に律
速因子として関与する化合物として知られてお
り、また肝機能改善剤、抗炎症剤、免疫増強剤な
どの医薬品としても有用な化合物である。また、
一般式（）においてｍが９であるα−ジヒドロ
ポリプレニルモノホスフエイトは制癌剤として有
用な化合物として知られている（特開昭60−
67424号公報参照）。 従来の技術 従来、一般式 で示されるα−ジヒドロポリプレノール〔以下、
これをα−ジヒドロポリプレノール（）と記
す〕を原料としてα−ジヒドロポリプレニルモノ
ホスフエイト（）を合成する方法として、一般
式 （式中、 はトランス−イソプレン単位を表わし、 はシス−イソプレン単位を表わし、ｍは12〜18の
整数を表わす。本明細書中において以下同様。） で示されるドリコール〔以下、これをドリコール
（′）と記す〕を原料として一般式 で示されるドリシルモノホススフエイト〔以下、
これをドリシルモノホスフエイト（′）と記す〕
を合成する方法がいくつか知られている。 例えば、トリクロロアセトニトリルの存在下に
リン酸水素二トリエチルアンモニウムを用いる
Warren，JeanIozの方法〔Biochemistry，14，
412（1975）参照〕、オキシ塩化リンを用いるL.L.
Danilov，T.Chojnackiの方法〔FEBS Lett.，
131，130（1981）参照〕、オキシ塩化リンのＰ−Cl
結合を一部置換した試薬である一般式 で示されるオキシ塩化リン誘導体〔以下、これを
オキシ塩化リン誘導体（）と記す〕を使用する
Rupar，K.K.Carrollの方法〔Chem.Phys.
Lipids，17，193（1976）参照〕、さらに一般式 で示されるオキシ塩化リン誘導体〔以下、これを
オキシ塩化リン誘導体（）と記す〕を使用する
Warren，Jeanlozの方法〔Methods Enzym.，
50，122（1978）参照〕などである。 発明が解決しようとする問題点 前記の方法のうち、トリクロロアセトニトリル
の存在下にリン酸水素二トリエチルアンモニウム
を用いる方法ではドリコールのピロリン酸エステ
ルの副生が避けられず、しかもこのピロリン酸エ
ステルとドリシルモノホスフエイト（′）との
分離が容易でないことから、この方法はドリシル
モノホスフエイト（′）を工業的に製造する際
には採用し得ない。オキシ塩化リン誘導体（）
を用いる方法にはこのオキシ塩化リン誘導体
（）が非常に限定された条件下での反応によつ
てしか得られず、その入手が容易でないという難
点があり、またオキシ塩化リン誘導体（）を用
いる方法にはドリコール（′）から得られたカ
ツプリング生成物を加水分解してドリシルモノホ
スフエイト（′）を得る反応過程において不安
定かつ毒性を有する四酢酸鉛を使う必要があり、
これらの方法はいずれも前述の医薬用途に使用す
るドリシルモノホスフエイト（′）を大量に製
造するためには適用し得ない。一方、オキシ塩化
リンを用いる方法は、前記文献の記載によれば、
40mg以下の微量のドリコール（′）からドリシ
ルモノホスフエイト（′）を合成する反応に適
用されたものである。本発明者らは50ｇのドリコ
ール（′）を使用して上記のオキシ塩化リンを
用いる方法を検討したところ、目的とするドリシ
ルモノホスフエイト（′）の生成とともに、薄
層クロマトグラフイー（以下、これをTLCと記
す）分析においてその薄層上ドリシルモノホスフ
エイト（′）よりも上方まで展開される極性の
低い不純物が副生することが判明した。この
TLC分析はメルク（Merck）社製TLC板
（＃5715）を用い、展開液としてクロロホルムと
メタノールと水との混合溶媒（容量比：65対25対
４）を使用して行なつた。その結果、ドリシルモ
ノホスフエイト（′）のRf値が0.50であるのに
対し、その不純物のRf値は0.63であつた。この不
純物を除くために生成物についてシリカゲル、逆
相シリカゲル、ジエチルアミノエチルセルローズ
（以下、これをDEAEセルローズと記す）などを
使用してカラムクロマトグラフイー法、TLC分
取法などによる精製を試みたが、生成物からその
不純物を完全に除去することはできなかつた。 しかして、本発明の目的は、α−ジヒドロポリ
プレノール（）を原料として好収率でかつ容易
にα−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイト
（）を製造することを可能にし、かつ上記のご
とき除去困難な不純物の副生を最小限に低下させ
ることを可能ならしめる工業的規模の操業に適す
るα−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイト
（）の製造方法を提供することにある。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、上記の目的は、基本的には一
般式 で示されるα−ジヒドロポリプレニルジクロロホ
スフエイト〔以下、これをα−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイト（）と記す〕をエー
テル系溶媒中でアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物を使用して加水分解することを特徴
とするα−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイ
ト（）の製造方法を提供することによつて達成
される。 本発明の方法に従う加水分解反応において使用
されるエーテル系溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチ
ルエーテル（以下、これらをそれぞれTHF、
DME、エーテルと記す）、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、１，２−ジエトキシエタン、
１，４−ジオキサンなどが挙げられるが、入手の
容易さ、使い易さなどの観点からTHF、DME及
びエーテルが好ましい。溶媒の使用量はα−ジヒ
ドロポリプレニルジクロロホスフエイト（）に
対し約２〜100倍重量、好ましくは約４〜10倍重
量の範囲内である。アルカリ金属水酸化物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
が使用され、またアルカリ土類金属水酸化物とし
ては例えば水酸化バリウム、水酸化カルシウムな
どが使用される。アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の水酸化物の使用量はα−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイト（）に対して約２〜
10モル当量、好ましくは３〜４モル当量である。
反応は一般に約０〜10℃の温度範囲内で行なうの
が好ましく、反応温度によつても異なるが通常約
２〜15時間程度で完結する。 反応終了後、反応混合物からのα−ジヒドロポ
リプノニルモノホスフエイト（）の単離・精製
は通常の方法により行なうことができる。例え
ば、反応混合物を等量のクロロホルムで３回抽出
したのち、有機層を無水塩化カルシウムで乾燥す
る。次いで、有機層をセライトを用いて濾過し、
その濾液を減圧下に濃縮することによりα−ジヒ
ドロポリプレニルモノホスフエイト（）の粗製
物を得る。この粗製物をDEAEセルローズを用い
たカラムクロマトグラフイー（溶出液：クロロホ
ルムとメタノールと水との容量比20対10対１の混
合溶液、グラデイエント：酢酸アンモニウム０〜
30ｍＭ）に付し、TLC分析においてその薄層上
α−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイト
（）のみを含有する画分を合し、減圧下に濃縮
する。得られた濃縮物にクロロホルムを加え、よ
く撹拌したのち、フロリジルを用いて濾過し、そ
の濾液を濃縮することによりα−ジヒドロポリプ
レニルモノホスフエイト（）を単離することが
できる。 本発明によれば、前記のα−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイト（）はα−ジヒドロ
ポリプレノール（）をエーテル系溶媒中で塩基
性化合物の存在下にオキシ塩化リンと反応させる
ことにより製造することができる。 この反応において使用されるエーテル系溶媒と
しては、例えばTHF、DME、エーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、１，２−ジエ
トキシエタン、１，，４−ジオキサンなどが挙げ
られ、なかでもTHF、DME及びエーテルの使用
が簡便である。溶媒の使用量はα−ジヒドロポリ
プレノール（）に対し約２〜100倍重量、好ま
しくは約４〜10倍重量である。塩基性化合物とし
ては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの第３級アミンを使用するのが
好ましく、なかでもトリエチルアミン及びピリジ
ンの使用が簡便である。塩基性化合物の使用量は
α−ジヒドロポリプレノール（）に対して約１
〜50モル当量、好ましくは約1.5〜５モル当量で
ある。オキシ塩化リンはα−ジヒドロポリプレノ
ール（）に対して約１〜100モル当量、好まし
くは約２〜10モル当量の範囲内で使用される。反
応は一般に約０〜10℃の温度範囲内で行なうのが
好ましい。反応時間は採用する反応温度によつて
も異なるが、通常約0.5〜２時間程度である。こ
の反応の好ましい実施態様としては、オキシ塩化
リンにα−ジヒドロポリプレノール（）及びト
リエチルアミンのTHF溶液を、反応混合物の温
度を10℃以下に保ちながら、氷冷下に滴下し、滴
下終了後、氷冷下に２時間撹拌することによつて
行なう方法が挙げられる。 反応終了後、生成したα−ジヒドロポリプレニ
ルジクロロホスフエイト（）を含む反応混合物
をそのまま次の加水分解反応に付することができ
るし、また該反応混合物から常法に従つて分離し
たα−ジヒドロポリプレニルジクロロホスフエイ
ト（）を次の加水分解反応に付することも可能
である。反応混合物からのα−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイト（）の分離は、通
常、反応混合物を減圧下に濃縮し、その濃縮物を
エーテルに懸濁したのち濾別し、濾液を濃縮する
ことによつて実施される。 本発明において原料として用いるα−ジヒドロ
ポリプレノール（）のうち、ドリコール（′）
は特開昭58−83643号公報に記載された方法によ
り次の分子量分布を持つ同族体の混合物として容
易に入手することができる。 シス型イソプレン単位数(n) 組成割合（％） 12 0.1〜 ６ 13 ４〜17 14 20〜35 15 30〜50 16 10〜25 17 ２〜10 18 0.1〜 ５ 必要に応じて、上記の混合物を分子量ごとにに
単離し、単一の同族体を本発明の原料として使用
することも可能であり、またそれらの同族体の２
種又はそれ以上の任意の割合の混合物としても使
用することができる。また適当な数のイソプレン
単位を持つポリプレノール又はその混合物を用
い、前記公報の方法に準じてα−ジヒドロポリプ
レノールを調製し、本発明の原料として使用する
ことも可能である。 実施例 以下、本発明を実施例により詳しく説明する
が、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。実施例中、1H−NMRはCDCl3を溶
媒とし、テトラメチルシランを内部標準として測
定し、IRは液膜で測定した。 参考例 L.L.Danilov及びT.Chojnackiの方法を約1000
倍の規模で実施した。なお、原料として用いたド
リコールは一般式（′）においてｎが12〜18の
整数である同族体の混合物であり、その組成割合
は次のとおりである。 シス型イソプレン単位数(n) 組成割合（％） 12 1.5 13 7.4 14 27.1 15 37.6 16 17.8 17 6.4 18 2.2 アルゴン置換した三つ口フラスコに蒸留精製し
たヘキサン１を入れ、室温下に撹拌しながらオ
キシ塩化リン19.2ml（206mmol）及びトリエチル
アミン28.7ml（206mmol）を順次加えたのち、ド
リコール50ｇ（38mmol）を蒸留精製したヘキサ
ン２に溶かした溶液を徐々に滴下した。滴下終
了後、さらに15分間撹拌した。反応混合物をアセ
トンと水とトリエチルアミンとの容量比88対10対
２の混合液10に注ぎ、18時間撹拌したのち、減
圧下に回転蒸発器を用いて濃縮した。得られた濃
縮物にｎ−プロパノール３を加えたのち同様に
して濃縮し、次いで、その濃縮物にベンゼン５
を加えて同様に濃縮した。さらに、濃縮時に結晶
が析出するようになるまで、ベンゼン２を用い
て濃縮する操作を繰り返した。このようにして得
られた濃縮物にベンゼン２を加えて充分撹拌し
たのち、１時間静置した。結晶を濾別し、得られ
たベンゼン溶液を充分濃縮し、得られた濃縮物を
クロロホルムとメタノールとの容量比２対１の混
合液に溶かしたのち、カラムクロマトグラフイー
〔カラム：DEAEセルローズ、ホワツトマン
（Whatman）社製、DE−52、アセテート形、3.5
cmφ×125cm；溶出液：クロロホルムとメタノー
ルとの容量比２対１の混合液（グラデイエント：
酢酸アンモニウム０〜45mM）に付し、TLC分
析においてその薄層上にドリシルモノホスフエイ
トを含む画分を集め、減圧下に濃縮した。濃縮物
をクロロホルムとメタノールとの容量比２対１の
混合溶媒に溶かしたのち、同一溶媒で調製したカ
ラム〔セフアデツクスLH−20、フアルマシア
（Pharmacia）社製、８cmφ×60cm〕を用いてゲ
ル濾過した。TLC分析においてその薄層上にド
リシルモノホスフエイトを含む画分を集め、減圧
下に濃縮した。得られた約40ｇのドリシルモノホ
スフエイトはTLC分析の結果、その薄層上にド
リシルモノホスフエイトよりも上方まで展開され
る極性の低い不純物を含んでいた。このようにし
て得られたドリシルモノホスフエイトについて前
述のDEAEセルローズを用いたカラムクロマトグ
ラフイー及びセフアデツクスLH−20を用いたゲ
ル濾過により再精製を試みたが、このドリシルモ
ノホスフエイトから上記の不純物を完全に除去す
ることはできなかつた。 実施例 １ 三つ口フラスコにオキシ塩化リン10ml
（107mmol）を入れ、氷冷下に撹拌しながら、参
考例で用いたと同じドリコール20ｇ（15.3mmol）
とトリエチルアミン3.2ml（23mmol）をTHF100
mlに溶かした溶液を、反応混合物の温度が５〜10
℃の範囲を保つように徐々に滴下した。滴下終了
後、反応混合物を氷冷下に２時間撹拌し、ドリシ
ンジクロロホスフエイトを含む反応混合物を得
た。この反応混合物に、1N水酸化ナトリウム水
溶液333mlを反応混合物の温度が10℃を越えない
ように注意しながら氷冷下に徐々に滴下し、滴下
終了後、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を
クロロホルム300mlで３回計900mlで抽出した。有
機層を無水塩化カルシウムで乾燥したのち、減圧
下に溶媒を留去し、ドリシルモノホスフエイトの
粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラ
フイー〔カラム：DEAEセルローズ、ホワツトマ
ン（Whatman）社製、DE−52、アセテート形、
7.5cmφ×50cm；溶出液：クロロホルムとメタノ
ールと水との容量比20対10対１の混合液（グラデ
イエント：酢酸アンモニウム０〜30mM〕に付
し、TLC分析においてその薄層上にドリシルモ
ノホスフエイトのみを含む画分を合し、減圧下に
濃縮した。濃縮物をクロロホルムに懸濁し、フロ
リジルを用いて濾過したのち、濃縮して、淡黄色
液体17ｇを得た。このものは下記の機器分析結果
によりドリシルモノホスフエイトであることを確
認した。収率はドリコールから80％であつた。 IR（cm-1）ν（フイルム）：1660，1075，830，
770 1H−NMRδppm CDCl3： 0.92（3H，ｄ），1.0〜2.3（131H）〔1.53(s)及
び1.62(s)を含む〕，3.90（2H，dt），5.06
（18H，br） 得られたドリシルモノホスフエイトについてメ
ルク社製セミ分取用高速液体クロマトカラム
Hibar LiChrosorb RP18（5μm，250mm×４mmφ）
を用い、イソプロパノールとメタノールとの容量
比１対１の混合液（10mMリン酸）を溶離液とし
て分析したところ、ドリシルモノホスフエイトの
各同族体の保持時間はシグマ（Sigma）社市販の
ドリシルモノホスフエイトの各同族体のものと完
全に一致した。 実施例 ２ 実施例１において1N水酸化ナトリウム水溶液
333mlの代りに1N水酸化カリウム水溶液333mlを
用いる以外は同様にして反応及び分離操作を行な
うことにより、実施例１で得られたドリシルモノ
ホスフエイトとほぼ同一の機器分析値を有するド
リシルモノホスフエイトを16.5ｇ得た。収率はド
リコールから78％であつた。 実施例 ３ 実施例１において1N水酸化ナトリウム水溶液
333mlの代りに1N水酸化バリウム水溶液333mlを
用いる以外は同様にして反応及び分離操作を行な
うことにより、実施例１で得られたドリシルモノ
ホスフエイトとほぼ同一の機器分析値を有するド
リシルモノホスフエイトを16.3ｇ得た。収率はド
リコールから77％であつた。 実施例 ４ 実施例１においてTHF100mlの代りにDME100
mlを用いる以外は同様にして反応及び分離操作を
行なうことにより、実施例１で得られたドリシル
モノホスフエイトとほぼ同一の機器分析値を有す
るドリシルモノホスフエイトを16.8ｇ得た。収率
はドリコールから79％であつた。 実施例 ５ 実施例１においてTHF100mlの代りにDME100
mlを用い、1N水酸化ナトリウム水溶液333mlの代
りに1N水酸化カリウム水溶液333mlを用いる以外
は同様にして反応及び分離操作を行なうことによ
り、実施例１で得られたドリシルモノホスフエイ
トとほぼ同一の機器分析値を有するドリシルモノ
ホスフエイトを16.0ｇ得た。収率はドリコールか
ら75％であつた。 実施例 ６ 実施例１においてトリエチルアミン3.2mlの代
りにピリジン1.86mlを用いる以外は同様にして反
応及び分離操作を行なうことにより、実施例１で
得られたドリシルモノホスフエイトとほぼ同一の
機器分析値を有するドリシルモノホスフエイトを
16.2ｇ得た。収率はドリコールから76％であつ
た。 実施例 ７ アルゴン置換した三つ口フラスコにオキシ塩化
リン10ml（107mmol）を入れ、氷冷下に撹拌し
ながら、参考例で用いたと同じドリコール20ｇ
（15.3mmol）とトリエチルアミン3.2ml
（23mmol）をTHF100mlに溶かした溶液を、反
応混合物の温度が５〜10℃の範囲を保つように
徐々に滴下した。滴下終了後、反応混合物を氷冷
下に２時間撹拌した。減圧下に溶媒、未反応のオ
キシ塩化リン及びトリエチルアミンを留去した。
得られた残渣に無水エーテル50mlを加えて充分撹
拌したのち、セライトを用いて濾過した。濾液を
減圧下に濃縮し、黄色液体21.9ｇを得た。この黄
色液体をIR分析したところ、原料であるドリコ
ールの水酸基に由来する吸収（3300cm-1）が観察
されず、ドリシルジクロロホスフエイトに特微的
な吸収（1300，1285，1025，985cm-1）が観察さ
れた。また上記の黄色液体を1H−NMR分析した
ところ、ドリコールの−ＣＨ 2OHに由来する
δ3.65ppm（2H，ｔ）のシグナルが消失し、新た
に−ＣＨ 2−OP(O)Cl2に由来するδ4.50ppm（2H，
dt）のシグナルが観察された。以上の機器分析結
果により、該黄色液体はドリシルジクロロホスフ
エイトであることが確認された。 このドリシルジクロロホスフエイトをTHF100
mlに溶解し、氷冷下に撹拌しながら、この混合液
に1N水酸化ナトリウム水溶液333mlを反応混合物
の温度が10℃を越えないように注意しながら徐々
に滴下し、滴下終了後、室温にて２時間撹拌し
た。反応混合物をクロロホルム300mlで３回計900
mlで抽出した。有機層を無水塩化カルシウムで乾
燥したのち、減圧下に溶媒を留去し、ドリシルモ
ノホスフエイトの粗製物を得た。この粗製物を実
施例１におけると同様にして精製することによ
り、実施例１で得られたドリシルモノホスフエイ
トとほぼ同一の機器分析値を有するドリシルモノ
ホスフエイト16.3ｇを得た。収率はドリコールか
ら77％であつた。 実施例 ８ 実施例１において同族体の混合物のドリコール
20ｇの代りに一般式（′）においてｎが15であ
るドリコール20ｇを用いる以外は同様にして反応
及び分離操作を行なうことにより、実施例１で得
られたドリシルモノホスフエイトとほぼ同一の機
器分析値を有する一般式（′）においてｎが15
であるドリシルモノホスフエイト17.0ｇを得た。
収率はドリコールから80％であつた。 実施例 ９ 三つ口フラスコにオキシ塩化リン0.77ml
（8.3mmol）を入れ、氷冷下に撹拌しながら、一
般式（）においてｍが４であるα−ジヒドロポ
リプレノール1.0ｇ（2.8mmol）とトリエチルア
ミン0.6ml（4.3mmol）をTHF10mlに溶かした溶
液を、反応混合物の温度が５〜10℃の範囲を保つ
ように徐々に滴下した。滴下終了後、反応混合物
を氷冷下に２時間撹拌し、α−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイトを含む反応混合物を得
た。この反応混合物に、1N水酸化ナトリウム水
溶液25.2mlを反応混合物の温度が10℃を越えない
ように注意しながら氷冷下に徐々に滴下し、滴下
終了後、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を
クロロホルム30mlを３回計90mlで抽出した。有機
層は無水塩化カルシウムで乾燥したのち、減圧下
に溶媒を留去し、α−ジヒドロポリプレニルモノ
ホスフエイトの粗製物を得た。この粗製物をカラ
ムクロマトグラフイー〔カラム：DEAEセルロー
ズ、ホワツトマン（Whatman）社製、DE−52、
アセテート形、3.5cmφ×12cm；溶出液：クロロ
ホルムとメタノールと水との容量比20対10対１の
混合液（グラデイエント：酢酸アンモニウム０〜
30mM）〕に付し、TLC分析においてその薄層上
にα−ジヒドロポリプレニルホスフエイトのみを
含む画分を合し、減圧下に濃縮した。濃縮物をク
ロロホルムに懸濁し、フロリジルを用いて濾過し
たのち、濃縮して、淡黄色液体721mgを得た。こ
のものは下記の機器分析結果により、α−ジヒド
ロポリプレニルホスフエイトであることを確認し
た。収率はα−ジヒドロポリプレノールから59％
であつた。 IR（cm-1）ν（フイルム）：1670，1075，845，
770 1H−NMRδppm CDCl3： 0.85（3H，ｄ），1.0〜2.3（34H）〔1.6(s)及び
1.7(s)を含む〕，3.90（2H，dt），5.10（4H，
ｍ），8.10（2H，br） 〔発明の効果〕 本発明の方法によれば上記の実施例から明らか
なとおりα−ジヒドロポリプレノ−ル（）から
好収率でかつ容易に高純度のα−ジヒドロポリプ
レニルモノホスフエイト（）を製造することが
できる。また、本発明の方法によれば高純度のα
−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイト（）
を大量に得ることが可能であり、従つて、本発明
の方法は工業的規模でのα−ジヒドロポリプレニ
ルモノホスフエイト（）の製造に採用される。
中において以下同様。） で示されるα−ジヒドロポリプレニルモノホスフ
エイト〔以下、これをα−ジヒドロポリプレニル
モノホスフエイト（）と記す〕の製造方法に関
する。本発明の方法によつて製造されるα−ジヒ
ドロポリプレニルモノホスフエイト（）のう
ち、一般式（）においてｍが15〜22であるα−
ジヒドロポリプレニルモノホスフエイトは哺乳動
物の体内に広く分布し、生体の生命維持のうえで
極めて重要な働きをしている糖蛋白質の合成に律
速因子として関与する化合物として知られてお
り、また肝機能改善剤、抗炎症剤、免疫増強剤な
どの医薬品としても有用な化合物である。また、
一般式（）においてｍが９であるα−ジヒドロ
ポリプレニルモノホスフエイトは制癌剤として有
用な化合物として知られている（特開昭60−
67424号公報参照）。 従来の技術 従来、一般式 で示されるα−ジヒドロポリプレノール〔以下、
これをα−ジヒドロポリプレノール（）と記
す〕を原料としてα−ジヒドロポリプレニルモノ
ホスフエイト（）を合成する方法として、一般
式 （式中、 はトランス−イソプレン単位を表わし、 はシス−イソプレン単位を表わし、ｍは12〜18の
整数を表わす。本明細書中において以下同様。） で示されるドリコール〔以下、これをドリコール
（′）と記す〕を原料として一般式 で示されるドリシルモノホススフエイト〔以下、
これをドリシルモノホスフエイト（′）と記す〕
を合成する方法がいくつか知られている。 例えば、トリクロロアセトニトリルの存在下に
リン酸水素二トリエチルアンモニウムを用いる
Warren，JeanIozの方法〔Biochemistry，14，
412（1975）参照〕、オキシ塩化リンを用いるL.L.
Danilov，T.Chojnackiの方法〔FEBS Lett.，
131，130（1981）参照〕、オキシ塩化リンのＰ−Cl
結合を一部置換した試薬である一般式 で示されるオキシ塩化リン誘導体〔以下、これを
オキシ塩化リン誘導体（）と記す〕を使用する
Rupar，K.K.Carrollの方法〔Chem.Phys.
Lipids，17，193（1976）参照〕、さらに一般式 で示されるオキシ塩化リン誘導体〔以下、これを
オキシ塩化リン誘導体（）と記す〕を使用する
Warren，Jeanlozの方法〔Methods Enzym.，
50，122（1978）参照〕などである。 発明が解決しようとする問題点 前記の方法のうち、トリクロロアセトニトリル
の存在下にリン酸水素二トリエチルアンモニウム
を用いる方法ではドリコールのピロリン酸エステ
ルの副生が避けられず、しかもこのピロリン酸エ
ステルとドリシルモノホスフエイト（′）との
分離が容易でないことから、この方法はドリシル
モノホスフエイト（′）を工業的に製造する際
には採用し得ない。オキシ塩化リン誘導体（）
を用いる方法にはこのオキシ塩化リン誘導体
（）が非常に限定された条件下での反応によつ
てしか得られず、その入手が容易でないという難
点があり、またオキシ塩化リン誘導体（）を用
いる方法にはドリコール（′）から得られたカ
ツプリング生成物を加水分解してドリシルモノホ
スフエイト（′）を得る反応過程において不安
定かつ毒性を有する四酢酸鉛を使う必要があり、
これらの方法はいずれも前述の医薬用途に使用す
るドリシルモノホスフエイト（′）を大量に製
造するためには適用し得ない。一方、オキシ塩化
リンを用いる方法は、前記文献の記載によれば、
40mg以下の微量のドリコール（′）からドリシ
ルモノホスフエイト（′）を合成する反応に適
用されたものである。本発明者らは50ｇのドリコ
ール（′）を使用して上記のオキシ塩化リンを
用いる方法を検討したところ、目的とするドリシ
ルモノホスフエイト（′）の生成とともに、薄
層クロマトグラフイー（以下、これをTLCと記
す）分析においてその薄層上ドリシルモノホスフ
エイト（′）よりも上方まで展開される極性の
低い不純物が副生することが判明した。この
TLC分析はメルク（Merck）社製TLC板
（＃5715）を用い、展開液としてクロロホルムと
メタノールと水との混合溶媒（容量比：65対25対
４）を使用して行なつた。その結果、ドリシルモ
ノホスフエイト（′）のRf値が0.50であるのに
対し、その不純物のRf値は0.63であつた。この不
純物を除くために生成物についてシリカゲル、逆
相シリカゲル、ジエチルアミノエチルセルローズ
（以下、これをDEAEセルローズと記す）などを
使用してカラムクロマトグラフイー法、TLC分
取法などによる精製を試みたが、生成物からその
不純物を完全に除去することはできなかつた。 しかして、本発明の目的は、α−ジヒドロポリ
プレノール（）を原料として好収率でかつ容易
にα−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイト
（）を製造することを可能にし、かつ上記のご
とき除去困難な不純物の副生を最小限に低下させ
ることを可能ならしめる工業的規模の操業に適す
るα−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイト
（）の製造方法を提供することにある。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、上記の目的は、基本的には一
般式 で示されるα−ジヒドロポリプレニルジクロロホ
スフエイト〔以下、これをα−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイト（）と記す〕をエー
テル系溶媒中でアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物を使用して加水分解することを特徴
とするα−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイ
ト（）の製造方法を提供することによつて達成
される。 本発明の方法に従う加水分解反応において使用
されるエーテル系溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチ
ルエーテル（以下、これらをそれぞれTHF、
DME、エーテルと記す）、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、１，２−ジエトキシエタン、
１，４−ジオキサンなどが挙げられるが、入手の
容易さ、使い易さなどの観点からTHF、DME及
びエーテルが好ましい。溶媒の使用量はα−ジヒ
ドロポリプレニルジクロロホスフエイト（）に
対し約２〜100倍重量、好ましくは約４〜10倍重
量の範囲内である。アルカリ金属水酸化物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
が使用され、またアルカリ土類金属水酸化物とし
ては例えば水酸化バリウム、水酸化カルシウムな
どが使用される。アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の水酸化物の使用量はα−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイト（）に対して約２〜
10モル当量、好ましくは３〜４モル当量である。
反応は一般に約０〜10℃の温度範囲内で行なうの
が好ましく、反応温度によつても異なるが通常約
２〜15時間程度で完結する。 反応終了後、反応混合物からのα−ジヒドロポ
リプノニルモノホスフエイト（）の単離・精製
は通常の方法により行なうことができる。例え
ば、反応混合物を等量のクロロホルムで３回抽出
したのち、有機層を無水塩化カルシウムで乾燥す
る。次いで、有機層をセライトを用いて濾過し、
その濾液を減圧下に濃縮することによりα−ジヒ
ドロポリプレニルモノホスフエイト（）の粗製
物を得る。この粗製物をDEAEセルローズを用い
たカラムクロマトグラフイー（溶出液：クロロホ
ルムとメタノールと水との容量比20対10対１の混
合溶液、グラデイエント：酢酸アンモニウム０〜
30ｍＭ）に付し、TLC分析においてその薄層上
α−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイト
（）のみを含有する画分を合し、減圧下に濃縮
する。得られた濃縮物にクロロホルムを加え、よ
く撹拌したのち、フロリジルを用いて濾過し、そ
の濾液を濃縮することによりα−ジヒドロポリプ
レニルモノホスフエイト（）を単離することが
できる。 本発明によれば、前記のα−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイト（）はα−ジヒドロ
ポリプレノール（）をエーテル系溶媒中で塩基
性化合物の存在下にオキシ塩化リンと反応させる
ことにより製造することができる。 この反応において使用されるエーテル系溶媒と
しては、例えばTHF、DME、エーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、１，２−ジエ
トキシエタン、１，，４−ジオキサンなどが挙げ
られ、なかでもTHF、DME及びエーテルの使用
が簡便である。溶媒の使用量はα−ジヒドロポリ
プレノール（）に対し約２〜100倍重量、好ま
しくは約４〜10倍重量である。塩基性化合物とし
ては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの第３級アミンを使用するのが
好ましく、なかでもトリエチルアミン及びピリジ
ンの使用が簡便である。塩基性化合物の使用量は
α−ジヒドロポリプレノール（）に対して約１
〜50モル当量、好ましくは約1.5〜５モル当量で
ある。オキシ塩化リンはα−ジヒドロポリプレノ
ール（）に対して約１〜100モル当量、好まし
くは約２〜10モル当量の範囲内で使用される。反
応は一般に約０〜10℃の温度範囲内で行なうのが
好ましい。反応時間は採用する反応温度によつて
も異なるが、通常約0.5〜２時間程度である。こ
の反応の好ましい実施態様としては、オキシ塩化
リンにα−ジヒドロポリプレノール（）及びト
リエチルアミンのTHF溶液を、反応混合物の温
度を10℃以下に保ちながら、氷冷下に滴下し、滴
下終了後、氷冷下に２時間撹拌することによつて
行なう方法が挙げられる。 反応終了後、生成したα−ジヒドロポリプレニ
ルジクロロホスフエイト（）を含む反応混合物
をそのまま次の加水分解反応に付することができ
るし、また該反応混合物から常法に従つて分離し
たα−ジヒドロポリプレニルジクロロホスフエイ
ト（）を次の加水分解反応に付することも可能
である。反応混合物からのα−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイト（）の分離は、通
常、反応混合物を減圧下に濃縮し、その濃縮物を
エーテルに懸濁したのち濾別し、濾液を濃縮する
ことによつて実施される。 本発明において原料として用いるα−ジヒドロ
ポリプレノール（）のうち、ドリコール（′）
は特開昭58−83643号公報に記載された方法によ
り次の分子量分布を持つ同族体の混合物として容
易に入手することができる。 シス型イソプレン単位数(n) 組成割合（％） 12 0.1〜 ６ 13 ４〜17 14 20〜35 15 30〜50 16 10〜25 17 ２〜10 18 0.1〜 ５ 必要に応じて、上記の混合物を分子量ごとにに
単離し、単一の同族体を本発明の原料として使用
することも可能であり、またそれらの同族体の２
種又はそれ以上の任意の割合の混合物としても使
用することができる。また適当な数のイソプレン
単位を持つポリプレノール又はその混合物を用
い、前記公報の方法に準じてα−ジヒドロポリプ
レノールを調製し、本発明の原料として使用する
ことも可能である。 実施例 以下、本発明を実施例により詳しく説明する
が、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。実施例中、1H−NMRはCDCl3を溶
媒とし、テトラメチルシランを内部標準として測
定し、IRは液膜で測定した。 参考例 L.L.Danilov及びT.Chojnackiの方法を約1000
倍の規模で実施した。なお、原料として用いたド
リコールは一般式（′）においてｎが12〜18の
整数である同族体の混合物であり、その組成割合
は次のとおりである。 シス型イソプレン単位数(n) 組成割合（％） 12 1.5 13 7.4 14 27.1 15 37.6 16 17.8 17 6.4 18 2.2 アルゴン置換した三つ口フラスコに蒸留精製し
たヘキサン１を入れ、室温下に撹拌しながらオ
キシ塩化リン19.2ml（206mmol）及びトリエチル
アミン28.7ml（206mmol）を順次加えたのち、ド
リコール50ｇ（38mmol）を蒸留精製したヘキサ
ン２に溶かした溶液を徐々に滴下した。滴下終
了後、さらに15分間撹拌した。反応混合物をアセ
トンと水とトリエチルアミンとの容量比88対10対
２の混合液10に注ぎ、18時間撹拌したのち、減
圧下に回転蒸発器を用いて濃縮した。得られた濃
縮物にｎ−プロパノール３を加えたのち同様に
して濃縮し、次いで、その濃縮物にベンゼン５
を加えて同様に濃縮した。さらに、濃縮時に結晶
が析出するようになるまで、ベンゼン２を用い
て濃縮する操作を繰り返した。このようにして得
られた濃縮物にベンゼン２を加えて充分撹拌し
たのち、１時間静置した。結晶を濾別し、得られ
たベンゼン溶液を充分濃縮し、得られた濃縮物を
クロロホルムとメタノールとの容量比２対１の混
合液に溶かしたのち、カラムクロマトグラフイー
〔カラム：DEAEセルローズ、ホワツトマン
（Whatman）社製、DE−52、アセテート形、3.5
cmφ×125cm；溶出液：クロロホルムとメタノー
ルとの容量比２対１の混合液（グラデイエント：
酢酸アンモニウム０〜45mM）に付し、TLC分
析においてその薄層上にドリシルモノホスフエイ
トを含む画分を集め、減圧下に濃縮した。濃縮物
をクロロホルムとメタノールとの容量比２対１の
混合溶媒に溶かしたのち、同一溶媒で調製したカ
ラム〔セフアデツクスLH−20、フアルマシア
（Pharmacia）社製、８cmφ×60cm〕を用いてゲ
ル濾過した。TLC分析においてその薄層上にド
リシルモノホスフエイトを含む画分を集め、減圧
下に濃縮した。得られた約40ｇのドリシルモノホ
スフエイトはTLC分析の結果、その薄層上にド
リシルモノホスフエイトよりも上方まで展開され
る極性の低い不純物を含んでいた。このようにし
て得られたドリシルモノホスフエイトについて前
述のDEAEセルローズを用いたカラムクロマトグ
ラフイー及びセフアデツクスLH−20を用いたゲ
ル濾過により再精製を試みたが、このドリシルモ
ノホスフエイトから上記の不純物を完全に除去す
ることはできなかつた。 実施例 １ 三つ口フラスコにオキシ塩化リン10ml
（107mmol）を入れ、氷冷下に撹拌しながら、参
考例で用いたと同じドリコール20ｇ（15.3mmol）
とトリエチルアミン3.2ml（23mmol）をTHF100
mlに溶かした溶液を、反応混合物の温度が５〜10
℃の範囲を保つように徐々に滴下した。滴下終了
後、反応混合物を氷冷下に２時間撹拌し、ドリシ
ンジクロロホスフエイトを含む反応混合物を得
た。この反応混合物に、1N水酸化ナトリウム水
溶液333mlを反応混合物の温度が10℃を越えない
ように注意しながら氷冷下に徐々に滴下し、滴下
終了後、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を
クロロホルム300mlで３回計900mlで抽出した。有
機層を無水塩化カルシウムで乾燥したのち、減圧
下に溶媒を留去し、ドリシルモノホスフエイトの
粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラ
フイー〔カラム：DEAEセルローズ、ホワツトマ
ン（Whatman）社製、DE−52、アセテート形、
7.5cmφ×50cm；溶出液：クロロホルムとメタノ
ールと水との容量比20対10対１の混合液（グラデ
イエント：酢酸アンモニウム０〜30mM〕に付
し、TLC分析においてその薄層上にドリシルモ
ノホスフエイトのみを含む画分を合し、減圧下に
濃縮した。濃縮物をクロロホルムに懸濁し、フロ
リジルを用いて濾過したのち、濃縮して、淡黄色
液体17ｇを得た。このものは下記の機器分析結果
によりドリシルモノホスフエイトであることを確
認した。収率はドリコールから80％であつた。 IR（cm-1）ν（フイルム）：1660，1075，830，
770 1H−NMRδppm CDCl3： 0.92（3H，ｄ），1.0〜2.3（131H）〔1.53(s)及
び1.62(s)を含む〕，3.90（2H，dt），5.06
（18H，br） 得られたドリシルモノホスフエイトについてメ
ルク社製セミ分取用高速液体クロマトカラム
Hibar LiChrosorb RP18（5μm，250mm×４mmφ）
を用い、イソプロパノールとメタノールとの容量
比１対１の混合液（10mMリン酸）を溶離液とし
て分析したところ、ドリシルモノホスフエイトの
各同族体の保持時間はシグマ（Sigma）社市販の
ドリシルモノホスフエイトの各同族体のものと完
全に一致した。 実施例 ２ 実施例１において1N水酸化ナトリウム水溶液
333mlの代りに1N水酸化カリウム水溶液333mlを
用いる以外は同様にして反応及び分離操作を行な
うことにより、実施例１で得られたドリシルモノ
ホスフエイトとほぼ同一の機器分析値を有するド
リシルモノホスフエイトを16.5ｇ得た。収率はド
リコールから78％であつた。 実施例 ３ 実施例１において1N水酸化ナトリウム水溶液
333mlの代りに1N水酸化バリウム水溶液333mlを
用いる以外は同様にして反応及び分離操作を行な
うことにより、実施例１で得られたドリシルモノ
ホスフエイトとほぼ同一の機器分析値を有するド
リシルモノホスフエイトを16.3ｇ得た。収率はド
リコールから77％であつた。 実施例 ４ 実施例１においてTHF100mlの代りにDME100
mlを用いる以外は同様にして反応及び分離操作を
行なうことにより、実施例１で得られたドリシル
モノホスフエイトとほぼ同一の機器分析値を有す
るドリシルモノホスフエイトを16.8ｇ得た。収率
はドリコールから79％であつた。 実施例 ５ 実施例１においてTHF100mlの代りにDME100
mlを用い、1N水酸化ナトリウム水溶液333mlの代
りに1N水酸化カリウム水溶液333mlを用いる以外
は同様にして反応及び分離操作を行なうことによ
り、実施例１で得られたドリシルモノホスフエイ
トとほぼ同一の機器分析値を有するドリシルモノ
ホスフエイトを16.0ｇ得た。収率はドリコールか
ら75％であつた。 実施例 ６ 実施例１においてトリエチルアミン3.2mlの代
りにピリジン1.86mlを用いる以外は同様にして反
応及び分離操作を行なうことにより、実施例１で
得られたドリシルモノホスフエイトとほぼ同一の
機器分析値を有するドリシルモノホスフエイトを
16.2ｇ得た。収率はドリコールから76％であつ
た。 実施例 ７ アルゴン置換した三つ口フラスコにオキシ塩化
リン10ml（107mmol）を入れ、氷冷下に撹拌し
ながら、参考例で用いたと同じドリコール20ｇ
（15.3mmol）とトリエチルアミン3.2ml
（23mmol）をTHF100mlに溶かした溶液を、反
応混合物の温度が５〜10℃の範囲を保つように
徐々に滴下した。滴下終了後、反応混合物を氷冷
下に２時間撹拌した。減圧下に溶媒、未反応のオ
キシ塩化リン及びトリエチルアミンを留去した。
得られた残渣に無水エーテル50mlを加えて充分撹
拌したのち、セライトを用いて濾過した。濾液を
減圧下に濃縮し、黄色液体21.9ｇを得た。この黄
色液体をIR分析したところ、原料であるドリコ
ールの水酸基に由来する吸収（3300cm-1）が観察
されず、ドリシルジクロロホスフエイトに特微的
な吸収（1300，1285，1025，985cm-1）が観察さ
れた。また上記の黄色液体を1H−NMR分析した
ところ、ドリコールの−ＣＨ 2OHに由来する
δ3.65ppm（2H，ｔ）のシグナルが消失し、新た
に−ＣＨ 2−OP(O)Cl2に由来するδ4.50ppm（2H，
dt）のシグナルが観察された。以上の機器分析結
果により、該黄色液体はドリシルジクロロホスフ
エイトであることが確認された。 このドリシルジクロロホスフエイトをTHF100
mlに溶解し、氷冷下に撹拌しながら、この混合液
に1N水酸化ナトリウム水溶液333mlを反応混合物
の温度が10℃を越えないように注意しながら徐々
に滴下し、滴下終了後、室温にて２時間撹拌し
た。反応混合物をクロロホルム300mlで３回計900
mlで抽出した。有機層を無水塩化カルシウムで乾
燥したのち、減圧下に溶媒を留去し、ドリシルモ
ノホスフエイトの粗製物を得た。この粗製物を実
施例１におけると同様にして精製することによ
り、実施例１で得られたドリシルモノホスフエイ
トとほぼ同一の機器分析値を有するドリシルモノ
ホスフエイト16.3ｇを得た。収率はドリコールか
ら77％であつた。 実施例 ８ 実施例１において同族体の混合物のドリコール
20ｇの代りに一般式（′）においてｎが15であ
るドリコール20ｇを用いる以外は同様にして反応
及び分離操作を行なうことにより、実施例１で得
られたドリシルモノホスフエイトとほぼ同一の機
器分析値を有する一般式（′）においてｎが15
であるドリシルモノホスフエイト17.0ｇを得た。
収率はドリコールから80％であつた。 実施例 ９ 三つ口フラスコにオキシ塩化リン0.77ml
（8.3mmol）を入れ、氷冷下に撹拌しながら、一
般式（）においてｍが４であるα−ジヒドロポ
リプレノール1.0ｇ（2.8mmol）とトリエチルア
ミン0.6ml（4.3mmol）をTHF10mlに溶かした溶
液を、反応混合物の温度が５〜10℃の範囲を保つ
ように徐々に滴下した。滴下終了後、反応混合物
を氷冷下に２時間撹拌し、α−ジヒドロポリプレ
ニルジクロロホスフエイトを含む反応混合物を得
た。この反応混合物に、1N水酸化ナトリウム水
溶液25.2mlを反応混合物の温度が10℃を越えない
ように注意しながら氷冷下に徐々に滴下し、滴下
終了後、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を
クロロホルム30mlを３回計90mlで抽出した。有機
層は無水塩化カルシウムで乾燥したのち、減圧下
に溶媒を留去し、α−ジヒドロポリプレニルモノ
ホスフエイトの粗製物を得た。この粗製物をカラ
ムクロマトグラフイー〔カラム：DEAEセルロー
ズ、ホワツトマン（Whatman）社製、DE−52、
アセテート形、3.5cmφ×12cm；溶出液：クロロ
ホルムとメタノールと水との容量比20対10対１の
混合液（グラデイエント：酢酸アンモニウム０〜
30mM）〕に付し、TLC分析においてその薄層上
にα−ジヒドロポリプレニルホスフエイトのみを
含む画分を合し、減圧下に濃縮した。濃縮物をク
ロロホルムに懸濁し、フロリジルを用いて濾過し
たのち、濃縮して、淡黄色液体721mgを得た。こ
のものは下記の機器分析結果により、α−ジヒド
ロポリプレニルホスフエイトであることを確認し
た。収率はα−ジヒドロポリプレノールから59％
であつた。 IR（cm-1）ν（フイルム）：1670，1075，845，
770 1H−NMRδppm CDCl3： 0.85（3H，ｄ），1.0〜2.3（34H）〔1.6(s)及び
1.7(s)を含む〕，3.90（2H，dt），5.10（4H，
ｍ），8.10（2H，br） 〔発明の効果〕 本発明の方法によれば上記の実施例から明らか
なとおりα−ジヒドロポリプレノ−ル（）から
好収率でかつ容易に高純度のα−ジヒドロポリプ
レニルモノホスフエイト（）を製造することが
できる。また、本発明の方法によれば高純度のα
−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイト（）
を大量に得ることが可能であり、従つて、本発明
の方法は工業的規模でのα−ジヒドロポリプレニ
ルモノホスフエイト（）の製造に採用される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ｍは４〜22の整数を表わす） で示されるα−ジヒドロポリプレニルジクロロホ
スフエイトをエーテル系溶媒中でアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物を使用して加水分
解することを特徴とする一般式 （式中、ｍは前記定義のとおりである） で示されるα−ジヒドロポリプレニルモノホスフ
エイトの製造方法。 ２ 一般式 （式中、ｍは４〜22の整数を表わす） で示されるα−ジヒドロポリプレノールをエーテ
ル系溶媒中で塩基性化合物の存在下にオキシ塩化
リンと反応させ、ついで生成した一般式 （式中、ｍは前記定義のとおりである） で示されるα−ジヒドロポリプレニルジクロロホ
スフエイトをエーテル系溶媒中でアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物を使用して加水分
解することを特徴とする一般式 （式中、ｍは前記定義のとおりである） で示されるα−ジヒドロポリプレニルモノホスフ
エイトの製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28868885A JPS62148492A (ja) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | α−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイトの製造方法 |
| US07/000,429 US4792615A (en) | 1985-12-20 | 1986-12-22 | Method of producing α-dihydropolyprenyl monophosphates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28868885A JPS62148492A (ja) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | α−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイトの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62148492A JPS62148492A (ja) | 1987-07-02 |
| JPH0544953B2 true JPH0544953B2 (ja) | 1993-07-07 |
Family
ID=17733400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28868885A Granted JPS62148492A (ja) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | α−ジヒドロポリプレニルモノホスフエイトの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62148492A (ja) |
-
1985
- 1985-12-20 JP JP28868885A patent/JPS62148492A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62148492A (ja) | 1987-07-02 |
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