JPH0499724A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、リン脂質系アスコルビン酸誘導体を含有して
なる新規な皮膚外用剤に関する。更に詳しくは、皮膚の
美白効果、老化防止効果に優れた皮膚外用剤に関する。

〔従来の技術〕

一般にシミ、ソバカス、日焼けなどに見られる皮膚の色
素沈着は、皮膚内に存在するチロシンがチロシナーゼの
作用により酸化されてメラニンとなり、このメラニンが
過剰に生成することに起因するとされている。この色素
沈着を予防或いは治療することによって元の色白の肌を
維持することを目的に、従来よりＬ−アスコルビン酸と
種々の高級脂肪酸、リン酸或いは硫酸とのエステル類を
配合してなる皮膚外用剤が提案されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、これらの皮膚外用剤中に含有されたしアスコル
ビン酸のエステル類は、皮膚の美白効果、さらには皮膚
のしわ等を防ぐ老化防止効果の点で必ずしも充分満足し
うるものではなかった。

よって、本発明は、優れた皮膚の美白効果及び老化防止
効果を有する皮膚外用剤、特に乳化型皮膚外用剤を提供
することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の目的に即して鋭意研究を重ねた結
果、下記に示すような特定のリン脂質系アスコルビン酸
誘導体及びその塩の少なくとも一種を配合してなる皮膚
外用剤は、後述の皮膚色明度回復試験、美白・老化防止
実用試験の結果から明らかなように、皮膚の美白効果及
び老化防止効果の点て優れていることを見出し、本発明
を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の一般式で表わされるリン脂
質系アスコルビン酸誘導体及びその塩の少なくとも一種
を含有していることを特徴とする皮膚外用剤を提供する
ものである。

ＯＨ０Ｈ （Ｒ”２Ｒ２・脂肪酸残基、たたしＲ１とＲ２は同一で
あっても異なっていてもよい） また、本発明は、とりわけ、下記の一般式で表わされる
リン脂質系アスコルビン酸誘導体及びその塩の少なくと
し一種と、油性物質と、水又は多価アルコールとを含有
していることを特徴とする乳化型皮膚外用剤を提供する
ものである。

ＯＨＯＨ 残基、ただしＲ１′とＲ２’　は同一であっても異って
いてもよい） 以下、本発明の詳細な説明する。

本発明で用いる上記一般式を有するリン脂質系アスコル
ビン酸誘導体は、公知の方法（長屋、前足による方法１
日本農芸化学会誌、６４巻、３号、１９９０年３月３１
日、ｐ、２４７、「ビタミンＣ−リン脂質誘導体の合成
と抗酸化活性」）に準じてリン脂質とアスコルビン酸を
酵素ホスフォリパーゼＤを用いて縮合反応させて得るこ
とができる。

その際リン脂質としては、天然物より抽出、精製して得
られた、或いは合成法によって得られたグリセロリン脂
質（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン
酸等）が好ましく用いられる。

アスコルビン酸としてはＬ一体、ＤＬ一体のいずれを用
いてもよい。

ホスフォリパーゼＤとしては、ホスファチジル基の転移
活性を有するものであれば特に限定されない。所望する
最終製品を高収率で製造し得ることから、後述の製造例
で用いているような銖ホーネンコーポレーション製のホ
スフォリパーゼＤ（Ｅ、Ｃ，３，１，４，４，）が特に
好ましい。

上記縮合反応は、具体的には、例えば、グリセロリン脂
質をジエチルエーテル又は酢酸エチル等の溶媒に溶解し
、次いで得られた溶液に、別途液性をｐＨ４〜５に調整
しておいたアスコルビン酸水溶液とホスフォリパーゼ水
溶液とを加えて酵素反応を行わせることにより実施すれ
ばよい。反応終了後溶液から常法に準して溶媒抽出、精
製して所望のリン脂質系アスコルビン酸誘導体を得る。

なお、本発明においてリン脂質系アスコルビン酸誘導体
の塩とは、こうして得られた誘導体の水酸基の一部が常
法に準してナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム等のイオンで置換されたものをいう。

本発明において用いる前記一般式を有するリン脂質系ア
スコルビン酸誘導体の脂肪酸残基Ｒ１及びＲ２としては
、具体的には、リン脂質として卵黄、大豆、牛脳、微生
物等の天然由来のグリセロリン脂質を原料とする場合は
、主としてミリスチン酸、バルミチン酸、パルミトオレ
イン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リル
ン酸、アラキドン酸、イコサベンタエン酸及びドコサヘ
キサエン酸等の炭素数１０〜２２程度の脂肪酸の残基を
挙げることができる。

また、リン脂質として合成グリセロリン脂質を原料とす
る場合には、脂肪酸残基Ｒ１及びＲ−としては、ブタン
酸、ヘキサン酸、オクタン酸等の炭素数１０未満の脂肪
酸；リグノセリン酸、ネルボン酸、セロチン酸、モンタ
ン酸等の炭素数２２以上の脂肪酸；プロパン酸、ペンタ
ン酸、トリデカン酸、ペンタデンカ酸、ヘプタデカン酸
、ノナデカン酸等の奇数脂肪酸；イソパルミチン酸、イ
ソステアリン酸等の分枝脂肪酸；及びリシノール酸等の
ヒドロキシ脂肪酸等の残基を挙げることができる。

なお、本発明の乳化型皮膚外用剤にあっては、上記Ｒ１
及びＲ−が炭素数１３〜２１の飽和脂肪１′ 酸残基である（すなわち、Ｒ及びＲ２′である）誘導体
を用いるが、このような皮膚外用剤は保存中はとんど変
色、変臭が生ずることなく、また乳化状態を維持してい
るなど、保存安定性の点で一般と優れている。

本発明の皮膚外用剤／乳化型皮膚外用剤は、前記一般式
で表わされるリン脂質系アスコルビン酸誘導体及びその
塩の少なくとも一種を皮膚外用剤の総量を基準として０
．１〜１０．０重ｆｉｌｌＯｏ、好ましくは１．０〜５
．０重量〇〇の割合で含む。配合割合が０．１重量？ｏ
未満ては本発明の目的とする効果が充分得難く、また、
１０，０重量％を超えてもその増加分に見合った効果の
向上は認め難い。しかも後者の場合べとつきか生してく
るなど使用時の官能が悪くなると共に、凝集物が生しる
ようになるため製剤の安定化も計り難くなる。

本発明の乳化型皮膚外用剤で用いる油性物質（油相成分
）としては、高級脂肪族炭化水素類。

動物性油脂類、植物性油脂類、ロウ類１高級アルコール
、高級脂肪酸１合成エステル油　シリコン油等を挙げる
ことができる。

具体的には、高級脂肪族炭化水素類としては、例えば、
流動パラフィン、スクヮラン　マイクロクリスタリンワ
ックス、ワセリン、セレシン等、植物性油脂類としては
、例えばオリーブ油、ヒマシ油、カカオ脂、パーム浦等
、動物性油脂類としては、例えばタラ肝油、牛油、バタ
ー詣等、ロウ類としては、例えば、蜜ロウ、カルナウバ
ロウ等、高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミ
リスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸
、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸等、高級アルコールとし
ては、例えば、ラウリルアルコール。

ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルア
ルコール等、合成エステル油としては、例えば、ブチル
ステアレート、ヘキシルラウレート。

オクチルドデシルミリステート、ジイソプロピルアジベ
ート　ジイソプロピルセバケート等の直鎖エステル、分
岐鎖エステル等を挙げることができる。

また、多価アルコールとしては、グリセリン。

ジグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。

本発明の乳化型皮膚外用剤は、上記したような油性物質
および多価アルコール又は水をいずれも乳化型皮膚外用
剤で通常配合される割合で含む。

本発明の皮膚外用剤の剤型は特に限定されるものでなく
、例えば、クリーム、乳液、化粧水、パウダー、オイル
、軟膏等皮膚外用剤として一般的ないずれの剤型でもあ
りうる。本発明で用いるリン脂質系アスコルビン酸誘導
体の脂肪酸残基ＲＩＲ２が炭素数１３〜２１であって飽
和のときは（すなわちＲ１′及びＲ２′のときは）、前
述の如く、乳化型の皮膚外用剤とするのか好ましい。

更に、本発明の皮膚外用剤は、当分前で通常用いられて
いる種々の添加剤を所望する剤型に応じ、常用割合で配
合しうる。例えば、香料、防腐殺菌剤、着色剤、顔料、
紫外線吸収剤、抗酸化剤、増粘剤、保湿剤、乳化剤、乳
化安定剤、可溶化剤、金属封鎖剤、薬効成分等を所望す
る最終製品に応じて適宜配合しうる。

なお、本発明において用いられるリン脂質系アスコルビ
ン酸誘導体は、抗酸化剤、界面活性剤（乳化剤、可溶化
剤等）の作用を具備するものであることから、本発明の
皮膚外用剤は美白、老化防止製剤以外に医薬品製剤とし
ての皮膚外用剤として利用か期待てきるものである。

〔実施例〕

以下、本発明に配合するリン脂質系アスコルビン酸誘導
体の製造例と本発明の皮膚外用剤の実施例について説明
する。

なお、実施例における皮膚色明度回復試験、美白・老化
防止実用試験は下記のとおりに実施した。

（１）皮膚色明度回復試験 被試験者２０名の背部皮膚にＵＶ−Ｂ領域の紫外線を最
小紅斑量の２倍量照射し、１週間の後、その照射部に試
料塗布部位と非塗布部位とを設定して各々の皮膚の基準
明度（Ｖ　値、Ｖ　′値）Ｏ。

を測定した。引続いて塗布部位には試料を１日１回ずつ
３ケ月間連続塗布し、８．７．１３週間後の塗布部位及
び非塗布部位の皮膚の回復明度（■　・・・値、Ｖ　′
・・・値）を測定して、第１表のｎ　　　　　　　　　
　　ｎ 判定基準により、皮膚色の回復評価を実施した。

なお、皮膚の明度（Ｖ値）は高速分光色彩計で測定して
得られたマンセル値より算出した。また、評価は被試験
者２０名の評価点の平均値で示した。

第　　１　　表 シミ、ソバカス、日焼け、しわなどを訴える被試験者、
各２０名の顔面に試料を朝夕１回ずつ３ケ月間連続塗布
した後の改善効果を調査した。評価は（イ）シミ、（ロ
）ソバカス、（ハ）日焼け、（ニ）しわが各々改善され
たと回答した被試験者の数で示した。

製造例１ 市販の１．２−ジパルミトイル〜ｓｎ−グリセロ−３−
ホスホリルコリン（フナコシ薬品■）１．６ｇをジエチ
ルエーテル２００ｍ１に溶解した。

この溶液に、あらかじめアスコルビン酸（第一製薬ＩＮ
）　２８．　２ｇをイオン交換水２００ｍ１に溶解し水
酸化ナトリウム液にてｐＨ４，５に調整した溶液を加え
た。これに、ストレプトマイセス属由来のホスフォリパ
ーゼＤ（■ホーネンコーポレーション）９２０単位をイ
オン交換水８ｍｌに溶かした液を加え、冷却管をつけた
三つロフラスコ中で３０℃にて７時間攪拌し、酵素反応
を行った。終了後クロロホルム：メタノール（２：　１
）混液４００ｍ１で５回抽出し、クロロホルム層を集め
、減圧下で溶媒を留去した。ここで得られた残渣をクロ
ロホルム５０ｍ１に溶解し、不溶物は０，４５μｍのフ
ィルターにて除去した。このクロロホルム溶液をシリカ
ゲルカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフに供
し、移動相溶媒としてヘキサン：イソプロピルアルコー
ル＝４０％リン酸−８５：１５：０．４を用いて分取し
、次いで各フラクションをＴＬＣ（シリカゲル：展開溶
媒はクロロホルム：メタノール： にて確認し、リンモリブデン酸及びＵＶ２５４ｎｗでの
検出が同一スポットで見られるフラクションを集めた。

この溶媒中に含まれるリン酸を除くために、水洗操作を
３回行い、得られたクロロホルム層を減圧下に留去し、
目的物質４６０■を得た。

この物質についてＴＬＣ，ＵＶスペクトル、’ＨーＮＭ
Ｒスペクトル分析を行ったところ、次の結果が得られた
。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ−０．１３ （シリカゲル；クロロホルム：メタノール：水−６５：
２５：４） ＵＶ２５４□吸収、リンモリブデン酸、硫酸、塩化第二
鉄−バソフェナントロリン試薬の検出にて同一の単一ス
ポットを示した。

ＵＶスペクトル：　λ　　＝２４５ｎｉ。

Ｉｌａｘ （エタノール）　　ε−０．４６Ｘ１０’図で示すと第
１図のとおりである。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル。

（ＣＤＣｌ２；内部標準ＴＭＳ）（ｐｐｍ）０、８０　
（６Ｈ，ｓ）　、１．２３　（４８Ｈ，ｓ）、１、５３
　（４Ｈ，ｓ）　、２．２７　（４Ｈ，ｓ）、３、６５
　（２Ｈ，ｍ）　、４．００　〜４．２９（５Ｈ，ｎ）
　、４．７２　（ＩＨ，ｍ）　、５．２０（ＩＨ，ｍ） これらの結果から、この物質の構造式は、以下の通りで
あることが確認された。

ＯＨ　　ＯＨ 実施例１（乳液） Ａ．処方（原料及び割合）： ■　製造例１で得られた１，２ ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ ３−ホスホアスコルビン酸 ■　ステアリン酸 ■　モノステアリン酸グリセライド ■　流動パラフィン ■　ミリスチン酸オクチルドデシル ■　水素添加レシチン ■　プロピレングリコール ■　キサンタンガム ■　防腐剤 ■　精製水 ０香料 ３．０ ０、　３ 適量 ７８．２ 適量 １００．０ Ｂ、製造方法： 上記成分■〜■を加熱溶解し、８０℃に維持する（１）
。他方、上記成分■〜［相］を加熱溶解し、８０℃に維
持する（ｎ）。また、上記成分■に上記成分■を分散溶
解する（ＩＩＩ）。（Ｉ）を（ｎ）に加えて乳化した後
、５０℃まで冷却して成分０及び（ｍ）を加え、更に３
０℃まで冷却して、乳液を製造する。

Ｃ１結果： こうして得られた本発明の乳液は、第２表のごとく美白
、老化防止効果か認められた。更に４５℃、３ケ月間恒
温槽に保存したとき、変色、変臭が生ずることなく、ま
た乳化状態も維持されており総して保存安定性か良好で
あった。

比較例１ 実施例１のリン脂質系アスコルビン酸誘導体（１，２−
ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−３ホスホアスコルビ
ン酸）３．０重量％の代わりにＬ−アルコルビン酸モノ
ステアレート３．０重量％を用いた他はすべて実施例１
に準して製造した乳液は、第２表のごとく美白及び老化
防止効果が認められなかった。

製造例２ 製造例１の１，２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−
３−ホスホリルコリンに代えて天然の卵黄レシチン（キ
ューピー（株）製、商品名［卵黄レシチンＰＣ−９８Ｊ
　：ホスファチジルフリン含量９８．０％以上、脂肪酸
残基Ｃ１３〜Ｃ２□の混合物）１．５ｇを用いた他は、
製造例１と同様の操作を行ない、４９０ｔｎｇの目的物
質を得た。

この物質について、ＴＬＣ，ＵＶスペクトル分析を行な
ったところ、次の結果が得られた。

ＴＬＣ：Ｒｆ−０，１３ （シリカゲル：クロロホルム、メタノール、水＝６５　
・　２５　４） ＵＶ２５４ｎ−収、リンモリブデン酸、硫酸、塩化第二
鉄−バソフェナントロリン試薬の検出にて同一の単一ス
ポットを示した。

ＵＶスペクトル：　λｒＡａｘ　−２４５ｎｍ（エタノ
ール）　　　ε−０，４９Ｘ１０４実施例２（化粧水） Ａ、処方（原料及び割合）： ■　製造例２で得られたリン脂質系 アスコルビン酸誘導体　　　　　　　　　　　０．　５
重量％■　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０．０■　プロピレングリコール　　　　　　　
　　　　５．　０■　ポリオキシエチレン（６０モル）
硬化とマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．　０■香料　　　　　　　　　適量 ■　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　
量■　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
ｏ、５■色素　　　　　　　　　微量 １００．０ Ｂ、製造方法 上記成分■〜■を溶解し、その中に成分■、■を混合溶
解して化粧水を製造する。

Ｃ１結果 こうして製造された本発明の化粧水は、第２表のごとく
美白、老化防止効果か認められた。

比較例２ 実施例２のリン脂質系アスコルビン酸誘導体０．５重量
％の代わりにＬ−アルコルビン酸硫酸ナトリウム０．５
重量％を用いた他はすべて実施例２に準して製造した化
粧水は、第２表のごとく美白及び老化防止効果か認めら
れなかった。

製造例３ 原料として、市販の１−バルミトイル−２−ステアロイ
ル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン（フナコン
薬品（株））１．２ｇを用いた他はすべて製造例１と同
様の操作を行い、４１０■の目的物質を得た。

この物質について、ＴＬＣ，ＵＶスペクトル分析を行な
ったところ、次の結果が得られた。

ＴＬＣ：Ｒｆ−０，１３ （シリカゲル；クロロホルム：メタノール：水−６５：
２５：４） Ｕｖ２５４ｏｇ＋吸収、リンモリブデン酸、硫酸、塩化
第二鉄−バソフェナントロリン試薬の検出にて同一の単
一スポットを示した。

ＵＶスペクトル：　λｎ＋ａｘ　−２４５ｎｍ。

（エタノール）　　　ε〒０．５１Ｘ１０４実施例３（
クリーム） Ａ、処方（原料及び割合）： ■　製造例３で得られた１−バルミトイル２−ステアロ
イル−５ｎ−グリセロ　　　　５．０重量％−３−ホス
ホアスコルビン酸 ■　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　１
．５■　ソルビタンセスキオレイン酸エステル　　　　
４．０■　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　
３４．０■　ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２．０■　精製水　　　　　　　　　　　　　　
　　　４０．　９５■　防腐剤　　　　　　　　　　　
　　　　　　　適　量■　プロピレングリコール　　　
　　　　　　　　４，０■　トリエタノールアミン　　
　　　　　　　　　　０．２［相］　カオリン ０　ベンガラ ＠　黄酸化鉄 ■　黒酸化鉄 ［相］　微粒子二酸化チタン ＠　香料 ５．０ ０．３ １．０ ０．０５ ２．０ 適量 １００．０ Ｂ、製造方法： 上記成分■〜■を加熱溶解し、８０℃に維持する（１）
。他方、上記成分■〜■を加熱溶解し、８０℃に維持す
る（ＩＩ）。成分［相］〜０をヘンシェルミキサーで混
合する（ＩＩＩ）。次いて（１）をホモミキサーで攪拌
しながら（ＩＩ）を添加し、６０℃にて（ｍ）及び成分
■を更に加えて均一に分散させ、その後３０℃まで冷却
して、クリームを製造する。

Ｃ０結果： 得られた本発明のクリームは、第２表のごとく美白、老
化防止効果が認められた。更に４５℃、３ケ月間恒温槽
に保存したとき、変色、変臭が生ずることなく、また乳
化状態も維持されており総して保存安定性が良好であっ
た。

比較例３ 実施例３の１−バルミトイル−２−ステアロイル−５ｎ
−グリセロ−３−ホスホアスコルビン酸５．０重量％の
代わりにＬ−アスコルビン酸ジパルミテート５．０重量
％を用いて製造したクリームは、第２表のごとく美白及
び老化防止効果が認められなかった。

実施例４（非水クリーム） Ａ、処方（原料及び割合）： ■　製造例３て得られた１−バルミトイル−２−ステア
ロイル−５ｎ−グリセロ　　　　３．０重量％−３−ホ
スホアスコルビン酸 ■　コレステロール　　　　　　　　　　　　　　１６
０■　オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　２
６．０■　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　
４０．０■バチルアルコール　　　　　　　　　　　　
　０．１■無水グリセリン　　　　　　　　　　　　　
３２．５■　１−バルミトイル−３１，。

グリセリルホスホリルコリン ■　バラオキン安息香酸メチル　　　　　　　　　０．
　２■　ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　
３．０［株］　香料　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．２１００．０ Ｂ、製造方法： 上記成分■〜■を約８０℃にて均一に溶解する（Ｉ）。

また、成分■の一部および成分■〜■を約８０℃にて均
一に溶解する（ＩＩ）。次に（ＩＩ）を攪拌しながら（
１）を少量ずつ添加して乳化した後、冷却する。なお、
その冷却過程の７０℃で成分［相］を添加し、４０℃に
て成分■の残部に成分■を溶解分散したものを添加し、
３０℃まで降温後攪拌を停止し、クリームを製造する。

Ｃ１結果： こうして得られた本発明のクリームは、第２表のごとく
美白、老化防止効果が認められた。更に４５℃、３ケ月
間恒温槽に保存したとき、変色、変臭が生ずることなく
、また乳化状態も維持されており総じて保存安定性が良
好であった。

〔発明の効果〕

本発明の皮膚外用剤は、皮膚の美白・老化防止効果に優
れ、また、特に本発明の乳化型皮膚外用剤は更に一段と
保存安定性に優れ、よって有用な化粧品製剤を提供しう
るちのである。さらには、本発明の皮膚外用剤において
用いられているリン脂質系アスコルビン酸誘導体は皮膚
浸透作用、抗酸化作用にも優れていることから、本発明
の皮膚外用剤はいずれも医薬品製剤の基剤として利用す
ることが期待できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、製造例１て得られたリン脂質系アスコルビン
酸誘導体のＵＶスペクトルを示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式で表わされるリン脂質系アスコルビン
   酸誘導体及びその塩の少なくとも一種を含有しているこ
   とを特徴とする皮膚外用剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１、Ｒ＾２：脂肪酸残基、ただしＲ＾１とＲ＾２
   は同一であっても異なっていてもよい） ２、下記の一般式で表わされるリン脂質系アスコルビン
   酸誘導体及びその塩の少なくとも一種と、油性物質と、
   水又は多価アルコールとを含有していることを特徴とす
   る乳化型皮膚外用剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１′、Ｒ＾２′：Ｃ＿１＿３〜Ｃ＿２＿１の飽和
   脂肪酸残基、ただしＲ＾１′とＲ＾２′は同一であって
   も異っていてもよい）