JPH05163281A - 新規セファロスポリン系化合物およびその製造法 - Google Patents
新規セファロスポリン系化合物およびその製造法Info
- Publication number
- JPH05163281A JPH05163281A JP3360923A JP36092391A JPH05163281A JP H05163281 A JPH05163281 A JP H05163281A JP 3360923 A JP3360923 A JP 3360923A JP 36092391 A JP36092391 A JP 36092391A JP H05163281 A JPH05163281 A JP H05163281A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cxl
- reaction
- oxidase
- cephalosporin compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗菌性抗生物質として有用な新規セファロス
ポリン系化合物を提供する。 【構成】 下記の一般式、 【化１】 で示されるセファロスポリン系化合物。本化合物は、４
−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸を酸化酵素、
例えばコリオーラス・ベルシカラー ＩＦＯ９７９１由
来のラッカーゼを用い、基質濃度５μｍｏｌ／ｍｌ以
下、緩衝液の塩濃度０．５〜１Ｍの条件で処理すること
により製造できる。本発明の化合物は、各種細菌の増殖
を低濃度で阻害する。
ポリン系化合物を提供する。 【構成】 下記の一般式、 【化１】 で示されるセファロスポリン系化合物。本化合物は、４
−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸を酸化酵素、
例えばコリオーラス・ベルシカラー ＩＦＯ９７９１由
来のラッカーゼを用い、基質濃度５μｍｏｌ／ｍｌ以
下、緩衝液の塩濃度０．５〜１Ｍの条件で処理すること
により製造できる。本発明の化合物は、各種細菌の増殖
を低濃度で阻害する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌活性を有する新規
なセファロスポリン系化合物およびその製造法に関す
る。
なセファロスポリン系化合物およびその製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】β−ラクタム系抗生物質は、一般に強力
かつ広範な抗菌活性を有すると共に、他の類に属する抗
生物質に比べ低毒性である点で、各種の感染に対する治
療薬として有用である。そのため、主に化学合成による
側鎖の修飾により各種の誘導体が提案されている。
かつ広範な抗菌活性を有すると共に、他の類に属する抗
生物質に比べ低毒性である点で、各種の感染に対する治
療薬として有用である。そのため、主に化学合成による
側鎖の修飾により各種の誘導体が提案されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】抗菌剤としてのβ−ラ
クタム系抗生物質は、上述のとおり、各種の類縁化合物
が提案され、すでに上市されているものが多い。しか
し、これらの抗生物質に対する耐性菌等の出現により臨
床的に十分な効果を発揮できなくなりつつあるのが現状
である。そのため、より抗菌力の優れた新規な抗生物質
の提案が望まれている。
クタム系抗生物質は、上述のとおり、各種の類縁化合物
が提案され、すでに上市されているものが多い。しか
し、これらの抗生物質に対する耐性菌等の出現により臨
床的に十分な効果を発揮できなくなりつつあるのが現状
である。そのため、より抗菌力の優れた新規な抗生物質
の提案が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より有用
なβ−ラクタム系抗生物質を提案すべく研究を重ねた結
果、β−ラクタム系抗生物質に属するセファロスポリン
系化合物である４−ヒドロキシベンジルセファロスポラ
ン酸に特定の条件下で酸化酵素を作用させることにより
抗菌活性を有する新規な化合物が生成されることを見出
だし本発明を完成した。
なβ−ラクタム系抗生物質を提案すべく研究を重ねた結
果、β−ラクタム系抗生物質に属するセファロスポリン
系化合物である４−ヒドロキシベンジルセファロスポラ
ン酸に特定の条件下で酸化酵素を作用させることにより
抗菌活性を有する新規な化合物が生成されることを見出
だし本発明を完成した。
【０００５】本発明により提供される新規セファロスポ
リン系化合物は、一般式、
リン系化合物は、一般式、
【化２】 で示される化合物である。本発明の化合物は、セファロ
スポリン骨格の７位側鎖にエポキシ基を有する文献未載
の新規化合物である。ここで低級アルキル基とは炭素数
１〜４のアルキル基をいい、直鎖状でも分岐状であって
もよい。
スポリン骨格の７位側鎖にエポキシ基を有する文献未載
の新規化合物である。ここで低級アルキル基とは炭素数
１〜４のアルキル基をいい、直鎖状でも分岐状であって
もよい。
【０００６】本発明の化合物は、側鎖のエポキシ部分に
不斉炭素を有しており、それらの立体異性体は、高速液
体クロマトグラフィー等の通常の分離手段により容易に
分離することができる。例えば、式（Ｉ）においてＲが
水素原子である化合物の場合、以下の条件で高速液体ク
ロマトグラフィーにかけたとき、８．１分と９．６分の
保持時間をもつ２つのピークとして分離できる。 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ ＡＭ−３１２（６
φ×１５０ｍｍ） 移動相：ＭｅＯＨ／２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．
８）（３０／７０） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２８０ｎｍ 以下、保持時間８．１分の異性体をＣＸＬ−１、保持時
間９．６分の異性体をＣＸＬ−２として表示する。
不斉炭素を有しており、それらの立体異性体は、高速液
体クロマトグラフィー等の通常の分離手段により容易に
分離することができる。例えば、式（Ｉ）においてＲが
水素原子である化合物の場合、以下の条件で高速液体ク
ロマトグラフィーにかけたとき、８．１分と９．６分の
保持時間をもつ２つのピークとして分離できる。 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ ＡＭ−３１２（６
φ×１５０ｍｍ） 移動相：ＭｅＯＨ／２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．
８）（３０／７０） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２８０ｎｍ 以下、保持時間８．１分の異性体をＣＸＬ−１、保持時
間９．６分の異性体をＣＸＬ−２として表示する。
【０００７】次に本発明の化合物の有用性について述べ
る。本発明の化合物は各種細菌の増殖を顕著に抑制す
る。マイクロタイターを用いたプロス希釈法による各種
細菌に対するＭＩＣ試験を行った。各試験菌株をミュー
ラー・ヒントン培地（Ｄｉｆｃｏ社製）に植菌し３７℃
で１８〜２０時間静置培養した。この培養液（菌数は約
１０８個／ｍｌ）を生理食塩水で１０００倍に希釈し、
この菌液０．１ｍｌを注入した９６穴のマイクロタイタ
ープレートに添加し、３７℃で１８〜２０時間培養後、
接種菌の発育を阻止した試験化合物の最小濃度、すなわ
ち最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を肉眼により判定した。
る。本発明の化合物は各種細菌の増殖を顕著に抑制す
る。マイクロタイターを用いたプロス希釈法による各種
細菌に対するＭＩＣ試験を行った。各試験菌株をミュー
ラー・ヒントン培地（Ｄｉｆｃｏ社製）に植菌し３７℃
で１８〜２０時間静置培養した。この培養液（菌数は約
１０８個／ｍｌ）を生理食塩水で１０００倍に希釈し、
この菌液０．１ｍｌを注入した９６穴のマイクロタイタ
ープレートに添加し、３７℃で１８〜２０時間培養後、
接種菌の発育を阻止した試験化合物の最小濃度、すなわ
ち最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を肉眼により判定した。
【０００８】第１表にその結果を示す。
【表１】 以上の結果から、本発明の化合物は、各種細菌に対して
高い増殖阻止作用を有し、それ自体抗菌剤として有用で
ある。
高い増殖阻止作用を有し、それ自体抗菌剤として有用で
ある。
【０００９】本発明の化合物の中、Ｒが水素原子である
化合物の製造は、セファロスポリン系化合物の一種であ
る４−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸に酸化酵
素を作用させることにより行うことができる。酸化酵素
は、４−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸を本発
明の化合物に変換できるものであれば、その種類や起源
を問わずいずれのものでも使用できるが、一般にポリフ
ェノールオキシダーゼと総称されるラッカーゼ、チロシ
ナーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、パーオキシダーゼ、
アスコルピン酸オキシダーゼまたはセルロプラスミン等
を使用すればよい。
化合物の製造は、セファロスポリン系化合物の一種であ
る４−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸に酸化酵
素を作用させることにより行うことができる。酸化酵素
は、４−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸を本発
明の化合物に変換できるものであれば、その種類や起源
を問わずいずれのものでも使用できるが、一般にポリフ
ェノールオキシダーゼと総称されるラッカーゼ、チロシ
ナーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、パーオキシダーゼ、
アスコルピン酸オキシダーゼまたはセルロプラスミン等
を使用すればよい。
【００１０】その中で特に好適な酸化酵素として、コリ
オーラス・ベルシカラー（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｖｅｒｓ
ｉｃｏｌｏｒ）、漆等から得られるラッカーゼがあり、
その一例としてコリオーラス・ベルシカラー ＩＦＯ９
７９１（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ Ｉ
ＦＯ９７９１）由来のラッカーゼを挙げることができ
る。この菌株は、財団法人発酵研究所発行のリスト・オ
ブ・カルチャーズ（ＬＩＳＴ ＯＦ ＣＵＬＴＵＲＥ
Ｓ）第８版、Ｖｏｌ．１（１９８８）に記載されている
公知株であり、容易に入手することができる。
オーラス・ベルシカラー（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｖｅｒｓ
ｉｃｏｌｏｒ）、漆等から得られるラッカーゼがあり、
その一例としてコリオーラス・ベルシカラー ＩＦＯ９
７９１（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ Ｉ
ＦＯ９７９１）由来のラッカーゼを挙げることができ
る。この菌株は、財団法人発酵研究所発行のリスト・オ
ブ・カルチャーズ（ＬＩＳＴ ＯＦ ＣＵＬＴＵＲＥ
Ｓ）第８版、Ｖｏｌ．１（１９８８）に記載されている
公知株であり、容易に入手することができる。
【００１１】酵素反応は、基質および酵素が酸素と接触
できる状態で行えばよい。通常、反応溶液を撹拌または
振盪することにより実施することができるが、好ましく
は４−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸を緩衝液
に溶かし、そこに酸化酵素を添加して撹拌しながら反応
させればよい。反応に用いる酵素量は、その種類および
精製度によって適宜選択すればよく、一般に１０〜１０
０μｇ／ｍｌの濃度で使用すればよい。反応温度および
ｐＨは、使用する酵素が実質的に失活しない温度、ｐＨ
条件であれば特に限定されるものでなく、用いる酵素の
至適温度、至適ｐＨに合わせ、適宜選択すればよい。一
般に２５〜４０℃、ｐＨ４〜７に設定すればよい。反応
時間についても使用する酵素の種類および反応条件に合
わせ適宜選択すればよく、一般に１〜１２時間で反応を
完結することができる。
できる状態で行えばよい。通常、反応溶液を撹拌または
振盪することにより実施することができるが、好ましく
は４−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸を緩衝液
に溶かし、そこに酸化酵素を添加して撹拌しながら反応
させればよい。反応に用いる酵素量は、その種類および
精製度によって適宜選択すればよく、一般に１０〜１０
０μｇ／ｍｌの濃度で使用すればよい。反応温度および
ｐＨは、使用する酵素が実質的に失活しない温度、ｐＨ
条件であれば特に限定されるものでなく、用いる酵素の
至適温度、至適ｐＨに合わせ、適宜選択すればよい。一
般に２５〜４０℃、ｐＨ４〜７に設定すればよい。反応
時間についても使用する酵素の種類および反応条件に合
わせ適宜選択すればよく、一般に１〜１２時間で反応を
完結することができる。
【００１２】ただし、反応に用いる基質濃度と緩衝液の
塩濃度は、それぞれ５μｍｏｌ／ｍｌ以下（好ましくは
０．５〜５μｍｏｌ／ｍｌ）、０．５〜１Ｍとすること
が必要であり、その範囲を外れると副反応が優先し、目
的とするエポキシ化合物（ＣＸＬ−１およびＣＸＬ−
２）の収量が減少するので好ましくない。
塩濃度は、それぞれ５μｍｏｌ／ｍｌ以下（好ましくは
０．５〜５μｍｏｌ／ｍｌ）、０．５〜１Ｍとすること
が必要であり、その範囲を外れると副反応が優先し、目
的とするエポキシ化合物（ＣＸＬ−１およびＣＸＬ−
２）の収量が減少するので好ましくない。
【００１３】生成物は、反応混合物からそれ自体公知の
分離精製法により精製することができる。例えば、反応
溶液のｐＨを２〜３に調整し目的物を遊離体にしてか
ら、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム等の非親水
性有機溶媒により抽出することができる。分離した生成
物は、有機溶媒を除いた後、カラムクロマトグラフィー
によりさらに精製することができる。使用することので
きる担体としては、シリカゲル、化学結合型シリカゲ
ル、ポリスチレン系ポーラスポリマーゲルなどを挙げる
ことができる。また溶出液としては、ヘキサン、クロロ
ホルム、２−プロパノール等の混合溶媒、含水メタノー
ル、含水アセトニトリル等を用いることができる。
分離精製法により精製することができる。例えば、反応
溶液のｐＨを２〜３に調整し目的物を遊離体にしてか
ら、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム等の非親水
性有機溶媒により抽出することができる。分離した生成
物は、有機溶媒を除いた後、カラムクロマトグラフィー
によりさらに精製することができる。使用することので
きる担体としては、シリカゲル、化学結合型シリカゲ
ル、ポリスチレン系ポーラスポリマーゲルなどを挙げる
ことができる。また溶出液としては、ヘキサン、クロロ
ホルム、２−プロパノール等の混合溶媒、含水メタノー
ル、含水アセトニトリル等を用いることができる。
【００１４】本発明の化合物のエステル体は、上述した
方法で単離した遊離のカルボン酸をそれ自体公知のエス
テル化反応により製造することができる。例えば、ジア
ゾメタンを用いる方法、ヨウ化メチルやピバリン酸クロ
ロメチル等のハロゲン化アルキル試薬を用いる方法等に
より製造することができる。
方法で単離した遊離のカルボン酸をそれ自体公知のエス
テル化反応により製造することができる。例えば、ジア
ゾメタンを用いる方法、ヨウ化メチルやピバリン酸クロ
ロメチル等のハロゲン化アルキル試薬を用いる方法等に
より製造することができる。
【００１５】次に実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
実施例１ ４−ヒドロキシベンジルセファロスポラン酸（Ｎａ塩）
３４０ｍｇを１．０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）３０
０ｍｌに溶かし基質溶液とした。この溶液に精製したラ
ッカーゼ（コリオーラス・ベルシカラー ＩＦＯ９７９
１起源、蛋白質濃度：２．３ｍｇ／ｍｌ）３ｍｌを添加
し、１リットル容のビーカー中でスターラーで撹拌しな
がら２８℃で７時間反応させた。得られた反応液を氷冷
し、１Ｎ塩酸でｐＨを２．５に調整した後、３００ｍｌ
の酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を分取し、溶
媒を減圧下に留去した後、１０ｍｌの２０ｍＭリン酸緩
衝液（ｐＨ６．８）に溶解し、分取高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ Ｓ−３
４３−１５（２０φ×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＯＨ
／２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）（２０／８
０）、流速：７．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２６０ｎ
ｍ）にかけ、ＣＸＬ−１、ＣＸＬ−２のピークを分取し
た。さらに移動相を水とする他は上記と同じ条件で分取
高速液体クロマトグラフィーを行い、脱塩した。脱塩さ
れて溶出してきたそれぞれの物質のピークを分取し、凍
結乾燥してＣＸＬ−１、ＣＸＬ−２をナトリウム塩とし
てそれぞれ１６ｍｇ、１８ｍｇ得た。
３４０ｍｇを１．０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）３０
０ｍｌに溶かし基質溶液とした。この溶液に精製したラ
ッカーゼ（コリオーラス・ベルシカラー ＩＦＯ９７９
１起源、蛋白質濃度：２．３ｍｇ／ｍｌ）３ｍｌを添加
し、１リットル容のビーカー中でスターラーで撹拌しな
がら２８℃で７時間反応させた。得られた反応液を氷冷
し、１Ｎ塩酸でｐＨを２．５に調整した後、３００ｍｌ
の酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を分取し、溶
媒を減圧下に留去した後、１０ｍｌの２０ｍＭリン酸緩
衝液（ｐＨ６．８）に溶解し、分取高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ Ｓ−３
４３−１５（２０φ×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＯＨ
／２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）（２０／８
０）、流速：７．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２６０ｎ
ｍ）にかけ、ＣＸＬ−１、ＣＸＬ−２のピークを分取し
た。さらに移動相を水とする他は上記と同じ条件で分取
高速液体クロマトグラフィーを行い、脱塩した。脱塩さ
れて溶出してきたそれぞれの物質のピークを分取し、凍
結乾燥してＣＸＬ−１、ＣＸＬ−２をナトリウム塩とし
てそれぞれ１６ｍｇ、１８ｍｇ得た。
【００１６】こうして得られたＣＸＬ−１およびＣＸＬ
−２の理化学的性状は、ＵＶ、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよ
び１３Ｃ−ＮＭＲについて、全て同一である。それを以
下に示す。 ＵＶ λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）ｎｍ（ε）：２５３（１．１
０×１０５） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７７５、１６６０、１６１
０、１５１０１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：２．１０（３
Ｈ，ｓ）、３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．４４
（１Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ）、４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、５．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、６．７９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、
６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１００ＭＨｚ）：２０．１、
２５．３、５６．７、５８．０、５８．８、６１．５、
６３．９、１１６．０、１３１．２、１３３．０、１３
４．７、１４２．８、１４６．６、１６３．７、１６
５．９、１６７．８、１７３．９、１８７．８
−２の理化学的性状は、ＵＶ、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよ
び１３Ｃ−ＮＭＲについて、全て同一である。それを以
下に示す。 ＵＶ λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）ｎｍ（ε）：２５３（１．１
０×１０５） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７７５、１６６０、１６１
０、１５１０１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：２．１０（３
Ｈ，ｓ）、３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．４４
（１Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ）、４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、５．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、６．７９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、
６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１００ＭＨｚ）：２０．１、
２５．３、５６．７、５８．０、５８．８、６１．５、
６３．９、１１６．０、１３１．２、１３３．０、１３
４．７、１４２．８、１４６．６、１６３．７、１６
５．９、１６７．８、１７３．９、１８７．８
【００１７】実施例２ ＣＸＬ−１のナトリウム塩４ｍｇを１ｍｌの水に溶解
し、氷冷下に０．１Ｎ塩酸を滴下しｐＨ３．０に調整し
た後、酢酸エチル１ｍｌを加え、ＣＸＬ−１を酢酸エチ
ル層に抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、氷冷下で撹拌しながらジアゾメタン
のエーテル溶液をジアゾメタンの色が消失しなくなるま
で滴下した。反応終了後、減圧下に濃縮乾固し、得られ
た残渣をクロロホルムに溶かし、分取液体クロマトグラ
フィー（カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＳＩＬ（４．６φ×
２５０ｍｍ）、移動相：クロロホルムからクロロホルム
／２−プロパノール（１０／１）へのグラジエント溶出
（３０分）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２６０
ｎｍ）により生成物を分取し、減圧下に濃縮乾固するこ
とによってＣＸＬ−１のメチルエステルを１ｍｇ得た。
し、氷冷下に０．１Ｎ塩酸を滴下しｐＨ３．０に調整し
た後、酢酸エチル１ｍｌを加え、ＣＸＬ−１を酢酸エチ
ル層に抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、氷冷下で撹拌しながらジアゾメタン
のエーテル溶液をジアゾメタンの色が消失しなくなるま
で滴下した。反応終了後、減圧下に濃縮乾固し、得られ
た残渣をクロロホルムに溶かし、分取液体クロマトグラ
フィー（カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＳＩＬ（４．６φ×
２５０ｍｍ）、移動相：クロロホルムからクロロホルム
／２−プロパノール（１０／１）へのグラジエント溶出
（３０分）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２６０
ｎｍ）により生成物を分取し、減圧下に濃縮乾固するこ
とによってＣＸＬ−１のメチルエステルを１ｍｇ得た。
【００１８】こうして得られたＣＸＬ−１のメチルエス
テルの理化学的性状を以下に示す。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）＋、４３３
（Ｍ−１）− ＵＶ λｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ε）：２５３
（１．１０×１０５） ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：１７８０、１７３０、１
６８０、１５３０１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：２．１０
（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈ
ｚ）、３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、３．
９０（３Ｈ，ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｓ）、４．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．１Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．５７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、
６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝２．７
Ｈｚ）
テルの理化学的性状を以下に示す。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）＋、４３３
（Ｍ−１）− ＵＶ λｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ε）：２５３
（１．１０×１０５） ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：１７８０、１７３０、１
６８０、１５３０１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：２．１０
（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈ
ｚ）、３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、３．
９０（３Ｈ，ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｓ）、４．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．１Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．５７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、
６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝２．７
Ｈｚ）
【００１９】実施例３ ＣＸＬ−２のナトリウム塩４ｍｇを１ｍｌの水に溶解
し、氷冷下に０．１Ｎ塩酸を滴下しｐＨ３．０に調整し
た後、酢酸エチル１ｍｌを加え、ＣＸＬ−２を酢酸エチ
ル層に抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、氷冷下で撹拌しながらジアゾメタン
のエーテル溶液をジアゾメタンの色が消失しなくなるま
で滴下した。反応終了後、減圧下に濃縮乾固し、得られ
た残渣をクロロホルムに溶かし、分取液体クロマトグラ
フィー（カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＳＩＬ（４．６φ×
２５０ｍｍ）、移動相：クロロホルムからクロロホルム
／２−プロパノール（１０／１）へのグラジエント溶出
（３０分）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２６０
ｎｍ）により生成物を分取し、減圧下に濃縮乾固するこ
とによってＣＸＬ−２のメチルエステルを１ｍｇ得た。
し、氷冷下に０．１Ｎ塩酸を滴下しｐＨ３．０に調整し
た後、酢酸エチル１ｍｌを加え、ＣＸＬ−２を酢酸エチ
ル層に抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、氷冷下で撹拌しながらジアゾメタン
のエーテル溶液をジアゾメタンの色が消失しなくなるま
で滴下した。反応終了後、減圧下に濃縮乾固し、得られ
た残渣をクロロホルムに溶かし、分取液体クロマトグラ
フィー（カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＳＩＬ（４．６φ×
２５０ｍｍ）、移動相：クロロホルムからクロロホルム
／２−プロパノール（１０／１）へのグラジエント溶出
（３０分）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２６０
ｎｍ）により生成物を分取し、減圧下に濃縮乾固するこ
とによってＣＸＬ−２のメチルエステルを１ｍｇ得た。
【００２０】こうして得られたＣＸＬ−２のメチルエス
テルの理化学的性状は、ＦＡＢ−ＭＳ、ＵＶ、ＩＲおよ
び１Ｈ−ＮＭＲについて、全てＣＸＬ−１のメチルエス
テルのものと同一であった。
テルの理化学的性状は、ＦＡＢ−ＭＳ、ＵＶ、ＩＲおよ
び１Ｈ−ＮＭＲについて、全てＣＸＬ−１のメチルエス
テルのものと同一であった。
フロントページの続き (72)発明者 岡本 六郎 神奈川県藤沢市花の木２−18 (72)発明者 新 隆志 熊本県熊本市池田４−５−２ 吉永ビル 505号 (72)発明者 村尾 澤夫 大阪府堺市堀上緑町２−８−12
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式、 【化１】 で示されるセファロスポリン系化合物またはそれらの付
加塩。 - 【請求項２】 ４−ヒドロキシベンジルセファロスポラ
ン酸に酸化酵素を作用させることを特徴とする請求項１
記載のセファロスポリン系化合物またはそれらの付加塩
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3360923A JPH05163281A (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | 新規セファロスポリン系化合物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3360923A JPH05163281A (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | 新規セファロスポリン系化合物およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163281A true JPH05163281A (ja) | 1993-06-29 |
Family
ID=18471472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3360923A Pending JPH05163281A (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | 新規セファロスポリン系化合物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05163281A (ja) |
-
1991
- 1991-12-16 JP JP3360923A patent/JPH05163281A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010250802B2 (en) | A chemo-enzymatic approach to the synthesis of pimecrolimus | |
| NO143026B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme halogenderivater | |
| JP5144167B2 (ja) | 新規ｋｂ−３３４６−５物質およびその製造方法 | |
| KR100229257B1 (ko) | 폴리히드록시시클로펜탄 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도 | |
| JPH05163281A (ja) | 新規セファロスポリン系化合物およびその製造法 | |
| JP2811881B2 (ja) | Ｗｓ７６２２ａ、ｂ、ｃおよびｄ物質、それらの誘導体、それらの製法ならびにそれらの用途 | |
| Berova et al. | Malonofungin: An antifungal aminomalonic acid from Phaeoramularia fusimaculans | |
| JP2875625B2 (ja) | 新規ペニシリン系化合物およびその製造法 | |
| AU648122B2 (en) | Dynemicin C antitumor antibiotic | |
| KR970005488B1 (ko) | 항생제 pb-6042류 | |
| EP0395418B1 (en) | A phospholipase A2 inhibitor, method for producing it and pharmaceutical or veterinary formulations comprising said inhibitor | |
| JP2862986B2 (ja) | ジテルペン化合物およびその製造法 | |
| JP3209791B2 (ja) | オキサゾリン誘導体及びその製造法 | |
| JP3192723B2 (ja) | 新規マクロライド抗生物質ｓｆ２７４８ｂ物質、ｓｆ２７４８ｃ１物質、ｓｆ２７４８ｄ物質およびｓｆ２７４８ｅ物質ならびにその製造法 | |
| JPH0374677B2 (ja) | ||
| JP3517880B2 (ja) | 抗真菌性物質ｂｅ−４９３８５類及びその製造法 | |
| PT96451A (pt) | Processo para a preparacao do antibiotico alisamicina e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| JP3063804B2 (ja) | 新規マクロライド抗生物質ｓｆ２７４８物質およびその製造法 | |
| FR2585022A1 (fr) | Nouvel antibiotique macrolide m 119 | |
| JPH07278188A (ja) | Ｇｅ３化合物 | |
| JPS63188695A (ja) | エリスロマイシンｂ誘導体およびその製造方法 | |
| JPH08239399A (ja) | 脂質低下作用物質 | |
| JPS62484A (ja) | 抗生物質ライソセリンｂおよびその製法 | |
| JPH10101676A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５６３８４及びその製造法 | |
| JPH02101090A (ja) | 新規抗生物質ｓｆ２５４３物質およびその製造法 |