JPH048422B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は次式： （式中、Ｒはアルキル基を表わす。） で表わされる２−アルキル−４−メチル−６−ヒ
ドロキシピリミジンの新規で優れた製造方法に関
するものである。 アルキル基としてのＲは、炭素原子数１ないし
４の直鎖または枝分れ鎖の低級アルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、イソブ
チル基または第三ブチル基である。 〔従来の技術〕 式で表わされる化合物は、例えば米国特許第
2754243号に開示および特許請求されている置換
ヒドロキシピリミジンのリン酸エステルおよび特
に市場価値の非常に高い０，０−ジエチル−０−
（２−イソプロピル−４−メチル−６−ピリミジ
ル）−チオホスフエート〔ダイアジノン
（DIAZINON）〕の製造のための重要な中間体で
ある。ダイアジノンは定評のある殺虫殺ダニ剤で
あり、害虫の防除に有用である。 この置換ヒドロキシピリミジンは、従来以下に
示す煩雑な多数工程法で製造されていた： 近年、上記従来の製造法は改良され、1977年３
月29日に発行された米国特許第4014879号で特許
請求されている連続閉環／中和方法に至つて完成
された。 上記の方法に代るこのヒドロキシピリミジンの
製造方法は、日本特許文献に報告されている。日
本特許第557103号にはこのヒドロキシピリミジン
が、β−アミノクロトンアミド（ジケテンおよび
アンモニアから誘導されたもの）および酸ハライ
ドまたは酸無水物から製造されたβ−アシルアミ
ノクロトンアミドから種々の熱処理によつて製造
しうることが開示されている。特公昭48−39942
号にはこのヒドロキシピリミジンがβ−アミノク
ロトンアミドおよび有機酸エステルをある種のア
ルカリ反応体、例えばアルカリ金属またはそのア
ルコレートの存在下で反応させて製造出来ること
が開示されている。 近年、式で表わされる化合物を製造する別の
方法が、1977年４月19日に発行された米国特許第
4018771号および1977年10月４日に発行された米
国特許第4052396号および米国特許第4052397号を
含めていくつか特許された。 米国特許第4018771号には、ジケテンを低級ア
ルカノール酸アミドと触媒存在下で反応させ、得
られたＮ−アセトアセチルアルカノール酸アミド
を酸性触媒の存在下でアンモニアで処理すること
によるこれらの化合物の合成法が開示されてい
る。 米国特許第4052396号には、ジケテンをアルカ
ノール酸ニトリルと酸性触媒の存在下で反応さ
せ、続いて反応生成物をアンモニアで処理する方
法が開示されている。 米国特許第4052397号には、有機溶媒中で、ジ
ケテンをアンモニアで処理し、ひき続いて連続的
に、得られたβ−アミノクロトンアミドを水分を
除去した後にアルカノール酸エステルおよびアル
カリ金属アルコキシドで処理することによる式
で表わされるヒドロキシピリミジンの製造が記載
されている。 〔発明が解決しようとする課題〕 しかしながら、これらの全ての先行技術の方法
は、効率的および経済的な商業的大量生産の観点
からは充分なものではない。したがつて本発明の
目的はこの物質の良好な合成法を提供することで
ある。 〔課題を解決するための手段〕 本発明は、予期しえぬことながら、合成ルート
の最初の容易に製造しうるイミデート（イミジ
ン）塩酸塩中間体を出発物とし、この中間体から
の生成物を簡単な工程でバツチ操作または連続操
作により製造し、目的生成物を好収率および高純
度で得るための優れた低コストの技術を提供する
ものである。温和な条件で容易に進行するこの方
法は、次式： （式中、 Ｒは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わ
し、 R′は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表
わす。）で表わされるイミデート塩酸塩と過剰の
塩化水素との混合物を水不混和性溶媒の存在下で
水性溶液中の酸受容性強塩基により中和して遊離
イミデートを得ることを最初の工程として含んで
いる。 即ち、この遊離イミデートはイミデート１モル
当たり塩化水素を２ないし３モル含有する混合物
を中和することにより、この工程において得られ
る。 遊離イミデートを含有する有機相を水相から分
離し、乾燥してイミデートを有機溶液中で触媒の
存在下、ジケテンと反応させて次式： （式中、ＲおよびR′は前記の意味を表わす。） で表わされるオキサジノンを得る。 ジケテンの添加完了後、得られた有機溶液中の
前記オキサジノンをアンモニアガスと反応させ
る。生じた水は全て除去し、有機溶媒を除去し
て、２−アルキル−４−メチル−６−ヒドロキシ
ピリミジンを実質的に純粋物質として良好な収率
で得る。 本発明の方法の基本的反応様式は次のようであ
る： 出発イミデート塩酸塩は、米国特許第2754243
号および米国特許第4014879号に記載の方法で得
られ、これらの方法によつて本発明の種々の２−
アルキル−４−メチル−６−ヒドロキシピリミジ
ンの出発物質を得ることができる。 そのような式で表わされる出発物質のうち、
式中のR′がメチル基、エチル基、プロピル基ま
たはブチル基を表わす種々のイミデートエステル
が使用可能であるが、R′がエチル基であるもの
が好ましい。 イミデートエステル塩の中和反応は、酸受容性
強塩基との反応によつて行なわれる。該塩基は無
機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物およびアル
カリ金属炭酸塩または有機の酸受容性塩基であつ
てよい。この酸受容性有機塩基のうちでは、アル
キル部分の炭素原子数が１ないし４のトリアルキ
ルアミン、例えばトリメチルアミンまたはトリエ
チルアミンが非常に適するが、トリメチルアミン
が好ましく、ピリジンもまた優れた酸受容性塩基
である。 中和した遊離イミデートを溶解するのに使用す
る水不混和性溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、１，１，１
−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエ
タン、テトラクロロエチレン、ジクロロメタン、
エチレンジクロライドを含めた液状の芳香族およ
び脂肪族炭化水素および液状の塩素化炭化水素が
あげられるが、トルエンを使用すると次に水を除
去するのが非常に容易になるので好ましい。 この反応工程の温度範囲は、−30ないし50℃で
あるが、好ましい範囲は−10ないし25℃であり、
最も好ましい範囲は０ないし10℃である。しかし
ながら、この反応工程を連続的に行なう場合に
は、温度は好ましくは10ないし20℃の範囲にしな
ければならない。 この工程の反応時間は５ないし120分でありう
るが、好ましくは10ないし60分の間である。 水を除去することは、より純粋な生成物をより
好収率で得ることにつながるので、商業的生産に
とつて重要である。水は初め、遊離イミデートが
溶解している水不混和性有機溶媒相を分離するこ
とによつて除かれる。 溶媒中に残つている水は全て、共沸蒸留によ
り、またはモレキユラーシーブまたは無水硫酸ナ
トリウムのような乾燥用無水塩のような乾燥剤と
接触させることにより除かれる。これらの乾燥工
程のうち、実験室での製造には接触乾燥剤が好ま
しいが、工業規模の製造には共沸蒸留が好まし
い。 乾燥イミデート塩基を次にジケテンと反応させ
て前記オキサジノンを形成させる。イミデートお
よびジケテンは好ましくは溶媒中に溶解させなけ
ればならない。 共沸蒸留、例えばトルエン、テトラクロロエチ
レンまたはトリクロロエチレンを使用することが
好ましいが、しかし互いに混和性の溶媒であれば
各成分に対する個々の溶媒を使用することも可能
である。トルエンが好ましい。 遊離イミデートとジケテンとの反応は、トリメ
チルアミンもしくはトリエチルアミンまたは酢酸
の存在下で行なわれる。一般的に触媒は反応体に
対して0.1ないし2.5モル％の量で使用することが
でき、好ましくは１ないし10モル％、最も好まし
くは2.5ないし５モル％の量で使用される。 使用するジケテンの量は、前記遊離イミデート
１モル当たり１ないし1.05モルであり、大過剰に
しても利点は得られない。 前記オキサジノン形成の反応は発熱反応であ
り、しかも前記オキサジノンは約40℃で分解し始
めることが知られているので、反応容器は冷却す
る必要がある。容器を35℃以下に冷却することに
より、特に経済的に最も価値の高い２−イソプロ
ピル−４−メチル−６−ヒドロキシピリミジンの
場合に、高純度の生成物が高収率で得られる。し
たがつて、この反応の温度は０ないし60℃、好ま
しくは15ないし35℃の間であり、反応は３時間以
内に完了する。 上記工程ｃ）においては、遊離イミデートとジ
ケテンが反応してオキサジノンが形成される。こ
のオキサジノンの構造、即ち

【式】

に基づいた理論的考察により確定される。この反
応は、ジケテン(2)の親電子性カルボニル炭素原子
とイミデート(3)の求核性イミデート窒素原子とが
向かい合い、そしてイミデート(3)の親電子性イミ
デート炭素原子とジケテン(2)の求核性環酸素原子
とが向かい合うような２＋２付加物(1)の形成によ
り開始される。この付加物(1)は、ジケテン内のカ
ルボニル炭素原子と環酸素原子との結合を形成す
る電子対と、イミデート内のイミデート炭素原子
とイミデート窒素原子との二重結合の一方の電子
対の上記矢印で示したような同時シフトにより安
定化して、環外二重結合を有するオキサジノン(4)
を形成し、そして次に環内二重結合を有する熱力
学的により安定なオキサジノン(5)に異性化され
る。 次に前記オキサジノンをアンモニアガスと反応
させて式で表わされるヒドロキシピリミジンを
形成させる。加藤等は薬学雑誌第92巻、第886頁
以下（1972年）の第889頁に夫々のオキサジノン
をエチルアルコール中でアンモニア水と反応させ
ることによる２−イソプロピル−６−メチル−４
（3H）−ピリミドンの製造について報告している。
しかしながら、乾燥アンモニアガスのための有機
溶媒を使用した反応方式は、高純度生成物を高収
率で得ることを可能にし、この生成物を最終製品
にした場合、この最終製品検査を担当する政府機
関の製品規準による総合純度および色相規格に合
致する最終製品を得ることを可能にする。 トルエン中での前記オキサジノンとアンモニア
ガスとの反応は、０ないし60℃、好ましくは、15
ないし35℃の温度で行なわれ、３時間以内に完了
する。前記オキサジノンの変換により生成した水
は全て共沸蒸留により除去し、式で表わされる
ヒドロキシピリミジンを収率98％で得る。アンモ
ニアガスによる上記工程ｄ）ないしｆ）における
前記オキサジノンから式で表わされるヒドロキ
シピリミジンへの反応は次式のように進行すると
推定される。 本発明において優れた生成物が得られるのは、
前記オキサジノンから式で表わされるヒドロキ
シピリミジンへ至る間の中間体から水を除去した
ことによる。 上記のように、本発明の特許請求された方法
は、出発物質を十分に規定し、そして反応条件を
含めて一連の反応を十分に規定したものであり、
当業者が該方法を実施し、そしてイミデート塩酸
塩から２−アルキル−４−メチル−６−ヒドロキ
シピリミジンを得ることができるものである。 〔実施例および発明の効果〕 本発明について、オキシピリジンの名で商業上
知られている産業上最も重要な化合物である２−
イソプロピル−４−メチル−６−ヒドロキシピリ
ミジンの製造例に基づいてさらに説明する。実施
例には好ましい実施態様、およびそれに代り得る
実施態様の例を記載したが、これら実施例の方法
はイソプロピル「オキシピリミジン」だけでなく
他の本発明のアルキルピリミジンにも適用可能で
ある。上記に一般的に説明し、そして下記に具体
的に例示する本発明の方法において、種々の変法
および修正法が可能であり、この変法および修正
法も本発明の範囲に属することは言うまでもな
い。さらに具体的実施態様の説明である以下の実
施例が本発明を限定するものでないことも言うま
でもない。実施例中、温度は摂氏単位で表わし、
そしてイミデート塩酸塩の表現は特にことわりが
ない限り、上記式で表わされるイミデート一塩
酸塩を意味する。 実施例 １ 容量２の三ツ口丸底フラスコに機械撹拌装
置、温度計および滴下漏斗を設置した。フラスコ
中に60重量％トリメチルアミン水溶液452ｇ
（4.60モル）を投入した。この溶液を氷浴で５℃
に冷却し、次式： で表わされるエチルイソブチルイミデート塩酸塩
と塩化水素との混合物199ｇのトルエン500ml中の
溶液（エチルイソブチルイミデート1.00モルおよ
び塩化水素2.30モル）を反応温度が10℃以下に保
持される速度で添加した。添加の完了後相を分離
し、有機相を機械撹拌装置、温度計、１フイート
の充填塔、ウオータートラツプおよび冷却管を備
えた容量１の三ツ口丸底フラスコへ移した。混
合物を常圧で徐々に加熱し、トリメチルアミンを
凝縮させずに排出した。トルエン−水の共沸混合
物を凝縮させながら留出物の沸点が110℃に達す
るまで蒸留を続けた。イミデートの収率（容器中
の物質）は98.6％であり、得られた溶液は水0.8
モル％を含有していた。 実施例 ２ 容量500mlの五ツ口フラスコに機械撹拌装置、
温度計、滴下漏斗およびウオータートラツプ付き
冷却管を設置した。水46ｇ中のトリメチルアミン
56.4ｇ（0.96モル）の溶液を投入し、その中にエ
チルイソブチルイミデート塩酸塩と塩化水素との
混合物44.9ｇのテトラクロロエチレン80ml中の溶
液（エチルイソブチルイミデート0.2モルおよび
塩化水素0.6モル）を４分間かけて滴加した。滴
加の間温度を−12℃ないし４℃に保持した。適加
完了後反応混合物の相を分離し、有機相中の水を
常圧で共沸蒸留して除去した。得られた乾燥溶液
228ｇは、エチルイソブチルイミデートを10.25重
量％含有し、その収率は99.8％であつた。 実施例 ３ 機械撹拌装置、温度計、滴下漏斗およびドライ
アイス−アセトン浴を備えた容量２の三ツ口フ
ラスコ中に水500ml中の炭酸カリウム182.44ｇ
（1.32モル）を投入した。エチルイソブチルイミ
デート塩酸塩と塩化水素の混合物105.7ｇ（エチ
ルイソブチルイミデート0.5モルおよび塩化水素
1.32モルを含有）をトルエン200mlで希釈し、７
分間かけて温度を−８℃以下に保ちながら滴加し
た。この溶液を−９℃でさらに30分間撹拌し、こ
の間に水300mlを加えて沈澱した塩化カリウムを
溶解した。相が分離した後、水相をトルエン50ml
で抽出し、トルエン相を一緒にして１フイート充
填塔を使用して共沸蒸留により乾燥した。蒸留フ
ラスコ中の溶液の重量は234.82ｇエチルイソブチ
ルイミデート23.6重量％および1.1モル％を含有
していた。エチルイソブチルイミデートの収率は
96.4％であつた。 実施例 ４ 機械撹拌装置、温度計、滴下漏斗およびドライ
アイス−アセトン浴を容量１の三ツ口フラスコ
に設置した。メチルイソブチルイミデート0.523
モルおよび塩化水素1.282モルを含有するメチル
イソブチルイミデート塩酸塩と塩化水素の混合物
99.6ｇをトルエン20mlと混合して冷却した。反応
温度を５℃以下に保ちながら10分間かけてトリメ
チルアミンの25％水性溶液606ｇ（トリメチルア
ミン2.56モル）を添加した。 溶液を冷却浴を使用せずに５分間撹拌した後、
相を分離した。水相をトルエン50mlづつで２回抽
出し、トルエン相を一緒にした。トルエン相に含
まれるトリメチルアミンおよび水を１フイート充
填塔およびデイーン−スターク（Dean−Stark）
蒸留トラツプを使用して95mmHgで共沸蒸留して
留出させた。デイーン−スタークトラツプ中の水
を除去した後トルエン相をフラスコにもどし、硫
酸ナトリウム２ｇをトラツプの底に添加し再度蒸
留を開始した。トラツプ中の留分をフラスコ中に
もどした。得られた溶液の重量は265.06ｇでメチ
ルイソブチルイミデート20.6重量％および水2.1
モル％を含有していた。メチルイソブチルイミデ
ートの収率は99.7％であつた。 実施例 ５ 機械撹拌装置、温度計、滴下漏斗および氷浴を
備えた容量３の三ツ口丸底フラスコ中に、25重
量％水性トリメチルアミン971.61ｇ（4.11モル）
を投入した。この溶液を５℃に冷却し、エチルイ
ソブチルイミデート1.00モルおよび塩化水素2.35
モルを含有する、トルエン中の43.6重量％エチル
イソブチルイミデート塩酸塩溶液347.39ｇを１時
間20分かけて滴加し、その間反応温度５〜６℃に
保持した。滴加完了後溶液をさらに15分間撹拌
し、相を分離した。水相をトルエン150mlで抽出
し、有機相を合せて無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後濾過した。濾過後の硫酸ナトリウムをトルエン
50mlで洗浄した。濾液の重量は413.57ｇあり、エ
チルイソブチルイミデートを25.8重量％含有して
いた（収率92.5％）。溶液を減圧下に置いて過剰
のトリメチルアミンを除き、得られた溶液（イミ
デートを27.2重量％含有）を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。 実施例 ６ 容量３の三ツ口丸底フラスコに機械撹拌装
置、温度計および滴下漏斗を設置した。このフラ
スコ中に25％トリメチルアミン水溶液1189ｇ
（5.04モル）を投入した。溶液を５ないし10℃に
冷却し、メチルイソブチルイミデート1.0モルお
よび塩化水素2.9モルを含有する、トルエン中の
48.7重量％メチルイソブチルイミデート塩酸塩溶
液282.57ｇと塩化メチレン500mlの混合物を10分
間かけて滴加し、その間温度を５〜10℃に保持し
た。相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過して収率100.9％でイミデート
13.2重量％を含有する物質772.15ｇを得た。溶媒
を真空中で除去し、残渣（イミデートを53.4重量
％含有）を4Aモレキユラーシーブ上に保存した。 実施例 ７ 容量250mlの三ツ口丸底フラスコに温度計、マ
グネテイツクスターラー、乾燥管および滴下漏斗
を設置した。フラスコ中に実施例５で得た27.2重
量％エチルイソブチルイミデートのトルエン溶液
42.0ｇ（0.099モル）をトルエン70mlおよびトル
エン中の7.61重量％トリメチルアミン溶液7.15ｇ
（0.0092モル）とともに投入した。この混合物を
氷浴で３℃に冷却し、トルエン20ml中のジケテン
8.41ｇ（0.01モル）の溶液を12分間かけて滴加し
た。この混合物を７分間撹拌し、氷浴を除去し
た。15分間で反応温度が31℃に上昇し、これを続
いて外部から冷却して25℃にした。ジケテン添加
後から１時間20分後、反応混合物を３℃に冷却
し、アンモニアガスを2.5時間吹き込みその間に
反応混合物の温度を室温にもどした。次いで反応
混合物を共沸蒸留で水を除きながら１時間15分還
流した。溶媒を真空で除去し、イミデートからの
収率90.9％、ジケテンからの収率89.6％で固形物
4.72ｇ（純粋２−イソプロピル−４−メチル−６
−ヒドロキシピリミジンを92.6重量％含有）を得
た。 上記工程において、エチルイソブチルイミデー
トからオキサジノンを経て２−イソプロピル−４
−メチル−６−ヒドロキシピリミジンが得られた
ものである。このオキサジノンおよび２−イソプ
ロピル−４−メチル−６−ヒドロキシピリミジン
の構造は、前記したような一般的な反応機構に基
づいた理論的考察により確定される。この反応機
構を本実施例にあてはめて示すと以下の通りであ
る。 なお、以下の実施例におけるオキサジノンおよ
び最終生成物の構造の確定も同様にして行われる
が、実施例８および10におけるオキサジノンの構
造は次式： で表わされるものである。 実施例 ８ 容量250mlの三ツ口フラスコにマグネテイツク
スターラー、温度計、滴下漏斗および乾燥管を設
置した。このフラスコ中へ、メチルイソブチルイ
ミデート0.1モルを含有する実施例６からのメチ
ルイソブチルイミデートの53.4重量％トルエン溶
液19.0ｇを追加のトルエン25mlおよびトリメチル
アミン0.01モルを含有するトリメチルアミンの
7.61重量％トルエン溶液7.73ｇと一緒に投入し
た。この混合物を５℃に冷却し、トルエン25ml中
のジケテン（8.41ｇ、0.10モル）溶液を12分間か
けて滴加した。ジケテンの滴加の間に氷浴を除去
し、反応混合物の温度を31℃に上昇させた。温度
を20〜30℃に１時間保持した。トルエン70mlを反
応物中に添加し、冷却しながら混合物中にアンモ
ニアを吹き込んだ。アンモニア処理の２時間20分
後、反応混合物を水を除去しながら１時間10分還
流した。溶媒を真空中で除去し、90.5％の収率で
固形物14.77ｇ（２−イソプロピル−４−メチル
−６−ヒドロキシピリミジンを92.6重量％含有）
を得た。 実施例 ９ 容量250mlの三ツ口フラスコに機械撹拌装置、
滴下漏斗、温度計、ガス導入管およびウオーター
トラツプづき冷却管を設置した。トリメチルアミ
ン触媒を0.015モル含有するテトラクロロエチレ
ン85ml中のエチルイソブチルイミデート17.25ｇ
の溶液（エチルイソブチルイミデートを0.15モル
含有）を投入し、この中にテトラクロロエチレン
15ml中のジケテン12.66ｇ（0.16モル）の溶液を
19分間かけて滴加した。滴加中温度を16℃〜27℃
に保持し、その後２時間25℃に保持した。反応物
中にアンモニアガスを２時間導入し（温度25℃）、
反応物を還流温度に1.1時間保つて（最終温度120
℃）生じた水とエタノールを除去した。反応物を
濃縮乾固して、収率92.8％で２−イソプロピル−
４−メチル−６−ヒドロキシピリミジンを91.4重
量％含有する固形物23.0ｇを得た。 実施例 10 容量500mlの五ツ口丸底フラスコに機械撹拌装
置、温度計、滴下漏斗および塩化カルシウム乾燥
管を設置した。フラスコ中にメチルイソブチルイ
ミデートの14.2重量％トリクロロエチレン溶液
116.55ｇ（0.164モル）およびトリメチルアミン
の19.9重量％トリクロロエチレン溶液4.86ｇ
（0.0164モル）を投入した。混合物を15℃に冷却
し、トリクロロエチレン40ml中のジケテン溶液
13.8ｇ（0.164モル）を２分間かけて急速に反応
混合物に加えた。温度を徐々に30℃に上昇させ、
混合物を室温で2.5時間撹拌した。ガス分散用の
管を設置し、反応混合物中に２時間にわたつてア
ンモニアガスを吹き込み、この間温度を25℃以下
に保持した。デイーン−スタークトラツプおよび
冷却管を設置し、混合物を共沸蒸留により水を除
去しながら２時間還流した。真空中で溶媒を除去
し、収率85.6％で２−イソプロピル−４−メチル
−６−ヒドロキシピリミジンを86.2重量％含有す
る固形物24.58ｇを得た。 実施例 11 容量500mlの五ツ口フラスコに機械撹拌装置、
滴下漏斗、ガス導入管、温度計およびウオーター
トラツプ付き冷却管を設置した。トリエチルアミ
ン触媒1.01ｇ（0.01モル）を含有するトルエン40
ml中のエチルイソブチルイミデート11.5ｇ（0.1
モル）の溶液を投入し、この混合物中にトルエン
25ml中のジケテン8.4ｇ（0.1モル）の溶液を３分
間かけて滴加した。滴加の間温度を20〜29℃に保
持し、その後４時間26℃に保持した。次いでこの
反応物中にアンモニアガスを2.5時間にわたつて
通し（温度26℃）、反応物を還流温度で１時間加
熱して（最終温度110℃）生じた水およびエタノ
ールを除去した。反応物を濃縮乾燥し、収率44.8
％で２−イソプロピル−４−メチル−６−ヒドロ
キシピリミジンを61.6重量％含有する固形物
10.98ｇを得た。 実施例 12 機械撹拌装置、温度計、滴下漏斗および塩を添
加した氷浴を設置した容量２の三ツ口フラスコ
にエチルイソブチルイミデート塩酸塩204.34ｇ
（エチルイソブチルイミデート１モルおよび塩化
水素2.4モルを含有）およびトルエン300mlを投入
した。 この溶液に49.52％水性トリメチルアミン溶液
573ｇ（4.8モル）を25分間かけて添加し、その間
温度を11℃以下に保持した。相を分離した後、水
相をトルエン100mlで抽出し、抽出液をトルエン
相と一緒にした。トルエン相中の過剰のトリメチ
ルアミンおよび水を１フイート充填塔を使用して
共沸蒸留によつて除去した。乾燥トルエン溶液の
重量は433.44ｇあり、エチルイソブチルイミデー
トを25.7重量％および水を0.25モル％含有してい
た。エチルイソブチルイミデートの収率は96.8％
であつた。マグネテイツクスターラー、温度計、
デイーン−スターク蒸留トラツプ、冷却管および
乾燥管を備えた容量250mlの三ツ口フラスコに、
上記で得たエチルイソブチルイミデートのトルエ
ン溶液44.86ｇ（0.1モル）およびジケテン8.41ｇ
（0.1モル）を投入した。混合物を３℃に冷却した
後、トルエン中の20.07重量％トリメチルアミン
溶液0.74ｇ（0.0025モル）を添加した。温和な発
熱反応が生じ、温度が15分間で９℃に上昇した。
氷浴を除去して反応混合物を室温まで温めた。反
応混合物を２時間撹拌し、トルエン25mlを添加
し、アンモニアガスを2.5時間吹込み、この間温
度を10〜24℃に保持したアンモニアの吹き込みを
止め、反応混合物を加熱し、還流して共沸蒸留に
より水を除去した。溶媒を蒸発させて融点161〜
170℃の淡黄色結晶の２−イソプロピル−４−メ
チル−６−ヒドロキシピリミジン14.9ｇを得た。
収率は93.0％で、ガスクロマトグラフイーによる
純度は94.3％であつた。 実施例 13 撹拌中の容量１のジヤケツト付樹脂槽を中和
容器として実験室用連続中和装置を構成した。こ
の容器中にFMI計量ポンプによつてエチルイソ
ブチルイミデート塩酸塩、トルエンおよび水を送
入し、トリメチルアミン（TMA）をロータメー
ターを通してガスとして分散させた。容器からの
オーバーフローはデカンターへポンプで移送し、
その場で相を分離した。 有機相をTMA−HCl抽出のため、デカンター
から１／4″ブロセラインサドルズ（Procelain
Saddles）をつめ水で満たした24″×３／4″のカラ
ムへ送つた。中和容器中に最初に投入する量は、
水240mlおよびトルエン132mlとし、これを10℃以
下に冷却した。この容器に１時間当り、トルエン
202ｇ中の溶液としてエチルイソブチルイミデー
トHCl（分析値：イミデート55.3重量％、HCl42.4
重量％）208ｇ、TMA（HClに対して50％過剰
量）214ｇ、水150ｇおよびトルエン230ｇを供給
した。トルエンおよびエチルイソブチルイミデー
トHCl／トルエン溶液供給ライン（配管）は混合
用Ｔ字管によつて他の成分の共通供給ラインと結
合した。温度は10〜20℃に保つた。容器中の容積
は約750mlに定めた。オーバーフローはデカンタ
ーへ移した（オーバーフローラインは均一な有機
溶媒−水混合物を確実に得るため樹脂槽のほぼ中
ほどにつなぐ必要がある。）。水相はトリメチルア
ミン再循環にもどした；有機相は洗浄カラムに送
つた。洗浄水（約100ｇ）は２時間毎に交換した。
この洗浄カラムは、洗浄水を中和容器に再循環さ
せて連続操作できる。有機相をバツチ法での中和
の際記載したのと同様にして乾燥した。エチルイ
ソブチルイミデートの収率は95〜98％であつた。 実施例 14 容量250mlの三ツ口丸底フラスコにマグネテイ
ツクスターラー、温度計および乾燥管を設置し
た。フラスコ中にジケテン8.82ｇ（0.105モル）
およびナトリウム中の19.75重量％エチルイソブ
チルイミデート溶液58.22ｇ（0.1モル）を投入し
た。この混合物を撹拌し、触媒として氷酢酸0.6
ｇ（0.01モル）を加えた。15分後に反応物の温度
は49℃に達し、この時外部からの冷却を開始し
た。混合物をさらに２時間撹拌し、アンモニアガ
スを導入した。アンモニア導入の２時間後反応混
合物を２時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、２
−イソプロピル−４−メチル−６−ヒドロキシピ
リミジンの収率70.1％で固形物（２−イソプロピ
ル−４−メチル−６−ヒドロキシピリミジンを
67.0重量％含有）15.81ｇを得た。 実施例 15 容量３の五ツ口丸底フラスコに機械撹拌装
置、温度計および乾燥管を設置した。フラスコ中
にトルエン中の乾燥エチルイソブチルイミデート
881.64ｇ（1.5モル）およびジケテン132.5ｇ
（1.58モル）を投入した。混合物を５℃に冷却し、
トルエン中のTMA溶液21.42ｇ（0.08モル）を投
入した。反応混合物の温度を２時間にわたつて30
℃以下に調節した。鉱油噴出装置およびガス分散
管を設置し乾燥管は取り外した。アンモニアガス
を２時間にわたつて反応混合物中に吹き込み、こ
の間反応温度を30℃以下に調節した。この時点で
デイーン−スタークトラツプおよび冷却管を設置
し、アンモニアの導入を停止した。反応混合物を
加熱し、還流して水およびエタノールを共沸蒸留
で除きながら蒸気温度が108℃に達するまで還流
を続けた。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸
156ｇおよび水200mlを添加し得られた混合物を激
しく撹拌した。相を分離し、水相を温度計、機械
撹拌装置、外部加熱装置を備えた容量３の三ツ
口の底部に排出口を有する反応容器に移した。次
いで水相を揮発性有機成分を共沸蒸留で除きなが
ら３時間還流した。混合物を室温まで冷却し、こ
の溶液に１，２−ジクロロエタン（EDC）1.600
mlおよび50％水酸化ナトリウム水溶液126ｇを
夫々加えた。混合物を60℃に加熱し、相を分離し
た。水相を60℃でEDC200mlで再抽出し、有機抽
出相を一緒にした。この有機相から真空中で溶媒
を除去し、褐色固形物209.8ｇを得た。この固形
物は分析によれば、２−イソプロピル−４−メチ
ル−６−ヒドロキシピリミジンを99.2重量％含有
し、エチルイソブチルイミデートに対する収率は
91.9％であつた。水相中にも目的物が収率0.72％
で存在していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ａ） 次式： （式中、 Ｒは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表
   わし、 R′は炭素原子数１ないし４のアルキル基を
   表わす。） で表わされるイミデート塩酸塩と過剰の塩化水
   素との混合物を水不混和性溶媒の存在下で水性
   溶液中の酸受容性強塩基により中和して遊離イ
   ミデートを形成させ、 ｂ） 水相を除去し、そして溶媒／イミデート溶
   液相中に残存する全ての水を除去し、 ｃ） トリメチルアミン、トリエチルアミンおよ
   び酢酸からなる群から選択される触媒の存在下
   で、イミデート１モル当たりジケテン１ないし
   1.05モルの溶液を添加し、次式： （式中、ＲおよびR′は前記の意味を表わす。） で表わされるオキサジノンを形成させ、 ｄ） 該オキサジノン溶液にアンモニアガスを加
   えて２−アルキル−４−メチル−６−ヒドロキ
   シピリミジンを形成させ、 ｅ） 工程ｄ）で生じた水を全て除去し、 ｆ） 使用した溶媒を除去することによりなる次
   式： （式中、Ｒは前記の意味を表わす。） で表わされる２−アルキル−４−メチル−６−
   ヒドロキシピリミジンの製造方法。 ２ Ｒがプロピル基であり、R′がメチル基、エ
   チル基およびプロピル基から選ばれる基である特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 酸受容性強塩基がアルカリ金属水酸化物およ
   びアルカリ金属炭酸塩から選ばれる無機塩基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 酸受容性強塩基が酸受容性有機塩基である特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 酸受容性有機塩基がアルキル基の炭素原子数
   １ないし４のトリアルキルアミンおよびピリジン
   からから選ばれる特許請求の範囲第４項記載の方
   法。 ６ 酸受容性有機塩基がトリメチルアミンである
   特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 水不混和性溶媒が液状の水不混和性芳香族お
   よび脂肪族炭化水素および塩素炭化水素から選ば
   れる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 水不混和性溶媒がベンゼン、トルエン、キシ
   レン、ヘプタン、１，１，１−トリクロロエタ
   ン、１，１，２−トリクロロエタン、テトラクロ
   ロエチレンから選ばれる特許請求の範囲第７項記
   載の方法。 ９ 水不混和性溶媒がトルエンである特許請求の
   範囲第８項記載の方法。 １０ 前記ｂ）工程における水相除去後の溶媒／
   イミデート溶液相中に残存する全ての水を共沸蒸
   留で除去する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １１ 前記ｂ）工程における水相除去後の溶媒／
   イミデート溶液相中に残存する全ての水の除去
   を、モレキユラーシーブおよび乾燥用無水塩から
   選ばれる固体乾燥剤に溶媒／イミデート溶液相を
   接触させることにより行なう特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 １２ ジケテンに対する混和性溶媒がトルエン、
   テトラクロロエチレンおよびトリクロロエチレン
   から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３ 触媒がトリメチルアミンおよびトリエチル
   アミンから選ばれる特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 １４ 触媒がトリメチルアミンである特許請求の
   範囲第１３項記載の方法。 １５ 遊離イミデート、ジケテンおよび触媒をト
   ルエンに溶解する特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 １６ 水を２−アルキル−４−メチル−６−ヒド
   ロキシピリミジンから共沸蒸留によつて除く特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 １７ エチルイソブチルイミデート塩酸塩をトル
   エン中に溶解したトリメチルアミンで中和し、遊
   離のエチルイソブチルイミデートから共沸蒸留に
   よつて水を除去し、トルエン中の乾燥エチルイソ
   ブチルイミデートをトルエンに溶解した過剰のジ
   ケテンとトリメチルアミンの存在下で反応させ、
   得られた有機溶液を等モル量の気体アンモニアで
   処理し、続いて共沸蒸留して水を除去して２−イ
   ソプロピル−４−メチル−６−ヒドロキシピリミ
   ジンを形成させ、これを乾燥して有機溶媒から回
   収する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １８ ２−アルキル−４−メチル−６−ヒドロキ
   シピリミジンを水性酸溶液で抽出し、加熱して共
   沸蒸留し、中和し、濾過して単離するかまたは有
   機溶媒中へ抽出する特許請求の範囲第１項記載の
   方法。