JPH0512337B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
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- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は胃潰瘍ならびに胃の酸性によつて生じ
る又は悪化するその他の症状の治療に有用なある
種のヒスタミンH2−拮抗薬の製造法、及びその
製造法の中間体として有用な新規中間体に関す
る。 （従来の技術） 米国特許第4390701号（1983年６月28日発行）、
同第4395553号（1983年７月26日発行）、同第
4522943号（1985年６月11日発行）および同第
4526973号（1985年７月２日発行）には本発明の
最終目的化合物と実質的に同じヒスタミンH2−
受容体拮抗薬が記載されている。これら米国特許
の発明者は我々の同僚のエイ・エイ・アルジエリ
およびアール・アール・クレンシヨウである。 米国特許第4521625号（1985年６月４日発行；
発明者テー・エツチ・ブラウンおよびアール・シ
ー・ヤング）には次式の中間体が記載されてい
る。 ［式中、R1は水素またはC16アルキル基であ
り；Ｘはヒドロキシ基またはヒドロキシ置換性基
あるいは上記米国特許に記載されているものと実
質的に同じ化合物の製法に使用される均等の基で
ある。］ 英国特許出願第2023133号（1979年12月28日発
行）にはとりわけて次式の中間体が記載されてい
る。 ［式中、Ｗは−CHOまたは−（CH2）p
CONR1R2を表わし、Ｑ，ｎ，Ｘ，ｍ，R3，R4，
R5，R1およびR2は大きな数の置換基に相当す
る。］ （発明が解決しようとする課題） 本発明は前述のヒスタミンH2−拮抗薬の製造
法の改良に有用な新規な中間体を提供することを
目的とするものである。 （課題を解決するための手段） 本発明によれば、胃潰瘍の治療に有用な式の
ヒスタミンH2−受容体拮抗薬 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り；R2およびR3は下記定義のとおりである］が
式の新規中間体からの新規な方法を経由して製
造される。 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り；Ｒは−CHO、
る又は悪化するその他の症状の治療に有用なある
種のヒスタミンH2−拮抗薬の製造法、及びその
製造法の中間体として有用な新規中間体に関す
る。 （従来の技術） 米国特許第4390701号（1983年６月28日発行）、
同第4395553号（1983年７月26日発行）、同第
4522943号（1985年６月11日発行）および同第
4526973号（1985年７月２日発行）には本発明の
最終目的化合物と実質的に同じヒスタミンH2−
受容体拮抗薬が記載されている。これら米国特許
の発明者は我々の同僚のエイ・エイ・アルジエリ
およびアール・アール・クレンシヨウである。 米国特許第4521625号（1985年６月４日発行；
発明者テー・エツチ・ブラウンおよびアール・シ
ー・ヤング）には次式の中間体が記載されてい
る。 ［式中、R1は水素またはC16アルキル基であ
り；Ｘはヒドロキシ基またはヒドロキシ置換性基
あるいは上記米国特許に記載されているものと実
質的に同じ化合物の製法に使用される均等の基で
ある。］ 英国特許出願第2023133号（1979年12月28日発
行）にはとりわけて次式の中間体が記載されてい
る。 ［式中、Ｗは−CHOまたは−（CH2）p
CONR1R2を表わし、Ｑ，ｎ，Ｘ，ｍ，R3，R4，
R5，R1およびR2は大きな数の置換基に相当す
る。］ （発明が解決しようとする課題） 本発明は前述のヒスタミンH2−拮抗薬の製造
法の改良に有用な新規な中間体を提供することを
目的とするものである。 （課題を解決するための手段） 本発明によれば、胃潰瘍の治療に有用な式の
ヒスタミンH2−受容体拮抗薬 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り；R2およびR3は下記定義のとおりである］が
式の新規中間体からの新規な方法を経由して製
造される。 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り；Ｒは−CHO、
【式】または
【式】であり、Ｙは低級アルキルであ
る）である。］
本発明は前述のある種のヒスタミンH2−拮抗
薬の製造に有用な新規中間体に関する。すなわ
ち、本発明は式の新規な中間体を提供するもの
である。 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り；Ｒは−CHO、
薬の製造に有用な新規中間体に関する。すなわ
ち、本発明は式の新規な中間体を提供するもの
である。 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り；Ｒは−CHO、
【式】または
【式】であり、Ｙは低級アルキルであ
る）である。］
好ましくはR1は水素であり；Ｒは−CHOであ
る。 本発明において、「低級アルキル」とは１〜６
個の炭素原子をもつ直鎖または枝分かれ鎖のアル
キルである。好ましくは低級アルキルは１〜４個
の、最も好ましくは１〜２個の炭素原子をもつ。
他に特別の記載のない限り、この明細書でいう
「ブチル」および「ブトキシ」はｎ−ブチルおよ
びｎ−ブトキシを意味する。然しこれら「ブチ
ル」および「ブトキシ」なる用語は便宜上使用す
るもので本発明の範囲から他のC4アルキル基を
排除することを意図するものではない。 式の化合物は式の化合物と式の化合物と
の反応によつて製造することができる。それによ
つてえられる式ａのアセタールを加水分解して
式ｂのアルデヒドとなし、次いでこれをギ酸の
存在下に第２級アミンと反応させて式の所望の
ヒスタミンH2−拮抗薬を得る。これらの反応は
下記の反応式１に示すとおりである。 式の化合物は本発明で述べるようにして、あ
るいは英国特許出願第2023133号（1979年12月28
日発行）に記載されている方法によつて、製造す
ることができる。 式の化合物はアンモニアまたは第１級低級ア
ミンと１，２−シアルコキシ−１−シクロブテン
−３，４−ジオン［G.Maahs，“Jnstus Liebigs
Ann.Chem，”686.55（1965）およびA.H.
Schmidt，“Synthesis，”869，（1978）に記載の
一般法によりスクアリン酸から製造される］との
反応によつて製造しうる。式の化合物はスクア
リン酸から２工程法で製造することができるが、
本発明の別の面において、我々はR1が水素であ
り、R5がブチルである式の新規化合物は「ワ
ン・ポツト」反応において段階的に製造しうるこ
とを発見した。更に、我々は好ましい化合物１−
アミノ−２−ブレキシ−１−シクロブテン３，４
−ジオンがスクアリン酸から「ワン・ポツト」反
応において製造規模で高収率、高純度で容易に製
造しうることを発見した。これは本発明の化合物
の製造およびある種のヒスタミンH2−拮抗薬の
製造に特に有利である。 反応式１において、R1は水素または低級アル
キルであり、好ましくは水素である。好ましくは
R5はシクロヘキシルまたは低級アルキル（たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ブ
チル、第２級ブチル、第３級ブチル、ネオペンチ
ル、ペンチルなど）である。式の化合物または
非毒性の製薬上許容しうる塩において、R2およ
びR3は低級アルキルであり、あるいはR2とR3は
それらが結合している窒素と一緒になつてピペリ
ジノであつてもよい。更に好ましくはR2とR3は
窒素原子と一緒になつてピペリジノ基を形成す
る。 式ａの化合物は式の化合物を式の化合物
とを非反応性溶媒（たとえばメタノール、エタノ
ール、アセトニトリル、テトラヒドロフランな
ど）中で約０℃から溶媒の還流温度までの温度で
反応させることによつて製造することができる。
式ｂのアルデヒドは式ａのアセタールの酸加
水分解によつて製造することができる。この加水
分解反応は非反応性溶媒（たとえばメタノール、
エタノール、テトラヒドロフランおよびそれらの
混合物）中、有機または無機の酸（たとえば塩
酸、硫酸、ギ酸、およびｐ−トルエンスルホン
酸）の存在下で行うことができる。 式のヒスタミンH2−拮抗薬化合物は式ｂ
の化合物と式R2R3NHの第２級アミンとを還元
剤としてのギ酸の少なくとも１当量の存在下で反
応させることによつて製造しうる。この還元アミ
ノ化は過剰のギ酸中で行うことができる。この場
合、ギ酸は溶媒としても使用される。好ましくは
この反応は非反応性溶媒（たとえばベンゼン、ト
ルエン、キシレンおよびｎ−プロパノール）中で
少なくとも１当量、好ましくは２〜３当量のギ酸
を用いて行われる。この反応によつて生ずる水
を、使用する溶媒のほぼ還流温度において共沸物
として除去することも好ましい。 式の化合物はまた式ｂの化合物から下記の
反応式２に示すようにして製造することもでき
る。 反応式２において、式ｂの化合物は式ｃの
アルコールに還元され、このアルコールは次いで
通常の技術によつて式ｄの化合物に転化せしめ
られる。次いでこの通常の離脱基を式R2R3NH
のアミンによつて置換して式（R1，R2および
R3は前記定義のとおり）の所望のヒスタミンH2
−拮抗薬を得る。 式ｃの化合物は当業技術において周知の方法
に従い接触水素化または還元性金属水素化物によ
り式ｂのアルデヒドから製造することができ
る。式ｃ中のヒドロキシ基から通常の離脱基へ
の転化は好適なハロゲン化剤またはスルホン化剤
を用いて行うことができる。チオニルクロライド
およびチオニルブロマイドのような好適なハロゲ
ン化剤を正味で又は非反応性溶媒中で且つ好まし
くは第３級アミン（たとえばトリエチルアミン、
ピリジンおよびルチジン）のような塩基の存在下
で０℃から溶媒のほぼ還流温度までの温度で使用
することができる。好適なスルホン化剤（たとえ
ばメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホ
ニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドおよびｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イド）を非反応性溶媒（たとえばジクロロメタ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およ
びジメチルホルムアミド）中で、好ましくは生成
する酸を除くための第３級アミンまたは無機塩基
の存在下に使用することができる。 式の化合物は式ｄの化合物と式R2R3NH
の適当なアミンと非反応性溶媒中、好ましくは生
成する酸を除くための塩基の存在下で反応させる
ことによつて製造することができる。 別の面において、本発明は式のヒスタミン
H2−拮抗薬の製造法を提供するものであり、そ
の方法は式 の化合物を式
る。 本発明において、「低級アルキル」とは１〜６
個の炭素原子をもつ直鎖または枝分かれ鎖のアル
キルである。好ましくは低級アルキルは１〜４個
の、最も好ましくは１〜２個の炭素原子をもつ。
他に特別の記載のない限り、この明細書でいう
「ブチル」および「ブトキシ」はｎ−ブチルおよ
びｎ−ブトキシを意味する。然しこれら「ブチ
ル」および「ブトキシ」なる用語は便宜上使用す
るもので本発明の範囲から他のC4アルキル基を
排除することを意図するものではない。 式の化合物は式の化合物と式の化合物と
の反応によつて製造することができる。それによ
つてえられる式ａのアセタールを加水分解して
式ｂのアルデヒドとなし、次いでこれをギ酸の
存在下に第２級アミンと反応させて式の所望の
ヒスタミンH2−拮抗薬を得る。これらの反応は
下記の反応式１に示すとおりである。 式の化合物は本発明で述べるようにして、あ
るいは英国特許出願第2023133号（1979年12月28
日発行）に記載されている方法によつて、製造す
ることができる。 式の化合物はアンモニアまたは第１級低級ア
ミンと１，２−シアルコキシ−１−シクロブテン
−３，４−ジオン［G.Maahs，“Jnstus Liebigs
Ann.Chem，”686.55（1965）およびA.H.
Schmidt，“Synthesis，”869，（1978）に記載の
一般法によりスクアリン酸から製造される］との
反応によつて製造しうる。式の化合物はスクア
リン酸から２工程法で製造することができるが、
本発明の別の面において、我々はR1が水素であ
り、R5がブチルである式の新規化合物は「ワ
ン・ポツト」反応において段階的に製造しうるこ
とを発見した。更に、我々は好ましい化合物１−
アミノ−２−ブレキシ−１−シクロブテン３，４
−ジオンがスクアリン酸から「ワン・ポツト」反
応において製造規模で高収率、高純度で容易に製
造しうることを発見した。これは本発明の化合物
の製造およびある種のヒスタミンH2−拮抗薬の
製造に特に有利である。 反応式１において、R1は水素または低級アル
キルであり、好ましくは水素である。好ましくは
R5はシクロヘキシルまたは低級アルキル（たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ブ
チル、第２級ブチル、第３級ブチル、ネオペンチ
ル、ペンチルなど）である。式の化合物または
非毒性の製薬上許容しうる塩において、R2およ
びR3は低級アルキルであり、あるいはR2とR3は
それらが結合している窒素と一緒になつてピペリ
ジノであつてもよい。更に好ましくはR2とR3は
窒素原子と一緒になつてピペリジノ基を形成す
る。 式ａの化合物は式の化合物を式の化合物
とを非反応性溶媒（たとえばメタノール、エタノ
ール、アセトニトリル、テトラヒドロフランな
ど）中で約０℃から溶媒の還流温度までの温度で
反応させることによつて製造することができる。
式ｂのアルデヒドは式ａのアセタールの酸加
水分解によつて製造することができる。この加水
分解反応は非反応性溶媒（たとえばメタノール、
エタノール、テトラヒドロフランおよびそれらの
混合物）中、有機または無機の酸（たとえば塩
酸、硫酸、ギ酸、およびｐ−トルエンスルホン
酸）の存在下で行うことができる。 式のヒスタミンH2−拮抗薬化合物は式ｂ
の化合物と式R2R3NHの第２級アミンとを還元
剤としてのギ酸の少なくとも１当量の存在下で反
応させることによつて製造しうる。この還元アミ
ノ化は過剰のギ酸中で行うことができる。この場
合、ギ酸は溶媒としても使用される。好ましくは
この反応は非反応性溶媒（たとえばベンゼン、ト
ルエン、キシレンおよびｎ−プロパノール）中で
少なくとも１当量、好ましくは２〜３当量のギ酸
を用いて行われる。この反応によつて生ずる水
を、使用する溶媒のほぼ還流温度において共沸物
として除去することも好ましい。 式の化合物はまた式ｂの化合物から下記の
反応式２に示すようにして製造することもでき
る。 反応式２において、式ｂの化合物は式ｃの
アルコールに還元され、このアルコールは次いで
通常の技術によつて式ｄの化合物に転化せしめ
られる。次いでこの通常の離脱基を式R2R3NH
のアミンによつて置換して式（R1，R2および
R3は前記定義のとおり）の所望のヒスタミンH2
−拮抗薬を得る。 式ｃの化合物は当業技術において周知の方法
に従い接触水素化または還元性金属水素化物によ
り式ｂのアルデヒドから製造することができ
る。式ｃ中のヒドロキシ基から通常の離脱基へ
の転化は好適なハロゲン化剤またはスルホン化剤
を用いて行うことができる。チオニルクロライド
およびチオニルブロマイドのような好適なハロゲ
ン化剤を正味で又は非反応性溶媒中で且つ好まし
くは第３級アミン（たとえばトリエチルアミン、
ピリジンおよびルチジン）のような塩基の存在下
で０℃から溶媒のほぼ還流温度までの温度で使用
することができる。好適なスルホン化剤（たとえ
ばメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホ
ニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドおよびｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イド）を非反応性溶媒（たとえばジクロロメタ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およ
びジメチルホルムアミド）中で、好ましくは生成
する酸を除くための第３級アミンまたは無機塩基
の存在下に使用することができる。 式の化合物は式ｄの化合物と式R2R3NH
の適当なアミンと非反応性溶媒中、好ましくは生
成する酸を除くための塩基の存在下で反応させる
ことによつて製造することができる。 別の面において、本発明は式のヒスタミン
H2−拮抗薬の製造法を提供するものであり、そ
の方法は式 の化合物を式
【式】の化合物と少なくとも
１当量のギ酸の存在下、式の化合物が実質的に
生成するまで反応させることから成る。なお、上
記式中のＲ，R1，R2およびR3は前記定義のとお
りである。 好ましい具体例において、この方法は少なくと
も１当量のギ酸、更に好ましくは２〜３当量のギ
酸の存在下に、非反応性溶媒中で行われる。 （実施例） 以下の実施例によつて本発明を更に具体的に説
明する。これらの実施例において、すべての温度
は℃表示であり、融点および沸点は非補正であ
る。すべての溶媒蒸発は減圧下で行つた。実施例
中、スケリソルブＢは実質的にｎ−ヘキサンから
成る、沸点範囲60〜68℃の石油溶煤留分である。 実施例 １ １−アミノ−２−ブトキシ−１−シクロブテン
−３，４−ジオン 調製Ａ：テトラヒドロフラン40ml中の１，２−ジ
ブトキシ−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ン（6.09ｇ，0.027モル）を氷水溶中で５℃
に冷却し、テトラヒドロフラン８mlとメタノ
ール１mlとの混合物中の濃NH4OH溶液1.8
mlを９分間にわたつて滴下状に加えて処理し
た。５℃で30分間そして室温で90分間撹拌し
た後、この混合物を減圧下で濃縮してスラリ
にした。少量のスケリソルブＢを加え、０℃
で16時間放置した後に生成物を濾過により集
めて表記化合物3.26ｇを得た。試料（8.54
ｇ）をアセトンに部分溶解し、濾過および冷
却して精製した表記化合物4.51ｇを得た。融
点165.5〜168℃（透明溶融物）。 分析 C8H11NO3として： 計算値 Ｃ，56.79； Ｈ，6.56； Ｎ，8.28 実測値 Ｃ，56.46； Ｈ，6.19； Ｎ，
8.56。 調製Ｂ：テトラヒドロフラン300ml中の１，２−
ジブトキシ−１−シクロブテン−３，４−ジ
オン（30.0ｇ，0.123モル，glc分析により
92.5面積％純度）の溶液を５℃に冷却し、テ
トラヒドロフラン40mlとメタノール５mlとの
混合物中の濃NH4OH溶液（8.18ml，0.123モ
ル）の溶液を30分間にわたつて滴下状に加え
て処理した。生成溶液を氷水浴中で30分間撹
拌し、次いで室温で5.5時間撹拌した。 曇つた溶液をケイソウ土に通して濾過して
少量の淡黄色固体を除き、濾液をほぼ乾燥す
るまで減圧下で濃縮した。固体残渣を少量の
スケリソルブＢおよびジエチルエーテルのも
とでこすり、０℃に冷却した。混合物を濾過
および乾燥して表記化合物17.9ｇ（86％）を
白色固体として得た。融点165〜167.5℃（透
明溶液）。 調製Ｃ：撹拌機および窒素入口／出口を備えた５
フラスコ中に１，２−ジヒドロキシ−１−
シクロブテン−３，４−ジオン（400.0ｇ，
3.506モル）、１−ブタノール（1.2）およ
びトルエン（800ml）を入れた。この混合物
を撹拌し、デイーン・スターク・ウオータ
ー・トラツプを用いて水の通過が停止するま
で還流下で加熱した（捕集した水136ml，約
5.5時間）。透明な反応混合物を更に１時間還
流下で加熱し、次いで窒素下で０〜５℃に冷
却した。冷却した撹拌溶液に14M水酸化アン
モニウム（240ml，3.37モル）、１−ブタノー
ル（960ml）およびメタノール（40ml）を含
む溶液を反応が10℃またはそれ以下に保たれ
るような速度で滴下状に加えて処理した
（2.5時間を要した）。室温で２時間撹拌をつ
づけてから、混合物を０〜５℃に1.5時間冷
却して濾過した。生成物をトルエン（800ml）
で洗浄し、乾燥して表記化合物492.4ｇ
（88.0％）を得た。融点165〜168℃。 製造例 １ Ｎ−［３−（３−ホルミルフエノキシ）プロピ
ル］フタルイミド 方法Ａ：３−ヒドロキシベンズアルデヒド
（183.2ｇ，1.5モル）、１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（167ml，1.58モル）、炭酸カリウ
ム（450ｇ）およびアセトニトリル（2.2）
の混合物をよく撹拌しながら還流温度に加熱
した。17時間後に、反応混合物を室温に冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残
渣を真空乾燥して１−（３−ホルミルフエノ
キシ）−３−クロロプロパン290.4ｇ（97％）
を得た。 １−（３−ホルミルフエノキシ）−３−クロロプ
ロパン（207.1ｇ，1.04モル）、フタルイミド
（161.0ｇ，1.09モル）、テトラブチルアンモニウ
ムブロマイド（16.8ｇ，0.052モル）および炭酸
カリウム（200ｇ，1.45モル）のジメチルホルム
アミド（1.1）および水（14）中の混合物を
徐々に65℃に加熱した、24時間後に、混合物を14
の水に注入し、生成混合物を２時間撹拌し、濾
過し、真空乾燥して生成物285ｇを得た。２−プ
ロパノールから再結晶させて表記化合物273.7ｇ
（全収率85％）を得た。融点102〜103℃。 方法Ｂ：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（32.5
ｇ，266ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピ
ル）フタルイミド（71.5ｇ，267ミリモル）
および炭酸カリウム（40.38ｇ，293ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド（700ml）中の
混合物を室温で撹拌した。18時間後に、混合
物を２の水で希釈し、濾過および乾燥して
表記化合物67ｇを得た。 製造例 ２ Ｎ−｛３−［３−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）フエノキシ］プロビル｝フタルイミド Ｎ−［３−（３−ホルミルフエノキシ）プロピ
ル］フタルイミド（92.8ｇ，0.3モル）およびエ
チレングリコール（44ml，0.8モル）のベンゼン
（1.5）中の溶液に３ｇのｐ−トルエンスルホン
酸を加え、混合物をデイーン・スターク・トラツ
プのもとで14時間還流させた。冷却した混合物を
100mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、
次いで200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出
した。有機相を乾燥し減圧下で蒸発させ、放置し
て結晶化させて表記化合物119.4ｇを得た。 製造例 ３ ３−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
フエノキシ］プロピルアミン Ｎ−｛３−［３−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）フエノキシ］プロピル｝フタルイミド
（119.4ｇ，0.3モル）およびヒドラジン水和物78.6
ml，1.62モル）の95％エチルアルコール（1.5）
中の溶液を還流温度で17.5時間加熱した。濃白色
混合物を氷水溶中で冷却し、濾過して固体を氷冷
95％エチルアルコールで洗浄した。濾液と洗浄液
を集めて減圧下で蒸発させ、残渣を940mlの５％
NaOH水溶液と500mlのジクロロメタンの間で分
配した。水性相を500mlのジクロロメタンで抽出
し、合計の有機相を300mlの飽和NaCl水溶液で抽
出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残
渣を高真空下で蒸留して表記化合物49.9ｇを得
た。沸点（0.25mmHg真空下）143〜147℃。 実施例 ２ １−アミノ−２−｛３−［３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フエノキシ］プロピルアミ
ノ｝−１−シクロブテン−３，４−ジオン ３−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
フエノキシ］プロピルアミン（12.62ｇ，56.5ミ
リモル）および１−アミノ−２−ブトキシ−１−
シクロブテン−３，４−ジオン（10.0ｇ，56.5ミ
リモル）のメタノール250ml中の溶液を室温で撹
拌した。21時間後に、濃反応混合物を濾過し、フ
イルタケーキを冷メタノールで洗浄した。集めた
固体を真空乾燥して表記化合物17.9ｇを得た。 1.5ｇの試料を絶対エタノールから再結晶させ
て精製した表記化合物1.33ｇを得た。融点209〜
210.5℃。 分析 C16H18N2O5として： 計算値 Ｃ，60.37； Ｈ，5.70； Ｎ，8.80 実測値 Ｃ，60.71； Ｈ，5.70； Ｎ，
8.63。 実施例 ３ １−アミノ−２−［３−（３−ホルミルフエノキ
シ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン−３，
４−ジオン １−アミノ−２−｛３−［３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フエノキシ］プロピルアミ
ノ｝−１−シクロブテン−３，４−ジオン（11.66
ｇ，0.037モル）を200mlの95％エタノールと20ml
の水性2.ON−HClの溶液中に懸濁させた。この
懸濁液を室温で２時間撹拌してから徐々に濾過
し、真空乾燥して粗製の表記化合物9.85ｇを得
た。150mlの95％エタノールおよび35mlの水性1N
−HClから再結晶させて、精製の表記化合物5.74
ｇを得た。融点203〜206℃。 分析 C14H14N2O4として： 計算値 Ｃ，61.30； Ｈ，5.14； Ｎ，
10.22 実測値 Ｃ，61.24； Ｈ，5.36； Ｎ，
10.35。 実施例 ４ １−アミノ−２−［３−（３−ヒドロキシメチル
フエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブ
テン−３，４−ジオン １−アミノ−２−［３−（３−ホルミルフエノキ
シ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン−３，
４−ジオン（2.09ｇ，7.29ミリモル）、ピペリジ
ン（0.8ml，690mg，8.1ミリモル）および10％
pd／Ｃ（200mg）の95％エタノール（300ml）中の
懸濁液をparr水素化反応器中で50psiで４時間振
とうさせた。生成混合物物を撹拌しながら、これ
に8.3mlの水性1.ON−HClおよび25mlの水を加え
た。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、濾
液を減圧下で蒸発させた。固体残渣をアセトンで
処理し、０℃で18時間放置した。この混合物を濾
過し、固体を乾燥して少量の出発アルデヒド化合
物を含む生成物1.437ｇを得た。融点207〜212℃。 1.31ｇの試料を95％エタノール65mlからの再結
晶によつて更に生成して表記化合物1.173ｇを得
た。 分析 C14H16N2O4として： 計算値 Ｃ，60.86； Ｈ，5.84； Ｎ，
10.14 実測値 Ｃ，60.68； Ｈ，5.76； Ｎ，
10.19。 実施例 ５ １−アミノ−２−［３−（３−クロロメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン
−３，４−ジオン １−アミノ−２−［３−（３−ヒドロキシメチル
フエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブテ
ン−３，４−ジオンを少なくとも１当量のチオニ
ルクロライドで処理すると表記化合物がえられ
る。 実施例 ６ １−アミノ−２−［３−（３−ベンズスルホニル
メチルフエノキシ）プロピルアミノ］−１−シ
クロブテン−３，４−ジオン １−アミノ−２−［３−（３−ヒドロキシメチル
フエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブテ
ン−３，４−ジオンのジメチルホルムアミド中の
溶液を少なくとも１当量のピリジンおよび約１当
量のベンズスルホニルクロライドで処理すると表
記化合物がえられる。 実施例 ７ １−アミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブ
テン−３，４−ジオン １−アミノ−２−［３−（３−ホルミルフエノキ
シ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン−３，
４−ジオン（6.0ｇ，21.8ミリモル）のトルエン
150ml中の溶液をピペリジン（4.3ml，3.7ｇ，
o43.6ミリモル）で処理し、混合物を65℃に加熱
し、次いで約30℃に冷却した。ギ酸（2.5ｇのギ
酸含有の95％水性ギ酸2.2ml，55.4ミリモル）を
加えた。混合物を還流温度に加熱し、生成する水
を共沸蒸留によつて集めた。留出物が透明にな
り、ガスの発生がやんだとき（還流で約30分）、
混合物を冷却し、濾過によつて固体を集めて、ト
ルエンおよびメタノールで洗浄し、乾燥して表記
化合物4.7ｇ（62.8％）を得た。融点223〜228℃。 分析 C19H25N3O3として： 計算値 Ｃ，66.45； Ｈ，7.33； Ｎ，
12.23 実測値 Ｃ，66.18； Ｈ，7.35； Ｎ，
12.17。 実施例 ８ １−アミノ−２−｛３−（３−［１，１−ジエト
キシメチル］フエノキシ）プロピルアミノ｝−
１−シクロブテン−３，４−ジオン 500mlの３つ口フラスコにＮ−［３−（３−ホル
ミルフエノキシ）プロピル］フタルイミド
（15.45ｇ，0.05モル）、塩化アンモニウム（0.55
ｇ，0.01モル）、トリエチルオルソホーメート
（15.1ｇ，0.1モル，17ml）および絶対エタノール
（100ml）を充填した。反応混合物を還流で一夜加
熱した。約16時間後に、反応混合物を30〜35℃に
冷却した。ヒドラジン水和物（15.3ｇ，0.26モ
ル，85％）およびエタノール（200ml）を加え、
反応混合物を再び加熱して還流させ、この点で６
時間保つた。濃混合物を０〜５℃に冷却し、30分
間保ち、真空濾過して沈澱副生物を除いた。フイ
ルタケーキを絶対エタノール（２×100ml）で２
回洗浄し、濾液を集めた。 １−アミノ−２−ブトキシ−１−シクロブテン
−３，４−ジオン（8.46ｇ，0.05モル）のメタノ
ール（200ml）中の溶液を水蒸気浴で加温するこ
とによつて製造した。この溶液を３−（３−［１，
１−ジエトキシメチル］フエノキシ）プロピルア
ミンを含む上記からの濾液に加え、この反応混合
物を室温で撹拌した。 反応中に沈澱する１−アミノ−２−｛３−（３−
［１，１−ジエトキシメチル］フエノキシ）プロ
ピルアミノ｝−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ンを真空濾過によつて分離し、次いでエタノール
で洗浄して乾燥した。
生成するまで反応させることから成る。なお、上
記式中のＲ，R1，R2およびR3は前記定義のとお
りである。 好ましい具体例において、この方法は少なくと
も１当量のギ酸、更に好ましくは２〜３当量のギ
酸の存在下に、非反応性溶媒中で行われる。 （実施例） 以下の実施例によつて本発明を更に具体的に説
明する。これらの実施例において、すべての温度
は℃表示であり、融点および沸点は非補正であ
る。すべての溶媒蒸発は減圧下で行つた。実施例
中、スケリソルブＢは実質的にｎ−ヘキサンから
成る、沸点範囲60〜68℃の石油溶煤留分である。 実施例 １ １−アミノ−２−ブトキシ−１−シクロブテン
−３，４−ジオン 調製Ａ：テトラヒドロフラン40ml中の１，２−ジ
ブトキシ−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ン（6.09ｇ，0.027モル）を氷水溶中で５℃
に冷却し、テトラヒドロフラン８mlとメタノ
ール１mlとの混合物中の濃NH4OH溶液1.8
mlを９分間にわたつて滴下状に加えて処理し
た。５℃で30分間そして室温で90分間撹拌し
た後、この混合物を減圧下で濃縮してスラリ
にした。少量のスケリソルブＢを加え、０℃
で16時間放置した後に生成物を濾過により集
めて表記化合物3.26ｇを得た。試料（8.54
ｇ）をアセトンに部分溶解し、濾過および冷
却して精製した表記化合物4.51ｇを得た。融
点165.5〜168℃（透明溶融物）。 分析 C8H11NO3として： 計算値 Ｃ，56.79； Ｈ，6.56； Ｎ，8.28 実測値 Ｃ，56.46； Ｈ，6.19； Ｎ，
8.56。 調製Ｂ：テトラヒドロフラン300ml中の１，２−
ジブトキシ−１−シクロブテン−３，４−ジ
オン（30.0ｇ，0.123モル，glc分析により
92.5面積％純度）の溶液を５℃に冷却し、テ
トラヒドロフラン40mlとメタノール５mlとの
混合物中の濃NH4OH溶液（8.18ml，0.123モ
ル）の溶液を30分間にわたつて滴下状に加え
て処理した。生成溶液を氷水浴中で30分間撹
拌し、次いで室温で5.5時間撹拌した。 曇つた溶液をケイソウ土に通して濾過して
少量の淡黄色固体を除き、濾液をほぼ乾燥す
るまで減圧下で濃縮した。固体残渣を少量の
スケリソルブＢおよびジエチルエーテルのも
とでこすり、０℃に冷却した。混合物を濾過
および乾燥して表記化合物17.9ｇ（86％）を
白色固体として得た。融点165〜167.5℃（透
明溶液）。 調製Ｃ：撹拌機および窒素入口／出口を備えた５
フラスコ中に１，２−ジヒドロキシ−１−
シクロブテン−３，４−ジオン（400.0ｇ，
3.506モル）、１−ブタノール（1.2）およ
びトルエン（800ml）を入れた。この混合物
を撹拌し、デイーン・スターク・ウオータ
ー・トラツプを用いて水の通過が停止するま
で還流下で加熱した（捕集した水136ml，約
5.5時間）。透明な反応混合物を更に１時間還
流下で加熱し、次いで窒素下で０〜５℃に冷
却した。冷却した撹拌溶液に14M水酸化アン
モニウム（240ml，3.37モル）、１−ブタノー
ル（960ml）およびメタノール（40ml）を含
む溶液を反応が10℃またはそれ以下に保たれ
るような速度で滴下状に加えて処理した
（2.5時間を要した）。室温で２時間撹拌をつ
づけてから、混合物を０〜５℃に1.5時間冷
却して濾過した。生成物をトルエン（800ml）
で洗浄し、乾燥して表記化合物492.4ｇ
（88.0％）を得た。融点165〜168℃。 製造例 １ Ｎ−［３−（３−ホルミルフエノキシ）プロピ
ル］フタルイミド 方法Ａ：３−ヒドロキシベンズアルデヒド
（183.2ｇ，1.5モル）、１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（167ml，1.58モル）、炭酸カリウ
ム（450ｇ）およびアセトニトリル（2.2）
の混合物をよく撹拌しながら還流温度に加熱
した。17時間後に、反応混合物を室温に冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残
渣を真空乾燥して１−（３−ホルミルフエノ
キシ）−３−クロロプロパン290.4ｇ（97％）
を得た。 １−（３−ホルミルフエノキシ）−３−クロロプ
ロパン（207.1ｇ，1.04モル）、フタルイミド
（161.0ｇ，1.09モル）、テトラブチルアンモニウ
ムブロマイド（16.8ｇ，0.052モル）および炭酸
カリウム（200ｇ，1.45モル）のジメチルホルム
アミド（1.1）および水（14）中の混合物を
徐々に65℃に加熱した、24時間後に、混合物を14
の水に注入し、生成混合物を２時間撹拌し、濾
過し、真空乾燥して生成物285ｇを得た。２−プ
ロパノールから再結晶させて表記化合物273.7ｇ
（全収率85％）を得た。融点102〜103℃。 方法Ｂ：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（32.5
ｇ，266ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピ
ル）フタルイミド（71.5ｇ，267ミリモル）
および炭酸カリウム（40.38ｇ，293ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド（700ml）中の
混合物を室温で撹拌した。18時間後に、混合
物を２の水で希釈し、濾過および乾燥して
表記化合物67ｇを得た。 製造例 ２ Ｎ−｛３−［３−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）フエノキシ］プロビル｝フタルイミド Ｎ−［３−（３−ホルミルフエノキシ）プロピ
ル］フタルイミド（92.8ｇ，0.3モル）およびエ
チレングリコール（44ml，0.8モル）のベンゼン
（1.5）中の溶液に３ｇのｐ−トルエンスルホン
酸を加え、混合物をデイーン・スターク・トラツ
プのもとで14時間還流させた。冷却した混合物を
100mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、
次いで200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出
した。有機相を乾燥し減圧下で蒸発させ、放置し
て結晶化させて表記化合物119.4ｇを得た。 製造例 ３ ３−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
フエノキシ］プロピルアミン Ｎ−｛３−［３−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）フエノキシ］プロピル｝フタルイミド
（119.4ｇ，0.3モル）およびヒドラジン水和物78.6
ml，1.62モル）の95％エチルアルコール（1.5）
中の溶液を還流温度で17.5時間加熱した。濃白色
混合物を氷水溶中で冷却し、濾過して固体を氷冷
95％エチルアルコールで洗浄した。濾液と洗浄液
を集めて減圧下で蒸発させ、残渣を940mlの５％
NaOH水溶液と500mlのジクロロメタンの間で分
配した。水性相を500mlのジクロロメタンで抽出
し、合計の有機相を300mlの飽和NaCl水溶液で抽
出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残
渣を高真空下で蒸留して表記化合物49.9ｇを得
た。沸点（0.25mmHg真空下）143〜147℃。 実施例 ２ １−アミノ−２−｛３−［３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フエノキシ］プロピルアミ
ノ｝−１−シクロブテン−３，４−ジオン ３−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
フエノキシ］プロピルアミン（12.62ｇ，56.5ミ
リモル）および１−アミノ−２−ブトキシ−１−
シクロブテン−３，４−ジオン（10.0ｇ，56.5ミ
リモル）のメタノール250ml中の溶液を室温で撹
拌した。21時間後に、濃反応混合物を濾過し、フ
イルタケーキを冷メタノールで洗浄した。集めた
固体を真空乾燥して表記化合物17.9ｇを得た。 1.5ｇの試料を絶対エタノールから再結晶させ
て精製した表記化合物1.33ｇを得た。融点209〜
210.5℃。 分析 C16H18N2O5として： 計算値 Ｃ，60.37； Ｈ，5.70； Ｎ，8.80 実測値 Ｃ，60.71； Ｈ，5.70； Ｎ，
8.63。 実施例 ３ １−アミノ−２−［３−（３−ホルミルフエノキ
シ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン−３，
４−ジオン １−アミノ−２−｛３−［３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フエノキシ］プロピルアミ
ノ｝−１−シクロブテン−３，４−ジオン（11.66
ｇ，0.037モル）を200mlの95％エタノールと20ml
の水性2.ON−HClの溶液中に懸濁させた。この
懸濁液を室温で２時間撹拌してから徐々に濾過
し、真空乾燥して粗製の表記化合物9.85ｇを得
た。150mlの95％エタノールおよび35mlの水性1N
−HClから再結晶させて、精製の表記化合物5.74
ｇを得た。融点203〜206℃。 分析 C14H14N2O4として： 計算値 Ｃ，61.30； Ｈ，5.14； Ｎ，
10.22 実測値 Ｃ，61.24； Ｈ，5.36； Ｎ，
10.35。 実施例 ４ １−アミノ−２−［３−（３−ヒドロキシメチル
フエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブ
テン−３，４−ジオン １−アミノ−２−［３−（３−ホルミルフエノキ
シ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン−３，
４−ジオン（2.09ｇ，7.29ミリモル）、ピペリジ
ン（0.8ml，690mg，8.1ミリモル）および10％
pd／Ｃ（200mg）の95％エタノール（300ml）中の
懸濁液をparr水素化反応器中で50psiで４時間振
とうさせた。生成混合物物を撹拌しながら、これ
に8.3mlの水性1.ON−HClおよび25mlの水を加え
た。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、濾
液を減圧下で蒸発させた。固体残渣をアセトンで
処理し、０℃で18時間放置した。この混合物を濾
過し、固体を乾燥して少量の出発アルデヒド化合
物を含む生成物1.437ｇを得た。融点207〜212℃。 1.31ｇの試料を95％エタノール65mlからの再結
晶によつて更に生成して表記化合物1.173ｇを得
た。 分析 C14H16N2O4として： 計算値 Ｃ，60.86； Ｈ，5.84； Ｎ，
10.14 実測値 Ｃ，60.68； Ｈ，5.76； Ｎ，
10.19。 実施例 ５ １−アミノ−２−［３−（３−クロロメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン
−３，４−ジオン １−アミノ−２−［３−（３−ヒドロキシメチル
フエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブテ
ン−３，４−ジオンを少なくとも１当量のチオニ
ルクロライドで処理すると表記化合物がえられ
る。 実施例 ６ １−アミノ−２−［３−（３−ベンズスルホニル
メチルフエノキシ）プロピルアミノ］−１−シ
クロブテン−３，４−ジオン １−アミノ−２−［３−（３−ヒドロキシメチル
フエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブテ
ン−３，４−ジオンのジメチルホルムアミド中の
溶液を少なくとも１当量のピリジンおよび約１当
量のベンズスルホニルクロライドで処理すると表
記化合物がえられる。 実施例 ７ １−アミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブ
テン−３，４−ジオン １−アミノ−２−［３−（３−ホルミルフエノキ
シ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン−３，
４−ジオン（6.0ｇ，21.8ミリモル）のトルエン
150ml中の溶液をピペリジン（4.3ml，3.7ｇ，
o43.6ミリモル）で処理し、混合物を65℃に加熱
し、次いで約30℃に冷却した。ギ酸（2.5ｇのギ
酸含有の95％水性ギ酸2.2ml，55.4ミリモル）を
加えた。混合物を還流温度に加熱し、生成する水
を共沸蒸留によつて集めた。留出物が透明にな
り、ガスの発生がやんだとき（還流で約30分）、
混合物を冷却し、濾過によつて固体を集めて、ト
ルエンおよびメタノールで洗浄し、乾燥して表記
化合物4.7ｇ（62.8％）を得た。融点223〜228℃。 分析 C19H25N3O3として： 計算値 Ｃ，66.45； Ｈ，7.33； Ｎ，
12.23 実測値 Ｃ，66.18； Ｈ，7.35； Ｎ，
12.17。 実施例 ８ １−アミノ−２−｛３−（３−［１，１−ジエト
キシメチル］フエノキシ）プロピルアミノ｝−
１−シクロブテン−３，４−ジオン 500mlの３つ口フラスコにＮ−［３−（３−ホル
ミルフエノキシ）プロピル］フタルイミド
（15.45ｇ，0.05モル）、塩化アンモニウム（0.55
ｇ，0.01モル）、トリエチルオルソホーメート
（15.1ｇ，0.1モル，17ml）および絶対エタノール
（100ml）を充填した。反応混合物を還流で一夜加
熱した。約16時間後に、反応混合物を30〜35℃に
冷却した。ヒドラジン水和物（15.3ｇ，0.26モ
ル，85％）およびエタノール（200ml）を加え、
反応混合物を再び加熱して還流させ、この点で６
時間保つた。濃混合物を０〜５℃に冷却し、30分
間保ち、真空濾過して沈澱副生物を除いた。フイ
ルタケーキを絶対エタノール（２×100ml）で２
回洗浄し、濾液を集めた。 １−アミノ−２−ブトキシ−１−シクロブテン
−３，４−ジオン（8.46ｇ，0.05モル）のメタノ
ール（200ml）中の溶液を水蒸気浴で加温するこ
とによつて製造した。この溶液を３−（３−［１，
１−ジエトキシメチル］フエノキシ）プロピルア
ミンを含む上記からの濾液に加え、この反応混合
物を室温で撹拌した。 反応中に沈澱する１−アミノ−２−｛３−（３−
［１，１−ジエトキシメチル］フエノキシ）プロ
ピルアミノ｝−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ンを真空濾過によつて分離し、次いでエタノール
で洗浄して乾燥した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り；Ｒは【式】または 【式】（Ｙは低級アルキルである）であ る］をもつ化合物。 ２ R1が水素である請求項１記載の化合物。 ３ １−アミノ−２−｛３−［３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）フエノキシ］プロピルアミ
ノ｝−１−シクロブテン−３，４−ジオンである
請求項１記載の化合物。 ４ １−アミノ−２−［３−（３−ホルミルフエノ
キシ）プロピルアミノ］−１−シクロブテン−３，
４−ジオンである請求項１記載の化合物。 ５ 式 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り：R2とR3はそれらが結合している窒素と一緒
になつてピペリジノを形成する］をもつ化合物ま
たはその非毒性の製薬上許容される塩の製法にお
いて；式 ［式中、R1は水素または低級アルキルであ
り；Ｒは−CHO，【式】または 【式】（Ｙは低級アルキル）である］を もつ化合物を【式】（R2およびR3は上記 定義のとおり） の化合物と非反応性溶媒中で少なくとも１当量の
ぎ酸の存在下に実質的に式化合物が生成するま
で反応させる工程を特徴とする方法。 ６ １−アミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ］−１−シクロブ
テン−３，４−ジオンである請求項５記載の化合
物の製法。
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