JPH0480912B2 - - Google Patents

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JPH0480912B2
JPH0480912B2 JP59001419A JP141984A JPH0480912B2 JP H0480912 B2 JPH0480912 B2 JP H0480912B2 JP 59001419 A JP59001419 A JP 59001419A JP 141984 A JP141984 A JP 141984A JP H0480912 B2 JPH0480912 B2 JP H0480912B2
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JP
Japan
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radical
amino
radicals
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JP59001419A
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Joruju Toochi Jan
Kuriku Misheru
Furansowa Shanto Jan
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Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、窒素複素環式基を１位置に有する３
−アミノ−２−オキソアゼチジンの新誘導体、そ
れらの製造方法及び薬剤としての利用に関する。 しかして、本発明は次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、多くとも12個の炭素
原子を含有する置換されていてもよいアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル基、３〜８個の炭
素原子を含有する置換されていてもよいシクロア
ルキル基、又は置換されていてもよいアシル、ア
リール若しくはアラールキル基を表わし、 R1は水素原子、多くとも12個の炭素原子を含
有する置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離
の、エステル化された若しくは塩形成されたカル
ボキシル基、置換されていてもよいアリール、ア
シル若しくはカルバモイル基、又はアジド基を表
わし、 R2は置換されていてもよく且つ酸性水素を含
有していてもよい窒素含有複素環式基を表わし、 ＸはCH又は窒素原子を表わし、 波線は、OR基がsyn又はantiの形で見出され得
ること及び化合物がcis若しくはtransの形で又は
cis−trans混合物の形で見出され得ることを表わ
す］ を有する化合物（式の化合物はラセミ形又は光
学活性形態にある）並びに式（）の化合物と塩
基及び酸との塩を主題とする。 Ｒの意味としては、下記のものがあげられる。 ａ メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、sec−ペンチル、ｔ−ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec
−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル基、 ｂ ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル基、 ｃ エチニル、プロパルギル、ブチニル基。 上記のａ〜ｃに示したこれらの基は、塩形成さ
れ又はエステル化されていることのあるカルボキ
シル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミル
オキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルのような置換
されていてもよいベンジルオキシカルボニル基の
如き１個又はそれ以上の基で置換されていてもよ
い。エステル化されたカルボキシル基としては、
ベンズヒドリル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル
基でエステル化されたカルボキをあげることもで
きる。また、カルボキシル基は、
【式】型（ここでＡは１〜６個の炭 素原子を含有するアルキル基又は水素原子を表わ
し、Ｂは１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
又はアルコキシ基を表わす）の基でエステル化さ
れていてもよい。 また、上記ａ〜ｃに示した基は、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又は
フエニル基（これはヒドロキシル、メチル、メト
キシ、クロル、ブロム又はフルオル基から選ばれ
る１個以上の基で置換されていてもよい）で置換
されていてもよい。さらに、ａ〜ｃに示した基
は、ハロゲン、即ちフルオル、クロル、ブロム若
しくはヨード、ニトリル基、CONH2若しくは
CONHSO2R″置換基（R″はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、
ｔ−ブチルのようなアルキル基、フエニルのよう
なアルール基、メチルアミノ若しくはジメチルア
ミノのようなアミノ基、置換されていてもよいピ
ペリジノ、モルホリノ若しくはピペラジノ（例え
ば４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノのような複素環式アミノ基を表わすことができ
る）の一つで置換されていてもよい。 Ｒの意味としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル及びシクロオクチルのようなシクロアル
キル基もあげられる。 また、Ｒは、
【式】型（ncは ０〜５の数を表わす）の基（塩形成され又はエス
テル化されていてもよい）を表わすことができ
る。 また、Ｒは、例えばアセチル若しくはプロピオ
ニルのようなアルキルカルボニル基又はベンゾイ
ルのようなアリールカルボニル基の如きアシル
基；ジメチルアミノカルボニルのような置換され
ていてもよいカルバモイル基；アルキル、アルコ
キシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいフ
エニルのようなアリール基、同じように置換され
ていてもよいベンジルのようなアラールキル基を
表わすことができる。 基R1は、上記のような置換されていてもよい
アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす
ことができる。 また、R1は、チオメチル若しくはチオエチル
のようなチオアルキル基並びに基Ｒについてａで
先に述べたアルキル基から誘導されるチオアルキ
ル基を表わすことができる。R1が表わし得るチ
オアルキル基は、アルキル、アルケニル又はアル
キニル基について上記した基と同じもので置換さ
れていてよい。チオメチル基については、好まし
い置換基はカルバモイルCONH2である。 さらに、下記の基のいずれかで置換されたアル
キル、アルケニル、アルキニル又はチオアルキル
基をあげることができる。即ち、アジド；ハロゲ
ノ、トリフルオルメチル、アミノ、ヒドロキシ
ル、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル又は
アルコキシ基で置換されていてもよいフエニルの
ようなアリール；チエニル、フリル、ピラニル、
チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オ
キサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルのよ
うな５又は６員環複素環式アリール基。 基R1が表わし得るアルキル、アルケニル、ア
ルキニル又はチオアルキル基は、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チル若しくはｔ−ブチルチオのようなアルキルチ
オ基；フエニルチオのようなアリールチオ基；ア
セチル、プロピオニル、ベンゾイルのようなアシ
ル基；アセトキシ、プロピオニルオキシ、ベンジ
ルオキシのようなアシルオキシ基；アセチルアミ
ノのようなアシルアミノ基；ベンジルカルボニル
のようなアラールキルカルボニル基；カルバモイ
ルオキシ基；メチルアミノカルボニルオキシ又は
ジメチルアミノカルボニルオキシ基で置換されて
いてもよい。 エステル化されたカルボキシルを表わすR1の
意味は、基Ｒについて前記した意味から選ぶこと
ができる。 カルボキシル基をエステル化している基につい
ては、下記の基をあげることができる。メトキシ
メチル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメ
チル、α−メトキシエチル、α−エトキシエチ
ル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソ
プロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシ
メチル、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、ヘ
キサデカノイルオキシメチル、プロピオニルオキ
シエチル、イソバレリルオキシエチル、１−アセ
チルオキシエチル、１−プロピオニルオキシエチ
ル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−ブチル
カルボニルオキシエチル、１−アセチルオキシプ
ロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１
−プロピオニルオキシプロピル、１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキ
シメチル、１−アセチルオキシブチル、１−アセ
チルオキシヘキシル、１−アセチルオキシヘプチ
ル、フタリジル、５，６−ジメトキシフタリジ
ル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、２−
クロルアリル、メトキシカルボニルメチル、ベン
ジル、ｔ−ブチル、メトキシエトキシメチル、ジ
メチルアミノエチル、シアノメチル、ｔ−ブチル
オキシカルボニルメチル、２，２−エチレンジオ
キシエチル、シアノエチル、２，２−ジメトキシ
エチル、２−クロルエトキシメチル、２−ヒドロ
キシエトキシエチル、２，３−エポキシプロピ
ル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエ
トキシメチル、２−アミノエトキシメチル、３−
メトキシ−２，４−チアジアゾール−５−イル、
２−テトラヒドロピラニル、２−メトキシ−２−
プロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、イソ
プロピル、カルバモイルメチル、クロルメチル、
２−クロルエチル、アセチルメチル、２−メチル
チオエチル、チオシアナトメチル、２−クロル−
１−アセチルオキシエチル、２−ブロム−１−ア
セチルオキシエチル、２−フルオル−１−アセチ
ルオキシエチル、２−メトキシ−１−アセチルオ
キシエチル、２−メチル−１−アセチルオキシプ
ロピル、２−アセチルオキシ−２−プロピル、１
−メトキシアセチルオキシエチル、１−アセチル
カルボニルオキシエチル、１−ヒドロキシアセチ
ルオキシエチル、１−ホルミルカルボニルオキシ
エチル、１−（２−チエニル）カルボニルオキシ
エチル、１−（２−フリル）カルボニルオキシエ
チル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（プロピオニルオキシ）カ
ルボニルオキシエチル、１−（プロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシ
エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（２，
３−エポキシ）プロピルオキシカルボニルオキシ
エチル、１−（２−フリル）メチルオキシカルボ
ニルオキシエチル、１−（２−フルオル）エチル
オキシカルボニルオキシエチル、１−（メトキシ
カルボニルオキシ）プロピル、（２−メトキシカ
ルボニルオキシ）−２−プロピル、（メトキシカル
ボニルオキシ）クロルメチル、１−（メトキシカ
ルボニルオキシ−２−クロルエチル、１−（メト
キシカルボニルオキシ）−２−メトキシエチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）−１−アリル。 R1がアリール基を表わすときは、それはフエ
ニル基であり、そしてアルキル、CF3、アルコキ
シ、アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシルアミ
ノ又はヒドロキシアルキル基で置換されていても
よい。或いは、それはＮ、Ｓ又はＯのような１〜
４個の複素原子を含有する５又は６員複素環式基
であつてよい。例えば下記の基があげられる。チ
エニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
トリアジニル。これらの複素環式基は、アルキ
ル、カルボキシ若しくはカルボキシアルキル、ア
ミノアルキル若しくはジアルキルアミノアルキル
基で置換されていてもよい。 R1が表わし得るアシル基としては、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、ベンゾイル（これ
らはアルコキシ又はヒドロキシル基で置換されて
いてもよい）基をあげることができる。 置換カルバモイル基としてはメチル又はジメチ
ルカルバモイル基があげられる。 R2の意味としては、１〜４個の窒素原子を含
有する５員複素環式基、特にピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリ
ル基をあげることができる。 これらの基は、下記の基、即ちニトロ、カルボ
キシ、CF3、ニトリル、ハロゲン、スルホ、アル
キルスルホ、（CH2）oSO3Ｈ、（CH2）oNHSO3Ｈ、
（CH2）oSO2NH2、（CH2）oCO2Ｈ（ｎは１〜４の整
数を表わす）よりなる群から選ばれる１個以上の
基で置換されていてもよい。 式（）の化合物と塩基との塩としては、特に
ナトリウム及びカリウム塩をあげることができ
る。これらの塩は、基R2が含む酸性水素により
形成することができる。また、R1及びＲは塩形
成できる酸性官能基を含有できるので、多重塩を
得ることができる。 上記のナトリウム及びカリウム塩の他に、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウ
ム塩もあげられる。 有機塩基、例えばトリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロ
ピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジクロ
ヘキシルアミン、N′，N′−ジベンジルエチレン
ジアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカ
イン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メ
チルグルカミンのような塩基との塩をあげること
ができる。 また、式（）の化合物は少なくとも１個の塩
形成可能なアミノ基を含有するので、それらは有
機又は無機酸の塩の形で提供できる。 式（）の化合物のアミノ基と塩形成できる酸
としては、下記の酸：酢酸、トリフルオル酢酸、
マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、
臭化水素酸、硫酸及びりん酸等をあげることがで
きる。また、式（）の化合物は分子内塩の形で
提供できる。 さらに詳しくは、本発明は、次の一般式（′） ［ここで、R′は水素原子又は１〜６個の炭素
原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基
（これは場合により次の基：遊離の、エステル化
された若しくは塩形成されたカルボキシル基、ア
ミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アリー
ル、ハロゲン及びニトリル基並びに基CONHSO2
R″（R″は置換されていてもよいアルキル、アリー
ル又はアミノ基を表わす）によりなる群から選ば
れる基の１個以上で置換されていてもよい）を表
わすか、或いは R′はアルキルカルボニル若しくはアリールカ
ルボニル基又はフエニル基を表わし、 R′1は水素原子又はアルキル基（これは場合に
よりハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプ
ト、アリール、アミノ、ニトリル、アルキルチオ
若しくはアリールチオ（酸化されていてもよい）、
アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アラール
キルカルボニル、カルバモイルオキシ及びアルキ
ル若しくはジアルキルカルバモイルオキシ基より
なる群から選ばれる基の１個以上で置換されてい
てもよい）を表わすか、或いは R′1はフエニル基で又は１個以上のハロゲン原
子で置換されていてもよいアルケニル又はアルキ
ニル基を表わすか、或いは R′1はカルバモイル基で置換されていてもよい
チオアルキル基を表わすか、或いは R′1はハロゲン、CF3、アミノ、ヒドロキシ、
アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよ
いフエニル基を表わすか、或いは R′1はエステル化されたカルボキシル基、カル
バモイル基又はアジド基を表わし、 R′2は場合により下記の基：ニトロ、カルボキ
シ、CF3、ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキ
ルスルホ、（CH2）oSO3Ｈ、（CH2）oNHSO3Ｈ、
（CH2）oSO2NH2及び（CH2）oCO2Ｈ基（ｎは１〜
４の整数を表わす）よりなる群から選ばれる基の
１個以上で置換されていてもよいテトラゾリル、
トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピ
ロリル基を表わし、 式（′）の化合物はsyn異性体を有し、 波線は化合物がcis若しくはtransの形で又はcis
−trans混合物の形で見出され得ることを表わす〕 に相当する前記の式（）に含まれる化合物（式
（′）の化合物はラセミ形又は光学活性形態にあ
る）並びに式（′）の化合物と塩基及び酸との
塩を主題とする。 R2又はR′2が表わす複素環としては、多種の可
能な異性体があげることができる。R2はR′2のそ
れぞれは、例えば、ピロール−２−イル若しくは
ピロール−３−イル基、ピラゾール−３−イル若
しくはピラゾール−４−イル基、イミダゾール−
２−イル若しくはイミダゾール−４−イル基、又
は１，２，３−トリアゾール−４−イル若しくは
１，２，４−トリアゾール−３−イル基を表わす
ことができる。 上記の式（′）の化合物のうちで、本発明は、
特にR′が水素原子、メチル、フエニル、ジフル
オルメチル、１−メチル−１−カルボキシエチ
ル、シアノメチル、カルボキシメチル又は（メチ
ルスルホニル）カルバモイルメチル基を表わし、
R′1が水素原子、メチル、フルオルメチル、トリ
フルオルメチル、エトキシカルボニル又はカルバ
モイル基を表わし、R′2がトリフルオルメチル又
はカルボキシメチル基で置換されていてもよい
1H−テトラゾール−５−イル又は１，３，４−
トリアゾール−２−イル基を表わす式（′）の
化合物を主題とする。 特に、本発明は、テトラゾリル基を有するも
の、その中でも特に下記の化合物を主題とする。 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−
メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−アゼチジノン cis又はtrans、syn異性体、
ラセミ又は光学活性形、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn
異性体、ラセミ又は光学活性、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチル）エトキシ
イミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン cis又はtrans、syn異性体、ラセミ又は光
学活性形、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−
フルオルメチル−１−（1H−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn異
性体、ラセミ又は光学活性、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル〕
−２−フルオルメトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn
異性体、ラセミ又は光学活性形。 また、本発明は、前記の一般式（）の化合物
の製造法を主題とし、この製造法次式（） 〔ここで、R1ｐはR1（R1は前記した意味を有す
る）を表わすか又はR1ｐは反応性官能基が保護
されている置換基R1を表わし、 R2ｐはR2（R2は前記した意味を表わすか又は
R2ｐは反応性官能基が保護されている置換基R2
を表わす〕 のcis又はtransの、ラセミ又は光学活性形の化合
物を次式（） 〔ここでRbは水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、Rpはヒドロキシル基の保護基を表わ
し、又はRpはＲ（Ｒは前記した意味を有する）を
表わし、又はRpは反応性官能基が保護されてい
るＲ基を表わす〕 のsyn又はanti形の化合物で処理して次式（） （ここで、Rp，R1ｐ，R2ｐ及びRbは前記の意
味を有する） のsyn又はanti形の、ラセミ又は光学活性形の化
合物を得、次いで必要ならば、そして所望によ
り、この化合物に、下記の反応： ａ Rb及びRpが表わし得るか又はRp，R1ｐ及
びR2ｐが含有し得る保護基の加水分解若しく
は水添分解による解裂又はチオ尿素の作用によ
る解裂、 ｂ Rp，R1ｐ及びR2ｐ基が含有し得るカルボキ
シ又はスルホ基のエステル化又は塩形成、 ｃ アミノ基の酸による塩形成、 ｄ 分子の分割による光学活性化合物の取得 の任意の一方又は二以上を任意の順序で行うこと
を特徴とする。 R1ｐがヒドロキシル又はアミノ基を含有する
ときは、これらの基を除去可能な保護基で保護す
ることが有益である。 アミノ基の保護基は、例えばアルキル基、好ま
しくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基であつてよ
い。また、アミノ基の保護基は、脂肪族、芳香族
又は複素環式アシル基及びカルバモイル基も含ま
れる。 また、低級アルカノイル基、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキザリル、スク
シニル、ピバロイルなどもあげられる。R1ｐは、
アルコキシ又は低級シクロアルコキシカルボニル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、イソプロピルオキシカル
ボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル、ベンゾイル、トルオリ
ル、ナフトイル、フタロイル、メシル、フエニル
アセチル又はフエニルプロピオニル基、そしてぺ
ンジルオキシカルボニルのようなアラールコキシ
カルボニル基を含有できる。 アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふ
つ素原子で置換されていてもよい。 クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロ
ルアセチル、ブロムアセチル又はトリフルオルア
セチル基もあげられる。 低級アラールキル基、例えばベンジル、４−メ
トキシベンジル、フエニルエチル、トリチル、
３，４−ジメトキシベンジル又はベンズヒドリル
基も用いることができる。 また、トリクロルエチルのようなハロアルキル
基も用いることができる。 さらに、クロルベンゾイル基又はｐ−ニトロベ
ンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フエノキ
シアセチル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アク
リロイル若しくはトリクロルエトキシカルボニル
基も用いることができる。 また、メチルカルバモイル、フエニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル基、そしてこれらの
対応チオカルバモイル基も用いられる。 さらに、アリル、ベンジルオキシアルキル、ア
ルコキシアルコキシアルキル又はｗ−フエニルス
ルホニルアルキル基も用いることができる。 上記の利益は限定的なものではなく、アミンの
他の保護基、特にペプチドの化学で知られている
基も使用できることは明らかである。 次に、ヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙
から選ばれる。例えば、ホルミル、アセチル、ク
ロルアセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチ
ル、トリクロルアセチル、トリフルオルアセチ
ル、メトキシアセチル、フエノキシアセチル、ベ
ンゾイル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニトロベン
ゾイルのようなアシル基であつてよい。エトキシ
カルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、β，β，β−トリクロルエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ
オピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、ト
リチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベン
ズヒドリル、トリクロルエチル、１−メチル−１
−メトキシエチル及びフタロイル基もあげられ
る。 他のアシル基、例えばプロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キザリル、スクシニル、ピバロイルなどもあげら
れる。 フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、メ
シル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリル、ア
クリロイル、メチルカルバモイル、フエニルカル
バモイル及びナフチルカルバモイル基もあげられ
る。 明らかなように、置換基Rbが水素原子を表わ
さないときの該置換基の意味並びにRpが表わす
か又は含有し得る保護基、特にRpがアミンを含
有するときの保護基の意味は、前記の列挙から採
用することができる。R2ｐが含有し得る基につ
いても同様である。 本発明の製造法を実施する好ましい方法では、
式（）の化合物が式（）の化合物の官能性誘
導体で処理される。この官能性誘導体は、例えば
ハロゲン化物、対称若しくは混成無水物、アミド
又は活性化エステルであつてよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸
イソブチルで形成されるもの、塩化ピバロイルで
形成されるもの、また塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルで形成されるカルボン酸−スルホン酸混成無水
物があげられる。活性化エステルの例としては、
２，４−ジニトロフエノールで形成されるもの、
ヒドロキシベンゾチアゾールで形成されるものが
あげられる。 ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物
があげられる。 酸アジド又は酸アミドもあげられる。 無水物は、二置換Ｎ，N′−カルボジイミド、
例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを作用させることによりその場で形成させるこ
とができる。 アシル化反応は、好ましくは塩化メチレンのよ
うな有機溶媒中で行われる。しかしながら、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム又はジメチルホル
ムアミドのような他の溶媒も用いることができ
る。 酸ハロゲン化物が用いられるときは、そして一
般的には反応中にハロゲン化水素酸分子が遊離す
るときは、反応は好ましくはナトリウム又はカリ
ウムの水酸化物、炭酸塩、ナトリウム又はカリウ
ムの酸性炭酸塩、酢酸ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン、モルホリン又はＮ−メチルモル
ホリンのような塩基の存在下に行われる。 反応温度は一般に周囲温度以下である。 Rbが水素原子を表わすときは、カルボキシル
−スルホニル混成無水物が好ましくは用いられ
る。 Rb，R1ｐ，R2ｐ及びRpの意味に応じて、式
（）の化合物は式（）の化合物を構成でき又
は構成できない。 式（）の化合物は、Rbが水素原子を表わす
とき、Rpがヒドロキシル基の保護基を表わさな
いか又は保護された官能基を含有するＲ基を表わ
さないとき、そして最後にR1ｐが反応性官能基
が保護されているR1基を表わさないとき、R2が
保護基を含有する複素環を表わさないときは式
（）の化合物を構成する。 他の場合において、式（）の化合物に対する
１種以上の加水分解剤又は水添分解剤の作用又は
チオ尿素の作用は、Rb基がアミノ基の保護基を
表わすときはそのRb基を除去し、Rp基がヒドロ
キシル基の保護基を表わすときはそのRp基を除
去し、そしてRp，R1ｐ及びR2ｐ基が含有し得る
他の保護基を除去するためである。 これらの場合の全てで用いられる反応剤の性質
は当業者には周知である。このような反応の例は
実験の部でさらに示す。 ここで、各種の基を除去するのに用いることの
できる方法を示すが、もちろんこれらに限られな
い。 Rb基の除去は加水分解によつて行うことがで
き、これは塩基性、酸性又はヒドラジンの使用に
よつてもよい。 酸加水分解は、置換されていてもよいアルコキ
シ及びシクロアルコキシカルボニル基、例えばｔ
−ペンチルオキシカルボニル若しくはｔ−ブトキ
シカルボニル基；置換されていてもよいアラール
コキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカル
ボニル基；トリチル、ジフエニルメチル、ｔ−ブ
チル又は４−メトキシベンジル基を除去するため
に専ら用いられる。 好んで用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸、トリフル
オル酢酸よりなる群から選ばれる。しかしなが
ら、他の無機又は有機酸も用いることができる。 塩基性加水分解は、トリフルオルアセチルのよ
うなアシル基を除去するのに専ら用いられる。 好んで用いられる塩基は、水酸化ナトリウム又
はカリウムである。マグネシウム、バリタ、或い
はアルカリ金属の炭酸塩又は酸性炭酸塩、例えば
ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸
塩、又は他の塩基も用いることができる。 酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムも用いること
ができる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、フタロイルの
ような基を除去するのに用いることができる。 また、Rb基は、酢酸−亜鉛系によつて除去す
ることができる（ハロアルキル基、特にトリクロ
ルエチル基について）。ジフエニルメチル及びベ
ンジルオキシカルボニル基は好ましくは触媒の存
在下での水素により除去される。 クロルアセチル基は、Masaki氏によりJ.A.C.
S.90、4508（1968）に記載の型の反応に従つて中
性又は酸性触媒中でチオ尿素を作用させることに
より除去される。 文献で知られた他の保護基除去方法も用いるこ
とができる。 好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エ
トキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセチ
ル、クロルアセチル、トリチル基があげられる。
トリチル及びクロルアセチル基が特に好ましい。
R2ｐ基についてはベンジル基が好ましい。 好んで用いられる酸はトリフルオル酢酸又はぎ
酸である。 Rp基の除去或いはRp，R1ｐ又はR2ｐ基が含有
する保護基の除去を必要とするときは、それは
Rbの除去について上で説明した条件と類似の条
件で行われる。 他の場合として、酸加水分解は、置換されてい
ることのあるアルキル又はアラールキル基を除去
するのに用いることができる。 酸は、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及びｐ−
トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれるもの
が好ましくは用いられる。 Rb又はRp基の他のもの或いはRp，R1ｐ又は
R2ｐが含有する保護基は、所望のときは、当業
者に知られた方法によつて除去される。 操作は、好ましくは温和な条件下で、即ち周囲
温度で又はわずかに加熱することによつて行われ
る。 置換基R2ｐ上のベンジル基又はベンジルオキ
シアルキル基の除去は、好ましくは水添分解によ
つて行われる。 R2ｐ上のアリル基の除去は、例えばトリフエ
ニルホスフイン−塩化ロジウム錯体の作用により
行われる。 アルコキシアルコキシアルキル基の除去は、例
えば臭化亜鉛又は塩化チタンの作用により行われ
る。 ｗ−フエニルスルホニルアルキル基の除去は、
例えばアルカリアルコラートのような強塩基によ
つて行われる。 当然であるが、例えばRb，Rp，R1ｐ又はR2ｐ
が異なる型に属する除去できる基であるとき又は
そのような基を含有するときは、上記の列挙で示
したいくつかの薬剤を式（）の化合物に作用さ
せることができる。 化合物の塩形成は通常の方法によつて行うこと
ができる。 Rp，R1ｐ又はR2ｐがカルボキシル又はスルホ
官能基を含有する化合物の塩形成は、例えば酸形
の化合物に又はこの酸の溶媒和物、例えばエタノ
ール溶媒和物若しくは水和物に水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、又はナトリウム若しくはカ
リウムの炭酸塩若しくは酸性炭酸塩を作用させる
ことによつて得ることができる。また、りん酸三
ナトリウムのような無機酸の塩も用いることがで
きる。さらに有機酸の塩も用いることができる。 そのような有機酸の塩のリストは、例えばフラ
ンス国特許第2476087号に見られる。 ナトリウム塩としては、好ましくは酢酸ナトリ
ウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエ
チル酢酸ナトリウムが用いられる。 また、塩形成は、有機塩基又はアミノ酸の作用
によつて達することもできる。 Rp，R1ｐ又はR2ｐが酸官能基を含有する化合
物の場合によつて行うエステル化は標準的な条件
で行われる。 式（）又は（）のラセミ体分子の場合によ
り行う分割は、通常の方法によつて行うことがで
きる。 分割には酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホ
スルホン酸又はグルタミン酸のような光学活性有
機カルボン酸又はスルホン酸を用いることがで
き、そのようにして得られた塩の分解は酸性炭酸
ナトリウムのような無機塩基又は例えばトリエチ
ルアミンの如き第三アミンのような有機塩基によ
つて行われる。 特に、本発明は、R1ｐが水素原子、メチル、
フルオルメチル、トリフルオルメチル、エトキシ
カルボニル又はカルバモイル基を表わし且つR2
ｐがトリフルオルメチル又はカルボキシメチル基
で置換されていてもよい1H−テトラゾール−５
−イル又は１，３，４−トリアゾール−２−イル
基を表わす式（）の化合物と、Rbがアミノ基
の保護基を表わし且つRpがヒドロキシル基の保
護基、メチル、フエニル、ジフルオルメチル、１
−メチル−１−カルボキシエチル、シアノメチ
ル、カルボキシメチル又はメチルスルホニルカル
バモイルメチル基を表わす式（）の化合物とを
用いて実施することを特徴とする前記のような製
造法に関する。また、本発明は、一般式（）の
化合物を製造するにあたり、次式（） の化合物が、次式（） （ここで、R1ｐ及びR2ｐは上で示した意味を
有する） の化合物を強塩基の存在下に次式（） （ここでApは水素原子又はエステル基を表わ
し、Rap及びR′apは、それらがそれぞれ水素原
子を表わすか又は一方が水素原子を表わし且つ他
方がアミノ基の保護基を表わすようなものであ
り、或いはRap及びR′apは一緒になつてアミノ
基の２価保護基を形成する） の化合物と反応させて次式（） （ここで、Ap，R1ｐ，R2ｐ，Rap及びR′apは
前記の意味を有し、波線は置換基R1ｐがα又は
β位置にあり得ることを表わす） の化合物を得、所望ならば式（）の化合物に下
記の反応： ａ ２個の異性体の分離、 ｂ Rap及びR′apのそれぞれが水素原子を表わ
すときのNH2基の保護 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性
体の一つ又は両異性体の混合物の形態にある式
（）の化合物にそのApがエステル基を表わすと
きはけん化剤、次いでβ−ラクタム剤を作用させ
て次式（） の化合物を得、必要ならば、そして所望によりこ
の化合物に下記の反応： ａ 異性体の分離、 ｂ Rap及びR′ap基の一方が保護基を表わし又
は両方が一緒になつて保護基を表わすときは
Rap及びR′apの一方又は両方の加水分解若し
くは水添分解による解裂又はチオ尿素の作用に
よる解裂 の任意の一方又は両方を任意の順序で行つて所期
の式（）の化合物を得ることによつて製造され
ることを特徴とする製造法を主題とする。 上記の製造法において、好んで用いられる強塩
基は、ジイソプロプルアミンのような第二アミン
の存在下でのブチルリチウムである。しかしなが
ら、カリウムｔ−ブチラートのようなアルキル金
属アルコラートも用いることができる。 さらに、上述のアミノ基の保護基としてはRap
及びR′apは一緒になつてベンジリデン基又は次
式の基 のような二価基を表わすことができる。 Apは前述のエステル基の一つを表わすことが
できる。これらのうちでも、メチル又はエチルの
ような低級アルキルが好ましい。 Rap及びR′apがそれぞれ水素原子を表わす式
（）の化合物を用いて操作が行われたために、
又はこれらの二つの置換基が表わす保護基が式
（）と（）との化合物の反応時に解裂を受け
たために式（）の化合物のアミノ基が遊離であ
るならば、その場合にはこのアミノ基の保護が行
われる。そして、前記した保護基の既知の反応性
誘導体のいずれかが用いられる。この方法の好ま
しい実施方法によれば、アミノ基は、塩化トリチ
ルを塩基、好ましくはトリエチルアミンのような
アミンの存在下に用いることによつてトリチル基
で保護される。 −CO2Ap基のApがエステル基を表わすとき
は、そのけん化は、ジオキサンのような溶媒中で
水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基を作
用させ、続いて例えば塩酸で酸性化することによ
つて行われる。 環化反応は式（）の化合物を取得させるが、
これはβ−ラクタム化剤の存在で行われ、カルボ
ニルの反応性誘導体が製造される。 スルホン酸−カルボン酸混成無水物は、塩化ト
シル及び塩基、好ましくはジアザビシクロオクタ
ン又はトリエチルアミンの存在下で製造される。
ブロムトリフエニルホスフインも用いることがで
きる。 次式の基 が表わす保護されたアミノ基の場合により行う脱
保護反応は、前記の条件下に、例えば酸加水分解
条件下に行われる。同様に、置換基R2ｐが含有
し得る保護基を解裂することも好ましいであろ
う。 また、本発明は、一般式（）の化合物を製造
するにあたり、次式（）の化合物が、次式
（） （ここで、R1ｐ，Rap及びR′apが上で示した
意味を有する） のβ−ラクトンを次式(A) H2Ｎ−R2ｐ (A) （ここで、R2ｐは上で示した意味を有する） の化合物と反応させて次式（） の化合物を得、所望ならば式（）の化合物に下
記の反応： ａ R1ｐが水素原子を表わないときの異性体の
分離、 ｂ Rap及びR′apがそれぞれ水素原子を表わす
ときのNH2基の保護或いはRap若しくはR′ap
が表わし又はRapとR′apが一緒になつて形成
する保護基の変更 の任意の一方又は両方を任意の順序で行い、異性
体の一方又は両異性体の混合物の形態にある式
（）の化合物に環化剤を作用させて次式（） の化合物を得、所望ならば式（）の化合物をそ
の異性体に分離し、そしてRap又はR′apがアミ
ノ基の保護基を表わすとき又はRapとR′apが一
緒になつてアミノ基の２価保護基を表わすときは
加水分解若しくは水添分解による又はチオ尿素の
作用による解裂剤と反応させて所期の式（）の
化合物を得ることにより製造されることを特徴と
する前記のような製造法を主題とする。 式（）の化合物に対する式H2Ｎ−R2ｐの化
合物の作用は、好ましくはトリメチルアルミニウ
ムのようなトリアルキルアルミニウムの存在下で
行われる。しかして、効果的に実施される薬剤Ａ
は、次式 を有する化合物である。 アミノ基の保護又は場合により行うその保護基
の変更は、前記した通常の条件で行われる。 反応の後半についてはアミノ基をベンジルオキ
シカルボニルのような基で保護するのが好まし
い。 式（）の化合物を式（）の化合物に至らし
める環化剤は、好ましくはトリフエニルホスフイ
ンの存在下でのジアゾカルボン酸ジエチルであ
る。しかしながら、やはりトリフエニルホスフイ
ン又はトリスジメチルアミノホスフインの存在下
でのジアルキルクロラミン又は四塩化炭素を用い
ることができる。さらにピリジンジスルフイドも
用いられる。また、式（）のヒドロキシル基は
メシラートのような基で活性化することができ
る。次いで環化は炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナ
トリウムのような塩基の存在下で行われる
（Chem.Pharm.Bull.29、1063（1981）を参照）。 式（）の化合物の最終処理は前記の条件で行
われる。 式（）又は（）の化合物の分割と同じよう
に、式（）又は（）のラセミ体分子の分割も
通常の方法により行うことができる。 この場合には酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カ
ンホスルホン酸又はグルタミン酸のような光学活
性有機カルボン酸又はスルホン酸を用いることが
できる。そのようにして得られた塩の分解は、酸
性炭酸ナトリウムのような無機塩基又は第三アミ
ン、例えばトリエチルアミンのような有機塩基に
より行われる。 特に、本発明は、置換基R1ｐが水素原子又は
メチル基を表わす式（）の化合物を用いて実施
することによりR1ｐが水素原子又はメチル基を
表わす式（）の化合物を得ることを特徴とする
前記のような製造法に関する。 また、本発明は、一般式（）の化合物を製造
するにあたり、式（）の化合物が、次式（
） （ここで、R1ｐ，Rap及びR′apは前記の通り
である） の化合物を塩基の存在下に次式（） Ｙ−R2ｐ （） （ここで、R2ｐは前記の通りであり、Ｙは核
反撥基を表わす） の化合物と反応させて前記のような式（）の化
合物を得、この化合物を必要ならばその異性体に
分離し、そしてRap又はR′apがアミノ基の保護
基を表わすか又はRapとR′apが一緒になつてア
ミノ基の２価保護基を表わすときは加水分解若し
くは加水分解による解裂剤の作用又はチオ尿素の
作用に付して所期の式（）の化合物を得ること
によつて製造されることを特徴とする前記のよう
な製造法を主題とする。 核反撥基は、好ましくはハロゲン原子、特にふ
つ素又は塩素原子、−Ｏ−SO2−CF3、−Ｏ−SO2
−φ、−Ｏ−SO3−CH3基、さらには第四アンモ
ニウムである。 用いられる塩基は、金属水素化物、アルカリア
ルコラート、アルカリアミド又は第三アミンであ
つてよい。好ましくは、ナトリウム若しくはリチ
ウムジイソプロピルアミド、又はナトリウム若し
くはリチウムビストリメチルシリルアミドのよう
なアミドが用いられる。 反応は、好ましくはエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アルカン、シクロアル
カン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホトリアミド、トルエ
ン、ベンゼン又はオキシレンのような溶媒又は溶
媒混合物中で行われる。 反応は、大抵の場合に、アミノ基を保護した式
（）の化合物を出発時に用いることによつて
行われる。 Rap及びR′apは先に記載したもののうちの一
つであつてよい。 保護されたアミノ基の保護基を除去するための
反応は、先に示した条件で、例えば酸加水分解に
より行われる。 R2ｐ基が保護基を含む場合には、先にあげた
方法のうちのいずれかを用いることにより解裂さ
せるのが好ましい。 Ｙがハロゲン原子を表わし且つR2ｐがテトラ
ゾリル基を表わし、そして場合により置換されて
いてもよい式（）の化合物は新規物質であつ
て、しかして本発明は、新規な工業用化合物とし
ての、特に式（）の対応化合物の製造に必要な
中間体化合物としての式（）の化合物を主題
とする。 また、式（）の化合物は、前記の式(A)の化
合物を対応ジアゾ誘導体に変換し、次いでこれに
金属ハロゲン化物を作用させることによつて製造
することができる。 さらに、これらの化合物は、次式(a) ｐ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (a) （ここでｐは保護基である） のイソシアネートをヒドラジンで処理し、次いで
得られた次式(b) の化合物を次式(c) のアジドに変換することからなる方法によつて製
造することができる。このアジドは五塩化りんの
作用によつて環化されて所期のハロゲノテトラゾ
ールを与え、これは必要ならばハロゲンとの交換
反応に付される。 このような製造例は実験の部でさらに示す。 Ｙが−Ｏ−SO2−CF3、−Ｏ−SO2−φ又は−Ｏ
−SO2−CH3基を表わす式（）の化合物は、
対応するヒドロキシル化誘導体より出発して、例
えば適当な塩化スルホニルを作用させることによ
つて製造することができる。 Ｙが第四アンモニウム基を表わす式（）の
化合物は、前記したような式(A)の化合物より出発
して、例えばよう化アルキルによつて第四級化す
ることにより製造することができる。 また、本発明は、trans立体配置を有する式
（）の化合物が、cis立体配置の次式（1） （ここで、R1ｐ，Rap及びR′apは前記の意味
を有し、Rcは水素原子又は保護基を表わす） の化合物に塩基を反応させてtrans立体配置の次
式（2） （ここで、R1ｐ，Rap，R′ap及びRcは前記の
通りである）の化合物を得、必要ならばこの化合
物に保護基Rcの解裂剤を作用させることによつ
て製造されることを特徴とする前記のような製造
法を主題とする。 上記の製造法の好ましい実施条件においては、 用いられる塩基がアルカリアルコラート又はア
ルカリアミド、特にカリウムｔ−ブチラート、ナ
トリウム若しくはリチウムジイソプロピルアミ
ド、又はナトリウム若しくはリチウムビストリメ
チルシリルアミドであり、 反応は、エチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アルカン、シクロアルカン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホトリアミド、トルエン、ベンゼン
又はキシレンのような溶媒又は溶媒混合物中で行
われ、 出発時に、Rap及びR′apが前記の通りであり
且つRcがアミノ基の保護基（これは前記したア
ミノの保護基の列挙の中から選ばれ、そして不斉
炭素原子を含有し得る。例えば１−フエニルエチ
ル基があげられる）を表わす式（1）の化合
物が用いられる。 保護基Rcの解裂剤は、先に記載したものの一
つであつてよい。保護基Rcの解裂は、場合によ
り基Rap及びR′apの同時的な解裂を生じてもよ
い。例えば、１−フエニルエチル基は、アセトニ
トリル中で過硫酸アンモニウムを作用させること
によつて除去することができる。 一般式（）の化合物は、グラム陰性バクテリ
ア、特に大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属
及びプロテウス属細菌に対して非常に良好な抗生
物質活性を持つている。 これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感
染症に、プロテウス、クレブシエラ及びサルモネ
ラ菌感染症に、そしてグラム陰性バクテリアによ
り引起されるその他の疾病に薬剤として用いるこ
とができる。 したがつて、本発明は、薬剤として特に抗生物
質薬剤としての前記の一般式（）の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる塩を主題とする。 特に、本発明は、薬剤として、特に抗生物質薬
剤としての次の一般式（′） 〔ここで、R′は水素原子又は１〜６個の炭素
原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基
（これは場合により次の基：遊離の、エステル化
された若しくは塩形成されたカルボキシル基、ア
ミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アリー
ル、ハロゲン及びニトリル基並びに基CONHSO2
R″（R″は置換されていることのあるアルキル、ア
リール又はアミノ基を表わす）よりなる群から選
ばれる基の１個以上で置換されていてもよい）を
表わすか、或いは R′はアルキルカルボニル若しくはアリールカ
ルボニル基又はフエニル基を表わし、 R′1は水素原子又はアルキル基（これは場合に
よりハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカプ
ト、アリール、アミノ、ニトリル、アルキルチオ
若しくはアリールチオ（酸化されていてもよい）、
アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキル
カルボニル、カルバモイルオキシ及びアルキル若
しくはジアルキルカルバモイルオキシ基よりなる
群から選ばれる基の１個以上で置換されていても
よい）を表わすか、或いは R′1はフエニル基で又は１個以上のハロゲン原
子で置換されていてもよいアルケニル又はアルキ
ニル基を表わすか、或いは R′1はカルバモイル基で置換されていてもよい
チオアルキル基を表わすか、或いは R′1はハロゲン、CF3、アミノ、ヒドロキシ、
アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよ
いフエニル基を表わすか、或いは R′1はエステル化されたカルボキシ基、カルバ
モイル基又はアジド基を表わし、 R′2は下記の基：ニトロ、カルボキシ、CF3、
ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
（CH2）oSO3Ｈ、（CH2）oNHSO3Ｈ、（CH2）oSO2
NH2及び（CH2）oCO2Ｈ基（ｎは１〜４の整数を
表わす）よりなる群から選ばれる基の１個以上で
置換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピロリル基を
表わし、 式（′）の化合物はsyn異性体を有し、 波線は化合物がcis若しくはsransの形で又はcis
−trans混合物の形で見出され得ることを表わす〕 を有する化合物（式（′）の化合物はラセミ形
又は光学活性形態にある）並びに式（′）の化
合物と塩基及び酸との塩を主題とする。 また、本発明は、薬剤として、特に抗生物質薬
剤としての実施例に記載の化合物、特に、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−
メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−アゼチジノン cis又はtrans、syn異性体、
ラセミ又は光学活性形、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn
異性体、ラセミ又は光学活性、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチル）エトキシ
イミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン cis又はtrans、syn異性体、ラセミ又は光
学活性形、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−４−
フルオルメチル−１−（1H−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn異
性体、ラセミ又は光学活性、 ３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−フルオルメトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５
−イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn
異性体、ラセミ又は光学活性形を主題とする。 さらに、本発明は、上記の薬剤の少なくとも１
種を活性成分として含有する製薬組成物を包含す
る。 これらの組成物は、経口的、直腸経路で又は非
経口的経路で、また皮膚及び粘膜への局部適用に
より局所的経路で投与することができる。 これらは、固体又は液体であつてよく、人の医
薬に通常用いられる製薬形態、例えば無味錠剤、
糖衣錠、カプセル、顆粒、注射用調合剤、軟膏、
クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは通常
の方法で製造される。活性成分は、これらの製薬
組成物に用いられる通常の補助剤、例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は
非水性ビヒクル、動物又は植物系脂肪物質、パラ
フイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又
は乳化剤、保存剤と配合することができる。 特に、これらの組成物は、適当な触媒、例えば
非発熱性無菌水に即座に溶解させるための粉末状
で提供できる。 投与量は、治療する病気、患者、投与経路及び
化合物によつて変る。例えば、それは、例１に記
載の化合物では男性で経口投与で１回当り0.250
〜４ｇであり、また筋肉内経路で１日３回として
0.500〜１ｇであろう。 本発明の製造法の出発時で用いた式（）の化
合物は、次式(A) R2pNH2 (A) のアミンと次式(B) R1pCHO (B) のアルデヒドを反応させることによつて製造する
ことができる。中間に、次式(C) （ここでAlkアルキル基、即ち反応が行われる
アルコールに相当するアルキル基を表わす） の化合物が得られる。式(C)の化合物は、一般に
は、例えばキシレンのような溶媒中で加熱するこ
とによつて式（）の化合物に変換される。その
ような反応例は実験の部に記載する。 式R2pNH2の化合物は、通常の方法に従つて製
造することができる。そのような化合物の例、２
−ベンジル−５−アミノテトラゾールは、
JACS、76、923（1954）に記載されている。 グリシンの誘導体である式（）の化合物は、
通常の方法により製造することができる。 また、式（）の化合物も通常の方法により製
造することができる。特に、R1ｐが水素原子を
表わすときは、式（）の化合物は、アミノ基が
保護されていることのあるセリンの誘導体であ
る。R1ｐがメチル基を表わすときは、式（）
の化合物はトレオニンの誘導体である。Ｎ−トリ
チル−Ｌ−セリンのラクトンはJACS.81、6086に
記載されている。 Rcが保護基を表わす式（1）の化合物は、
当業者に周知の方法により式（）の化合物よ
り出発して製造することができる。さらに、これ
らは、式（）自体の化合物と同様に、ベルギ
ー国特許第894785号に記載の方法によつて製造す
ることができる。 なお、本発明の実施例に記載の化合物の他に、
下記の表に記載の化合物は本発明の範囲内で得ら
れる化合物をなすものである。置換基Ｘ，Ｒ，
R1及びR2は式（）に示したものである。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 例１ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕−４−メチル−１−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン、
syn異性体 ａ （3SR，4RS）３−アミノ−４−メチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン塩酸塩 990mgの（3SR，4RS）３−アミノ−４−メチ
ル−１−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾ
ール−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩を30
c.c.のエタノールに溶解してなる溶液を還流させ、
次いで800mgの18％パラジウム担持炭素を５c.c.の
エタノールに加えたものを添加する。 還流下に水素の気流を15分間通入せしめ、次い
で全体を過し、減圧下に蒸発させる。これによ
り692mgの所期生成物を得た。 ｂ ｐ−トルエンスルホン酸と２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（syn異性体）との混成無水物 1.5ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸syn異性体
を25c.c.のアセトンと0.5c.c.のトリエチルアミンに
溶解してなる溶液に640mgの塩化ｐ−トルエンス
ルホニルを加える。全体を周囲温度で半時間かき
まぜる。 ｃ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン、syn異性体 上で得た溶液を、629ｇの（3SR，4RS）３−
アミノ−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−
５−イル）−２−アゼチジノン塩化塩を３c.c.のア
セトニトリルと1.5c.c.のトリエチルアミンに溶解
してなる溶液に注入する。周囲温度で１時間半か
きまぜ、0.5c.c.の酢酸を加え、沈殿を分離し、こ
れを２c.c.のアセトンで２回洗い、乾燥した後、第
一収量として460mgの所期生成物を得た。液を
減圧下に５c.c.まで濃縮し、次いで50c.c.の酢酸エチ
ルで溶解する。10c.c.の水で洗い、有機相を乾燥
し、減圧下に濃縮し、生成物を５c.c.の酢酸エチル
で溶解し、かきまぜ、冷却し、０℃で１時間30分
結晶化させ、結晶を分離し、３c.c.のアセトンで２
回、次いでエーテルで洗つた後、第二収量として
55mgの上記生成物と同じ所期生成物を得た。合計
で1.015ｇの生成物を得た。mp200℃。 ｄ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕−４−メチル−１−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン、
syn異性体 1.015ｇの上で得た生成物を５c.c.の66％ぎ酸中
で半時間加熱する。トリフエニルカルビノール沈
殿を過し、２c.c.の66％ぎ酸で、次いで２c.c.の水
で洗う。液を25c.c.の水で薄め、減圧下に約５c.c.
まで濃縮する。生じた結晶を分離し、水洗し、次
いで2.5c.c.のメタノールで３回、そして最後にエ
ーテルで洗う。生成物を70℃で減圧下に４時間乾
燥し、最後に471mgの所期生成物を得た。mp＞
260℃。Rf＝0.25（溶離剤：酢酸エチル−エタノー
ル−水70／20／10）。 分析：C11H13N9O3Ｓ＝351.34 計算：Ｃ％37.6 Ｈ％3.73 Ｓ％9.12 実測：37.2 3.7 8.8 （3SR，4RS）３−アミノ−４−メチル−１−
〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール−５
−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩は次のように
製造した。 ａ Ｎ−（１−メトキシエチル）−２−（フエニル
メチル）−2H−テトラゾール−５−アミン 15ｇの２−ベンジル−５−アミノテトラゾール
（JACS、76、923（1954）に従つて製造）と300c.c.
のメタノール及び15c.c.の純アセトアルデヒドとの
混合物を周囲温度で18時間かきまぜる。減圧下に
25〜30c.c.に濃縮し、400ｇのシリカカラムで0.5％
のトリエチルアミンを含有するエーテルにより溶
離した後18.8ｇの所期生成物を得た。mp60℃、
Rf＝0.6（溶離剤：0.5％のトリエチルアミンを含
むエーテル）。 ｂ Ｎ−エチリデン−２−（フエニルメチル）−
2H−テトラゾール−５−アミン 4.78ｇの上で得た生成物を100c.c.のキシレン中
で加熱還流する。純キシレンを加えて一定容積で
蒸留を行い、この方法で半時間に100c.c.を留去す
る。半時間後に溶媒を減圧下に蒸発させ、減圧下
に一定重量となるまで乾燥することによつて4.18
ｇの所期生成物を得、これは結晶する。 ｃ （2SR，3SR）及び（2SR，3RS）２−アミ
ノ−３−〔２−（フエニルメチル）−1H−テトラ
ゾール−５−イルアミノ〕ブタン酸メチル 10c.c.のジイソプロピルアミンを100c.c.の無水テ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液をアルゴン
雰囲気下に−60℃に冷却し、次いで40c.c.の15％ブ
チルリチウムヘキサン溶液を５分間で加える。 温度を−30℃に上昇させ、混合物をこの温度で
５分間かきまぜ、次いで温度を−50℃に低下さ
せ、11.5ｇのＮ−（ベンジリデン）グリシンのメ
チルエステルを30c.c.のテトラヒドロフランに溶解
したものをゆつくりと加える。この温度で10分間
かきまぜた後、13ｇのＮ−エチリデン−２−（フ
エニルメチル）−2H−テトラゾール−５−アミン
を20c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなるもの
を加える。温度を−30℃に上昇させ、この温度で
30分間かきまぜ続け、次いでこの溶液を130c.c.の
2N塩酸と520c.c.の水との混合物中に注入する。周
囲温度で30分間かきまぜ、溶液をエーテルで洗
い、濃アンモニアをPH8.5〜９となるまで加え、
塩化メチレンで抽出し、乾燥し、液を減圧下に
濃縮した後、19ｇの樹脂状物を得、これをシリカ
でクロマトグラフイーし、塩化メチレン−メタノ
ール−濃アンモニア混合物（97.5：2.5：0.4）で
溶離する。約7.22ｇのtrans生成物と3.9ｇのcis生
成物が得られた。 ｄ （2SR，3RS）２−〔（トリフエニルメチル）
アミノ〕−３−〔２−（フエニルメチル）−2H−
テトラゾール−５−イルアミノ〕ブタン酸メチ
ル ６ｇの上で得た生成物、７ｇの塩化トリチル、
60c.c.のテトラヒドロフラン及び4.2c.c.のトリエチ
ルアミンの混合物を16時間還流させ、次いで周囲
温度に戻し、過する。減圧下に濃縮し、200c.c.
の塩化メチレンで溶解し、水洗し、乾燥し、蒸発
乾固し、シリカでクロマトグラフイーし、ヘキサ
ンと酢酸エチルとの混合物（７：３）で溶離した
後、7.45ｇの所期生成物を単離した。Rf＝0.25
（ヘキサン−酢酸エチル７：３）。 ｅ （2SR，3RS）２−〔トリチルアミノ〕−３−
〔２−（フエニルメチル−2H−テトラゾール−
５−イルアミノ〕ブタン酸 7.45ｇの上で得た生成物、150c.c.のジオキサン、
６c.c.の10N水酸化ナトリウム及び12c.c.の水の混合
物を40時間還流させ、次いで減圧下に濃縮する。
150c.c.の水、150c.c.の酢酸エチル及び30c.c.の2N塩
酸で溶解し、デカンテーシヨンし、酢酸エチルで
抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、結晶をエーテルで
溶解し、冷却し、分離し、エーテルで洗い、60℃
で18時間乾燥した後、6.22ｇの白色結晶を単離し
た。mp200℃。 ｆ （3SR，4RS）４−メチル−１−〔２−（フエ
ニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕
−３−〔トリチルアミノ〕−２−アゼチジノン 4.88ｇの上で得た酸を50c.c.の塩化メチレンに溶
解してなる溶液と2.4ｇのジアザビシクロオクタ
ンを周囲温度で２分間かきまぜ、次いで−40℃に
冷却する。9.5c.c.の1M塩化トシ塩化メチレン溶液
を加え、全体を−40℃で15分間かきまぜ、次いで
温度を１時間で０℃に上昇させる。全体を水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮する。 残留物をシリカでクロマトグラフイーし、イソ
プロピルエーテルと塩化エチレンとの混合物
（５：95）で溶離し、1.99ｇの所期生成物を得た。
Rf＝0.40。 ｇ （3SR，4RS）３−アミノ−４−メチル−１
−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩 1.97ｇの上記ｆで得た生成物、20c.c.の塩化メチ
レン及び１c.c.の8M塩酸メタノール溶液の混合物
を周囲温度で15分間かきまぜ、次いで減圧下に濃
縮し、５c.c.の塩化メチレンで溶解し、５c.c.のエー
テル中に激しくかきまぜながら注入する。所期生
成物が沈殿する。分離し、エーテルで洗い、60℃
で２時間減圧乾燥した後、1.02ｇの所期生成物を
得た。mp200℃、Rf＝0.4（溶離剤：塩化メチレ
ン−メタノール−濃アンモニア96：４：0.6％）。 例２ （3SR，4SR）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕−４−メチル−１−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン ａ （3SR，4SR）３−アミノ−４−メチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン塩酸塩 例１の工程ａにおけるように実施し、495mgの
（3SR，4SR）３−アミノ−４−メチル−１−〔２
−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール−５−
イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩より出発して、
361mgの所期生成物を得た。 ｂ （3SR，4SR）３−〔〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン 例１の工程ｂにおけるようにして450mgの２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸syn異性体と190mgの塩化
ｐ−トルエンスルホニルとから製造した２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸（syn異性体）とスルホン酸
との混成無水物の懸濁液を、209mgの（3SR，
4SR）３−アミノ−４−メチル−１−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸塩
を25c.c.のアセトニトリルと0.45c.c.のトリエチルア
ミンに溶解してなる溶液中に注ぐ。全体を周囲温
度で16時間かきまぜ、次いで、0.2c.c.の酢酸を加
える。減圧下に濃縮し、60c.c.の酢酸エチルで溶解
し、水洗し、次いで有機相を乾燥し、蒸発乾固
し、３c.c.の酢酸エチルで溶解し、かきまぜた後、
結晶を形成させる。０℃で２時間後に、沈殿を分
離し、酢酸エチル、次いでエーテルで洗つた後、
0.21ｇの所期生成物を得た。Rf＝0.4（溶離剤：酢
酸エチル−エタノール−水70：20：10）。 ｃ （3SR，4SR）３−〔〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕−４−メチル−１−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 190mgの上で得た生成物を1.5c.c.の66％ぎ酸中で
50℃に15分間加熱する。温度を半時間で周囲温度
に戻し、次いで２c.c.の水を加え、続いて過す
る。液を減圧下に濃縮し、４c.c.の無水エタノー
ルで溶解し、次いで減圧下に濃縮する。この分離
を３回繰り返す。次いで2.5c.c.のアセトンで溶解
し、結晶を形成させ、冷却し、結晶を分離した後
エーテルで洗い、40℃で減圧乾燥する。これによ
り75mgの所期生成物を得た。mp〓220℃、Rf＝
0.25（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−水70：
20：10）。 （3SR，4SR）３−アミノ−４−メチル−１−
〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール−５
−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩を次のように
製造した。 ａ （2SR，3SR）２−〔トリチルアミノ〕−３−
〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール−
５−イルアミノ〕ブタン酸メチル 例１の製造の工程ｄに記載のように実施し、例
１の製造の工程ｃで得た７ｇのtrans生成物と８
ｇの塩化トリチルより出発することにより、9.42
ｇの所期生成物を得た。mp160℃、Rf＝0.25
（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル７：３）。 ｂ （2SR，3SR）３−〔２−（フエニルメチル）
−2H−テトラゾール−５−イル−アミノ〕−２
−〔トリチルアミノ〕ブタン酸 例１の製造の工程ｅに記載のように実施し、そ
して上で得た9.42ｇの生成物より出出発して、
8.3ｇの所期生成物を得た。mp200℃。 ｃ （3SR，4SR）４−メチル−１−〔２−（フエ
ニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕
−３−〔（トリフエニルメチル）アミノ〕−２−
アゼチジノン 例１の製造の工程ｆに記載のように実施し、そ
して8.3ｇの上で得た生成物より出発して３ｇの
所期生成物を得た。 ｄ （3SR，4SR）３−アミノ−４−メチル−１
−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩 例１の製造の工程ｇに記載のように実施し、そ
して1.7ｇの上で得た生成物より出発して790mgの
所期生成物を得た。 例３ （3S）３−〔〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕−１−（1H−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン ａ （3S）３−〔〔２−（トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕−１−（1H−テトラゾール−５−イル
−２−アゼチジノン 例１の工程ｃに記載のように実施し、そして
660mgの（3S）３−アミノ−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノン及び例１の
工程ｂにおけるように製造したｐ−トルエンスル
ホン酸と２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（syn異性
体）との混成無水物より出発することにより所期
生成物を得た。mp220℃、Rf＝0.4（溶離剤：酢
酸エチル−エタノール−水70／20／10）。 ｂ （3S）３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−アゼチジノン 150mgの工程ａで得た生成物と２c.c.の66％ぎ酸
との混合物を50℃に15分間加熱し、次いで周囲温
度に戻し、得られたトリフエニルカルビノールを
過し、２c.c.の66％ぎ酸で洗う。液を減圧下に
濃縮し、10c.c.の無水エタノールで溶解し、蒸発さ
せる。この操作を３回繰り返す。次いで残留物を
１c.c.のアセトンで溶解し、分離し、エーテルで洗
い、60℃で１時間減圧乾燥し、48mgの所期生成物
を得た。mp＞260℃、Rf＝0.1（溶離剤：酢酸エチ
ル−エタノール−水70／20／10）。 例３の開始時で用いた３−アミノ−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩
酸塩は次のように得た。 ａ （2S）２−トリチルアミノ−３−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−フエニルメチル−2H−テトラゾ
ール−５−イル）プロピオンアミド 25c.c.の2Mトリメチルアルミニウムヘキサン溶
液、3.5ｇの２−フエニルメチル−５−アミノ−
2H−テトラゾール及び100c.c.のテトラヒドロフラ
ンの混合物を15分間還流させ、次いで6.6ｇのＮ
−トリチル−Ｌ−セリンラクトンを加える。この
混合物を３時間還流させ、次いで10℃で冷却し、
かきまぜながら10c.c.のエタノールを非常にゆつく
りと加える。蒸発乾固させた後、残留物を300c.c.
の塩化メチレンと200c.c.の水で溶解し、塩酸によ
りPH４とする。デカンテーシヨンし、過した
後、有機相を200c.c.の0.05M塩酸で洗い、乾燥し、
過し、溶媒を蒸発乾固させる。残留物を20c.c.の
酢酸エチルで溶解し、冷却する。生じた結晶を分
離し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。5.3ｇの
所期生成物を得た。mp＝202〜204℃。 ｂ （2S）２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−フエニルメチル）−2H−テトラゾール−
５−イル）プロピオンアミド 3.5ｇの上で得た生成物、25c.c.の塩化メチレン
及び1.7c.c.の8M塩酸メタノール溶液の混合物を周
囲温度で15分間かきまぜる。分離し、10c.c.の塩化
メチレンで２回、次いで、20c.c.のエーテルで２回
洗い、次いで減圧乾燥することによつて、1.94ｇ
の所期生成物を得た。 ｃ （2S）２−（フエニルメチルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエニ
ルメチル−2H−テトラゾール−５−イル）プ
ロピオンアミド 1.94ｇの上で得た生成物、25c.c.の水、２ｇの酸
性炭酸ナトリウム及び25c.c.の塩化メチレンの混合
物を激しくかきまぜ、次いで2.5c.c.のクロルぎ酸
ベンジルの50％トルエン溶液を加える。この混合
物をトルエン中で周囲温度でかきまぜ、次いでデ
カンテーシヨンし、25c.c.の塩化メチレンで抽出す
る。有機相を20c.c.の0.05M塩酸で洗い、次いで乾
燥する。溶媒を減圧下に蒸発させた後2.45ｇの所
期生成物を得た。 ｄ （3S）１−〔２−（フエニルメチル−2H−テ
トラゾール−５−イル）−３−（フエニルメチル
オキシカルボニルアミノ）−２−アゼチジノン ６c.c.のジアゾカルボン酸ジエチルの1Mテトラ
ヒドロフラン溶液を、２ｇの上記ｃで得た生成物
及び1.75ｇのトリフエニルホスフインと50c.c.のテ
トラヒドロフランとの混合物に10℃で加える。こ
の混合物を10℃で15分間かきまぜ、次いで減圧下
に蒸発させ、シリカでクロマトグラフイーし、塩
化メチレンと酢酸エチルとの混合物（85／15）で
溶離する。エーテルで洗つた後、1.3ｇの所期生
成物を得た。mp150℃。 分析：C19H18N6O3 計算：Ｃ％60.3 Ｈ％4.79 Ｎ％22.21 実測：60.3 4.8 22.0 ｅ ３−アミノ−１−（1H−テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン塩酸塩 1.3ｇの上で得た生成物を80c.c.の無水エタノー
ル中で還流させ、次いで１c.c.の8M塩酸エタノー
ルを加え、次いで800mgの18％パラジウム担持炭
を加える。水素の流れを水素化が終るまで通入す
る。過し、蒸発乾固させた後、660mgの生成物
を得た。 例４ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（ジフルオルメト
キシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メチ
ル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２
−アゼチジノン、syn異性体 Ａ （3SR，4RS）３−アミノ−４−メチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン塩酸塩 890mgの（3SR，4RS）３−アミノ−４−メチ
ル−１−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾ
ール−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩、20
c.c.の70℃のエタノール及び750mgの18％パラジウ
ム担持炭を用いて例１の工程ａにおけるように実
施し、15分間水素化した後、所期生成物を得、こ
れは直ちに用いる。 Ｂ ｐ−トルエンスルホン酸と２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフル
オルメトキシ）イミノ酢酸（syn異性体）との
混成無水物 325mgの塩化ｐ−トルエンスルホニルと815mgの
２−（２−トリチルアミノチアゾル−４−イル）−
２−ジフルオルメトキシイミノ酢酸syn異性体
（フランス国特許第2461713号に記載）を25c.c.のア
セトンと0.25c.c.のトリエチルアミンに溶解したも
のを用いて例１の工程ｂにおけるように実施す
る。 Ｃ （3SR，4RS）３−〔〔２−〔２−トリチルア
ミノ（チアゾール−４−イル）−２−ジフルオ
ルメトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−
メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン、syn異性体 工程Ａで得た生成物を45c.c.のアセトニトリルと
0.75c.c.のトリエチルアミンに溶解してなる溶液に
工程Ｂで得た懸濁液を加える。全体を周囲温度で
２時間かきまぜ、0.35c.c.の酢酸を加え、続いて減
圧下に濃縮乾固する。その残留物を酢酸エチルで
溶解し、15c.c.の1M重炭酸ナトリウム溶液を加え、
沈殿を分離し、水で溶解し、塩酸によりPH３〜４
まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリ
ウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物を酢酸エチルで溶解し、冷却し、
分離し、結晶を酢酸エチル、次いでエーテルで洗
い、減圧乾燥し、308mgの所期生成物を得た。mp
220℃。 Ｄ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（ジフルオルメトキシ
イミノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン、syn異性体 290mgの上記工程で得た生成物を2.15c.c.の66％
ぎ酸中で50℃で15分間加熱する。沈殿したトリフ
エニルカルビノールを分離し、２c.c.の66％ぎ酸で
洗い、液を減圧下に濃縮乾固する。その残留物
をエタノールで溶解し、再び減圧下に濃縮する。
この操作を繰り返し、次いで残留物をアセトン中
ですり砕き、分離し、アセトン、次いでエーテル
で洗い、減圧乾燥する。150mgの所期生成物を得
た。mp＞260℃。 分析：C11H11N9O9SF2＝387.33 計算：Ｃ％34.11 Ｈ％2.86 Ｆ％9.81 計算：Ｎ％32.55 Ｓ％8.28 実測：34.1 3.0 9.6 実測：32.1 8.2 NMRスペクトル（DMSO） 1.39−1.45ppm：ＣＨ 3−CH− 4.6ppm：H4 5.47〜5.63ppm：H3 7.04ppm：チアゾールのH5 6.4−7.5−7.95ppm：CH F2 7.37ppm：NH2 9.7−9.8ppm：NH−CO 例５ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔１−プロペニルオ
キシイミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メチル
−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン、syn異性体 Ａ ｐ−トルエンスルホン酸と２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−プ
ロペニルオキシ）イミノ酢酸（syn異性体）と
の混成無水物 265mgの塩化ｐ−トルエンスルホニル及び630mg
の２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−プロペニルオキシ）イミノ酢酸
syn異性体（フランス国特許第2361893号に記載）
を８c.c.のアセトン及び0.2c.c.のトリエチルアミン
中で用いることにより例１の工程ｂにおけるよう
に実施する。 Ｂ （3SR，4RS）３−〔〔２−〔２−トリチルア
ミノ（チアゾール−４−イル）−２−（１−プロ
ペニルオキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−
４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン、syn異性体 上記工程Ａで得た懸濁液と例４の工程Ａにおけ
るようにして製造した（3SR，4RS）３−アミノ
−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン塩酸塩を用いて例１の工
程ｃにおけるように実施する。第一収量として
400mgの所期生成物を得、次いで母液を濃縮し、
残留物を酢酸エチルで溶解し、重炭酸ナトリウム
水溶液で抽出する。デカンテーシヨンし、水性相
を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した後、第一収量と同等の
140mgの生成物を回収した。mp220℃。 Ｃ （3SR，4RS）３−〔〔２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−プロペニルオキシ）イ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン、syn異性体 380mgの工程Ｂで得た生成物を2.8c.c.の66％ぎ酸
中で50℃に15分間加熱し、次いで周囲温度に戻
し、沈殿を別する。液を減圧下に濃縮乾固
し、残留物を水で溶解し、水洗し、50℃で減圧乾
燥し、185mgの所期生成物を回収した。mp 260
℃。 分析：C13H15N9O3Ｓ＝377.37 計算：Ｃ％41.37 Ｈ％4.01 Ｎ％33.40 計算：Ｓ％8.50 実測：41.3 4.0 33.3 実測：8.5 NMRスペクトル（DMSO） 1.38〜1.45ppm：CH3−CH 4.58−4.64ppm：Ｎ−OCH2 4.61ppm：H4 5.14〜5.42ppm：CH2 5.5〜5.64ppm：H3 5.77〜6.14ppm：CH＝CH2 6.8ppm：チアゾールのH5 7.24ppm：NH2 9.4−9.49ppm：NHCO 例６ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（カルボキシメト
キシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メチ
ル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２
−アゼチジノン、syn異性体 Ａ ｐ−トルエンスルホン酸と２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（ｔ−
ブトキシカルボニルメチル）オキシ〕イミノ酢
酸（syn異性体）との混成無水物 480mgの塩化ｐ−トルエンスルホニル及び1.38
ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）
オキシ〕イミノ酢酸syn異性体（フランス国特許
第2445830号）を15c.c.のアセトン及び0.36c.c.のト
リエチルアミン中で用いることにより例１の工程
ｂにおけるように実施する。 Ｂ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔ｔ−ブト
キシカルボニルメチル）オキシ〕イミノ〕アセ
チル〕アミノ−４−メチル−１−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−２−アゼチジノン、syn
異性体 上記工程Ａで得た懸濁液と例４の工程Ａで製造
した（3SR，4RS）３−アミノ−４−メチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン塩酸塩を用いて例４の工程Ｃにおけるよう
に実施する。850mgの所期生成物を集めた。mp
270℃。 工程Ｃ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）− ２−〔（カルボキシ
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−
メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン、syn異性体 830mgの上記工程Ｂで得た生成物を25c.c.のトリ
フルオル酢酸に溶解してなる溶液を周囲温度で５
分間かきまぜ、次いで減圧下に濃縮乾固する。そ
の残留物を５c.c.の66％ぎ酸で溶解し、50℃で15分
間加熱し、冷却し、沈殿を別する。３回続け、
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をエタノー
ル、次いでアセトンで溶解する。結晶化を開始さ
せ、続いて冷却し、結晶を分離し、アセトン、次
いでエーテルで洗い、50℃で減圧乾燥する。240
mgの所期生成物を集めた。mp＞260℃。 NMRスペクトル（DMSO） 1.39−1.45ppm：Ｃ Ｈ ＝3−CH 4.58ppm：H4 5.48〜5.63ppm：H3 4.62ppm：OCH2−CO 6.81ppm：チアゾールのH5 7.25ppm：NH2 9.38−9.48ppm：NHCO 例７ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕−４−メチル−１−（テトラゾール−５−
イル）−２−アゼチジノン、syn異性体 Ａ ｐ−トルエンスルホン酸と２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミ
ノ酢酸（syn異性体）との混成無水物 325mgの塩化ｐ−トルエンスルホニル及び970mg
の２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
メチルエチル）オキシ〕イミノ酢酸syn異性体
（フランス国特許第2421906号におけるように製
造）と17.5c.c.のアセトン及び0.25c.c.のトリエチル
アミンより出発して例１の工程ｂにおけるように
実施する。 Ｂ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミ
ノ〕アセチル〕アミノ−４−メチル−１−（テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン、
syn異性体 上記工程Ｂで得た懸濁液と例４の工程Ａにおけ
るように製造した（3SR，4RS）３−アミノ−４
−メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン塩酸塩より出発して例４の工
程Ｃにおけるように実施することによつて、1.07
ｇの所期生成物を得た。mp220℃。 Ｃ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔（１−カルボキシ−
１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−１−（テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン、syn異性体 950mgの上記工程Ｂで得た生成物から出発して
例６の工程Ｃにおけるように実施する。粗生成物
をシリカでクロマトグラフイーし、水で溶離す
る。濃縮乾固した後、残留物をメタノールで溶解
し、過し、溶媒を減圧下に除去した後、アセト
ンより結晶化させる。50℃で減圧乾燥した後157
mgの所期生成物を得た。mp＞260℃。 NMRスペクトル（DMSO） 1.35−1.42ppm：Ｃ Ｈ ＝3−CH 1.42ppm：（CH3）2 4.28ppm：H4 5.28〜5.43ppm：H3 6.75ppm：チアゾールのH5 7.15ppm：NH2 11.34−11.44ppm：NHCO 例８ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−エチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン Ａ （3SR，4RS）３−アミノ−４−エチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン塩酸塩 ２ｇの（3SR，4RS）３−アミノ−４−エチル
−１−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾー
ル−５−イル）アゼチジノンより出発するが、た
だし、溶液を２回続けて水素化することにより例
１の工程ａにおけるように実施する。 Ｂ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル〕アミノ−４−エチル−１−（1H
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノ
ン 工程Ａで得た生成物に65c.c.のアセトニトリルと
2.85c.c.のトリエチルアミンを加え、次いで例１の
工程ｂにおけるようにして2.9ｇの２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸syn異性体と1.24ｇの塩化ｐ−トル
エンスルホニルより出発して製造したｐ−トルエ
ンスルホン酸と２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸（syn異
性体）との混成無水物の懸濁液を加える。全体を
周囲温度で１時間30分かきまぜ、0.4c.c.の酢酸を
加え、反応を例２の工程ｂにおけるように続け
る。1.86ｇの粗生成物を得、これをアセトンから
再結晶する。１ｇの所期生成物を回収した。mp
260℃。 Rf＝0.27（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−
水７−２−１）。 Ｃ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ）ア
セチル〕アミノ〕−４−エチル−１−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン １ｇの上記工程で得た生成物を５c.c.の66％ぎ酸
中で50℃に15分間加熱する。温度を周囲温度に戻
し、過し、液を濃縮した後、25c.c.の水を加
え、混合物を冷却し、再び過する。液を減圧
下に濃縮乾固し、残留物を10c.c.のアセトンで溶解
し、過し、液を３c.c.まで濃縮し、結晶化させ
る。結晶を分離し、アセトンで洗い、減圧乾燥
し、270mgの所期生成物を得た。mp210℃。Rf
＝0.15（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−水７
−２−１）。 NMRスペクトル（DMSO） 0.9−0.98−1.05ppm及び1.67〜2.22ppm：エチ
ル 3.87ppm：Ｎ−OCH3 4.22ppm：H4 4.87〜4.99ppm：H3 6.74ppm：チアゾールのH5 7.24ppm：NH2 9.3−9.4ppm：NH−CO この例の出発時で用いた（3SR，4RS）３−ア
ミノ−４−エチル−１−〔２−フエニルメチル−
2H−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチジノ
ン塩酸塩は次のように製造した。 ａ Ｎ−（１−メトキシプロピル）−２−（フエニ
ルメチル）−2H−テトラゾール−５−アミン ２ｇの２−ベンジル−５−アミノテトラゾール
と２c.c.のプロピオンアルデヒドより出発して例１
の製造の工程ａにおけるように実施して、2.72ｇ
の所期生成物を得た。Rf＝0.57（溶離剤：エーテ
ル）。 ｂ Ｎ−プロピリデン−２−（フエニルメチル）−
2H−テトラゾール−５−アミン 20ｇの上記工程ａで得た生成物より出発して例
１の製造の工程ｂにおけるように実施することに
より17.5ｇの所期生成物を得た。 ｃ （2SR，3SR）及び（2SR，3RS）２−アミ
ノ−３−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラ
ゾール−５−イルアミノ〕ペンタン酸メチル 上記工程ｂで得た生成物を用いて例１の製造の
工程ｃにおけるように実施することにより14.07
ｇのtrans生成物（mp60℃）と6.2ｇのcis生成
物（mp105℃）を得た。 ｄ （2SR，3SR）２−トリチルアミノ−３−
〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール−
５−イルアミノ〕ペンタン酸メチル 上記工程ｃにおけるように製造した21ｇの
trans生成物より出発して例１の製造の工程ｄに
記載のように実施することにより29.8ｇの所期生
成物を得た。mp190℃。 ｅ （2SR，3SR）２−トリチルアミノ−３−
〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール−
５−イルアミノ〕ペンタン酸 29.8ｇの上で製造したエステルを用いて例１の
製造の工程ｅにおけるように実施することにより
26.3ｇの所期生成物を得た。mp175℃。 ｆ （3SR，4SR）４−エチル−１−〔２−（フエ
ニルメチル−2H−テトラゾール−５−イル〕−
３−（トリチルアミノ）−２−アゼチジノン 5.18ｇの上で得た酸より出発して例１の製造の
工程ｆにおけるように実施することにより2.55ｇ
の所期生成物を得た。 ｇ （3SR，4SR）３−アミノ−４−エチル−１
−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩 2.4ｇの上で得たトリチル誘導体を用いて例１
の製造の工程ｇにおけるように実施することによ
つて1.15ｇの所期生成物を得た。mp＝202℃。Rf
＝0.52（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−水７
−２−１）。 例９ （3SR，4RS）３−〔〔２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセチ
ルアミノ〕−４−エチル−１−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）アゼチジノン Ａ （3SR，4RS）３−アミノ−４−エチル−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン塩酸塩 1.08ｇの（3SR，4RS）３−アミノ−４−エチ
ル−１−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾ
ール−５−イル−２−アゼチジノン塩より出発し
て例１の工程ａにおけるように実施し、溶液を15
分間にわたり２回水素化する。過した後、液
を濃縮乾固し、残留物をエタノールで３回、アセ
トニトリルで２回溶解する。 Ｂ （3SR，4RS）３−〔〔２−（トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕−４−エチル−１−（1H−
テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 上記工程Ａで得た生成物及びｐ−トルエンスル
ホン酸と２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（syn異性
体）との混成無水物（例１の工程ｂにおけるよう
にして1.56ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸syn
異性体と670mgの塩化ｐ−トルエンスルホニルか
ら製造）を用いて例８の工程Ｂにおけるように実
施する。２ｇの粗生成物を得、これをアセトンに
溶解し、エーテルで再び固化させる。1.18ｇの所
期生成物を得た。mp＝210℃。 Ｃ （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セチル〕アミノ〕−４−エチル−１−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 870mgの上記工程Ｂで得た生成物より出発して
例１の工程ｄにおけるように実施する。結晶をア
セトン、次いでエーテルで洗う。370mgの所期生
成物を得た。mp260℃（分解）、Rf＝0.2（溶離
剤：酢酸エチル−エタノール−水７−２−１）。 NMRスペクトル（DMSO） 0.88−0.95−1.03ppm：エチルのCH3 3.85ppm：Ｎ−OCH3 4.33ppm：H4 5.47〜5.63ppm：H3 6.78ppm：チアゾールのH5 7.25ppm：NH2 9.43−9.53ppm：NH−CO 例９の出発時に用いた（3SR，4RS）３−アミ
ノ−４−エチル−１−〔２−（フエニルメチル）−
2H−テトラゾール−５−イル〕−２−アゼチジノ
ン塩酸塩は次のように製造した。 ａ （2SR，3RS）２−トリチヌアミノ−２−
〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール−
５−イル〕−アミノペンタン酸メチル 14ｇの例８の製造の工程ｃで得たcis生成物よ
り出発して例１の製造の工程ｄに記載のように実
施する。19.87ｇの所期生成物を得た。mp＝140
℃、Rf＝0.17（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル７
−３）。 ｂ （2SR，3RS）２−トリチルアミノ−３−
〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール−
５−イル〕アミノペンタン酸 19.8ｇの上記工程で得た生成物より出発して例
１の製造の工程ｃに記載のように実施することに
よつて、4.4ｇの所期生成物を得た。mp205℃、
Rf＝0.27（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン）。 ｃ （3SR，4RS）４−エチル−１−〔２−（フエ
ニルメチル）−2H−テトラゾール−５−イル〕
−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン 4.75ｇの上で製造した酸を用いて例１の製造の
工程ｆにおけるように実施し、1.82ｇの所期生成
物を得た。Rf＝0.4（溶離剤：塩化メチレン−イソ
プロピルエーテル95−５）。 ｄ （3SR，4SR）３−アミノ−４−エチル−１
−〔２−（フエニルメチル）−2H−テトラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン塩酸塩 1.8ｇの上で得た生成物より出発して例１の製
造の工程ｂにおけるように実施することによつて
1.08ｇの所期生成物を得た。Rf＝0.66（溶離剤：
酢酸エチル−エタノール−水７−２−１）。 例10 （3SR，4RS）５−〔３−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジニル〕−2H−テトラゾール−
２−酢酸 Ａ （3SR，4RS）−５−〔３−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジニル〕−2H−テトラゾール−
２−酢酸ｔ−ブチル 2.27ｇの（3SR，4RS）３−〔〔２−（２−トリ
チルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−アゼ
チジノンを35c.c.のジメチルホルムアミドに50℃に
溶解し、溶液を周囲温度に戻し、170mgの55％水
素化ナトリウム油中懸濁液を加え、15分かきまぜ
続いて１c.c.のブロム酢酸ｔ−ブチルを加え、16時
間かきまぜ続ける。反応混合物を250c.c.の0.1Mり
ん酸モノナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテルで
抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフイ
ーし（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９−１）、
1.3ｇの所期生成物と130mgの１位置が置換した対
応誘導体を得た。 Ｂ （3SR，4RS）５−〔３−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジニル〕−2H−テトラゾール−２
−酢酸 960mgの工程Ａで得た生成物を３c.c.のトリフル
オル酢酸中で10分間かきまぜる。減圧下に濃縮乾
固した後、残留物を６c.c.の66％ぎ酸で溶解し、50
℃で15分間加熱し、次いで周囲温度に戻す。不溶
物を分離し、液を結晶化するまで減圧下に濃縮
し、水を加えて30分間かきまぜ、次いで分離し、
水洗し、減圧乾燥する。エタノールより再結晶し
た後、所期生成物を回収した。mp240℃、Rf
＝0.14（溶離剤：酢酸エチル−エタノル−水７−
２−１）。 NMRスペクトル（DMSO） 1.38−1.44ppm：Ｃ Ｈ ＝3−CH 3.89ppm：OCH3 4.55ppm：CH3−Ｃ Ｈ ＝ 5.55ppm：H3 5.67ppm：Ｎ−Ｃ Ｈ ＝2−COOH 6.83ppm：チアゾールのH5 9.41−9.51ppm：NH−CO 例11 （3SR，4SR）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチル）〕アミノ〕−４−（フルオルメチル）−１
−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン Ａ （3SR，4SR）３−トリチルアミノ−４−フ
ルオルメチル−２−アゼチジノン 2.22ｇの（3SR，4SR）３−アミノ−４−フル
オルメチル−２−アゼチジノン塩酸塩（ベルギー
国特許第894785号に記載のように製造）を60c.c.の
塩化メチレン中で4.2c.c.のトリエチルアミン及び
4.1ｇの塩化トリチルとともに周囲温度で３時間
かきまぜる。100c.c.の塩化メチレンを加え、次い
で水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。結晶
をイソプロピルエーテルで溶解し、分離し、イソ
プロピルエーテル、次いでペンタンで洗い、50℃
で減圧乾燥し、4.36ｇの所期生成物を得た。mp
＝200°〜202℃（分解）。 Ｂ （3SR，4SR）１−（１−ベンジルテトラゾ
ール−５−イル）−３−トリチルアミノ−４−
フルオルメチル−２−アゼチジノン 5.6ｇの上記工程で得た生成物を60c.c.のテトラ
ヒドロフランに50℃で溶解し、次いで溶液を−40
℃に冷却する。15c.c.の0.66Mナトリウムビストリ
メチルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液を３
分間で加え、次の混合物を−30℃で５分間かきま
ぜ、次いで−60℃に冷却し、得られた懸濁液を、
２ｇの５−フルオル−１−ベンジルテトラゾール
を900c.c.のトルエンに溶解してなる溶液にゆつく
りと注ぐ。周囲温度で30分間かきまぜ、50c.c.の
1Mりん酸モノナトリウム水溶液を加え、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固した後、得られた残留物をシリ
カでクロマトグラフイーし（溶離剤：ベンゼン−
酢酸エチル97−３）、2.6ｇの粗生成物を単離し、
これをエーテルで結晶化する。2.18ｇの所期生成
物を得た。Rf＝0.4（溶離剤：ベンゼン−酢酸エチ
ル95−５）。 Ｃ （3SR，4SR）１−（１−ベンジルテトラゾ
ール−５−イル）−３−アミノ−４−フルオル
メチル−２−アゼチジノン塩酸塩 2.18ｇの上記生成物を60c.c.の塩化メチレンと
1.3c.c.の5M塩酸溶液に溶解したものをメタノール
水溶液（97−３）で周囲温度で30分間かきまぜ
る。沈殿を分離し、塩化メチレンで洗い、次いで
エーテルで洗い、乾燥し、1.17ｇの所期生成物を
得た。mp180〜200℃（分解）。 Ｄ （3SR，4SR）３−アミノ−４−フルオルメ
チル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−アゼチジノン塩酸塩 1.17ｇの上記工程で得た塩酸塩と50c.c.のメタノ
ールとの混合物を160mgの18％バラジウム担持炭
を用いて40℃で30分間水素化する。過し、液
を減圧下に濃縮乾固した後、836mgの所期生成物
を得た。Rf＝0.1（溶離剤：酢酸エチル−エタノー
ル−水７−２−１）。 Ｅ （3SR，4SR）３−〔〔２−〔トリチルアミノ
（チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオルメチル
−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−
アゼチジノン 102ｇの上記工程で得た生成物を３c.c.のアセト
ニトリルと0.2c.c.のトリエチルアミンに溶解し、
この溶液をｐ−トルエンスルホン酸と２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸（syn異性体との混成無水物の
懸濁液（例１の工程ｂにおけるようにして203mg
の２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸syn異性体と88mg
の塩化ｐ−トルエンスルホニルから製造）にゆつ
くりと注ぐ。30分間かきまぜた後、0.05c.c.の酢酸
を加える。次いでこの混合物を減圧下に２c.c.まで
濃縮し、酢酸エチルで溶解し、水洗し、乾燥し、
濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルで再び溶解
し、冷却し、結晶を分離し、乾燥し、186mgの所
期生成物を得た。mp＝200℃。 Ｆ （3SR，4SR）３−〔〔２−（２−アミノチア
ゾール４−イル）２−メトキシイミノアセチ
ル〕アミノ〕−４−（フルオルメチル）−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン 上記のようにして得た202mgの生成物を４c.c.の
66％ぎ酸中で50℃で15分間かきまぜる。次いでこ
れを冷却し、分離し、液を減圧下に濃縮する。
水で溶解した後、結晶を分離し、水洗し、アセト
ン、次いでエーテルで洗う。88mgの所期生成物を
単離した。mp250℃、Rf＝0.2（溶離剤：酢酸エ
チル−エタノール−水７−２−１）。 NMRスペクトル（DMSO） 3.86ppm：OCH3 5.60〜5.74ppm：H3 6.78ppm：ジアゾールのH5 7.22ppm：NH2 9.44−9.53ppm：NH−CO 例11の出発時で用いた５−フルオル−１−ベン
ジルテトラゾールは次のように製造した。 ａ Ｎ−ベンジルセミカルバジド 9.7c.c.のヒドラジン水和物を50c.c.のテトラヒド
ロフランと50c.c.のエーテルに溶解したものを不活
性雰囲気下に−５℃±２℃に冷却し、次いで26.6
ｇのイソシアン酸ベンジルを100c.c.のエーテルに
溶解したものを加える。この混合物を温度を周囲
温度に戻しながら16時間かきまぜる。沈殿を分離
し、エーテルで洗い、250c.c.のメタノールで溶解
し、加熱還流する。過し、液を減圧下に50c.c.
まで濃縮した後、酢酸エチルを加え、メタノール
を蒸留により除去する。残留物を100c.c.まで濃縮
し、次いで冷却し、結晶を分離し、酢酸エチルで
洗い、減圧乾燥する。25.56ｇの所期生成物を得
た。mp＝115℃。 ｂ Ｎ−（フエニルメチル）カルバミン酸アジド 19.5ｇの上記工程で得たアミドを331.5c.c.の水
と58.5c.c.の2N塩酸に溶解して25℃以下の温度に
保持した溶液に8.19ｇの亜硝酸ナトリウムを加え
る。１時間かきまぜた後、沈殿を分離し、水洗
し、乾燥し、18.9ｇの所期生成物を得た。mp
85℃。 ｃ ５−クロル−１−ベンジルテトラゾール 23.5ｇの五塩化りんを250c.c.のトリクロルエチ
レンに溶解してなる溶液を、15.8ｇの上記工程で
得た生成物を150c.c.のトリクロルエチレンに加え
てなる懸濁液にかきまぜながらゆつくりと添加す
る。１時間加熱還流した後、溶液を冷却し、重炭
酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、次いでデカンテー
シヨンし、塩化メチレンで抽出する。抽出物を塩
化ナトリウム水溶液で洗い乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフイー
し（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル７−３）、
6.85ｇの所期生成物を得た。 ｄ ５−フルオル−１−ベンジルテトラゾール 16ｇの18−６クラウンエーテルと20ｇのふつ化
カリウムを３のアセトニトリル中で混合する。
溶媒の500c.c.をアルゴン気流下に留去し、7.9ｇの
上記工程で得た生成物を加える。これを65時間加
熱還流し、次いで過し、減圧下に濃縮乾固す
る。残留物をベンゼンで溶解し、濃縮乾固し、残
留物をシリカでクロマトグラフイーする（溶離
剤：ヘキサン−酢酸エチル７−３）。5.73ｇの所
期生成物を得た。Rf＝0.23（溶離剤：ヘキサン−
酢酸エチル７−３）。 例12 （3S）３−〔〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕−１−（３−トリフルオルメチル−1H
−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２
−アゼチジノン （3S）３−アミノ−１−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル）−２−アゼチジノン塩酸
塩及びｐ−トルエンスルホン酸と２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（syn異性体）との混成無水物〔例３の工
程ｂにおけるようにして製造〕より出発して例３
の工程ａにおけるように実施する。合成を例３の
工程ｂにおけるように続け、所期生成物を得た。
Rf＝0.15〜0.2（溶離剤：塩化メチレン−アセトン
−メタノール75−17−８）。 NMRスペクトル（DMSO） 3.85ppm：(s)OCH3 3.75〜4.33ppm：(m)H4 5.19ppm：(m)H3 6.78ppm：(s)チアゾールのH5 7.22ppm：(s)NH2 9.31ppm：(d)NH−CO IRスペクトル（ヌジヨール法） 1780−1663cm-1：−Ｃ＝Ｏ 1530cm-1：第二アミド 1588cm-1：共役系 1150−1200cm-1：CF3 1025及び1045cm-1：オキシム 例12の出発時で用いた（3S）３−アミノ−１
−（1H−１，２，４−トリアゾール−５−イル）
−２−アゼチジノン塩酸塩は次のように製造し
た。 ａ １−ベンジル−３−アミノ−５−トリフルオ
ルメチル−１，２，４−トリアゾール 10ｇの２−フエニルメチルヒドラジンカルボキ
シイミドアミドを100c.c.のメタノール中で27ｇの
ナトリウムメチラートとともに周囲温度でかきま
ぜ、次いで６c.c.のトリフルオル酢酸エチルを加
え、１時間かきまぜ、次いで減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物をエーテルで溶解し、シリカでク
ロマトグラフイーし、エーテルで溶離し、7.1ｇ
の粗生成物を得、これをイソプロピルエーテル中
ですり砕き、次いで分離し、乾燥し、6.25ｇの所
期生成物を得た。mp＝126℃。 ｂ （3S）３−アミノ−１−（1H−１，２，４−
トリアゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
塩酸塩 上記の工程で得た生成物とＮ−トリチル−Ｌ−
セリンラクトンより出発して例３の製造の工程
ａ，ｂ，ｃ，ｄ及びｅにおけるように実施する。 例13 （3S）３−〔〔２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−１−（４−ニトロ−３−トリフルオルメチ
ル−1H−ピラゾール−５−イル）−２−アゼチ
ジノン Ａ （3S）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−〔１−〔２−（フエニルチオ）エチル〕−３
−トリフルオルメチル−４−ニトロピラゾール
−５−イル〕−２−アゼチジノン 925mgの３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２−アゼチジノン（フランス国特許第2509299号
に従つて製造）を20c.c.のテトラヒドロフラン中で
−35℃に冷却し、6.25c.c.の0.8Mナトリウムビス
トリメチルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液
を加える。−35℃で15分間かきまぜた後、2.2ｇの
１−〔２−（フエニルチオ）エチル〕−３−トリフ
ルオルメチル−４−ニトロ−５−フルオルピラゾ
ールを加える。この混合物を周囲温度に戻し、次
いで100c.c.の1Mりん酸モノナトリウム水溶液中に
注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を乾燥し、次
いで濃縮し、残留物をシリカでクロマトグラフイ
ーし（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル75−25）、
1.65ｇの所期生成物を単離した。Rf＝0.22（溶離
剤：ヘキサン−酢酸エチル８−２）。 Ｂ （3S）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−〔１−〔２−（フエニルスルホニル）エチ
ル〕−３−トリフルオルメチル−４−ニトロピ
ラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン 1.05ｇの上記工程で得た生成物を10c.c.の塩化メ
チレンに溶解してなる溶液にかきまぜながら400
mgのｍ−クロル過安息香酸を２回に分けて５分間
隔で加える。周囲温度で30分間かきまぜた後、40
c.c.の塩化メチレンを加える。有機相を酸性炭酸カ
リウム水溶液で洗い、次いで乾燥し、濃縮乾固す
る。1.05ｇの所期生成物を単離した。Rf＝0.45
（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９−１）。 Ｃ （3S）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−〔４−ニトロ−３−トリフルオルメチル
ピラゾール−５−イル〕−２−アゼチジノン 上記工程Ｂにおけるようにして製造した1.60ｇ
の生成物を80c.c.のエーテルに溶解し、これに2.4
c.c.の1.45Mカリウムｔ−ブチラートテトラヒドロ
フラン溶液を加える。15分間かきまぜた後、3.3
c.c.の1N塩酸、次いで20c.c.の水を加え、続いてデ
カンテーシヨンし、エーテルで抽出し、有機相を
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。シリカでクロマ
トグラフイー（溶離剤：塩化メチレン−メタノー
ル96−４）した後580mgの粗生成物を得、これを
イソプロピルエーテルとエチルエーテルとの混合
物（５−３）より再結晶する。503mgの所期生成
物を得た。mp200〜210℃（分解）。Rf＝0.3（溶
離剤：塩化メチレン−メタノール９−１）。 Ｄ （3S）３−アミノ−１−〔４−ニトロ−３−
トリフルオルメチルピラゾール−５−イル〕−
２−アゼチジノントリフルオル酢酸塩 452mgの上記口程Ｃで得た生成物を５c.c.のトリ
フルオル酢酸中で周囲温度で15分間かきまぜ、次
いで濃縮乾固する。残留物を15c.c.のアセトニトリ
ル中で溶解し、濃縮する。この操作を４回繰り返
し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ476mgの所期
生成物を回収した。Rf＝0.2（溶離剤：塩化メチレ
ン−メタノール８−２）。 Ｅ （3S）−３−〔〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチル〕−アミノ〕−１−（４−ニトロ−３−ト
リフルオルメチル−1H−ピラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノン 475mgの上で得た生成物を15c.c.のアセトニトリ
ルと0.35c.c.のトリエチルアミンに溶解してなる溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸と２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（syn異性体）との混成無水物の懸
濁液〔例１の工程ｂにおけるようにして600mgの
256mgの塩化ｐ−トルエンスルホニルより製造〕
に添加する。周囲温度で１時間かきまぜた後、混
合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンで溶解し、
1Mりん酸モノナトリウム水溶液及び0.1N塩酸で
洗う。有機相を乾燥し、濃縮乾固する。残留物を
シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチ
レン−メタノール94−６）した後、657mgの所期
生成物を得た。Rf＝0.4（溶離剤：塩化メチレン−
メタノール９−１）。 Ｆ （3S）３−〔〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕−１−（４−ニトロ−３−トリフルオルメ
チル−1H−ピラゾール−５−イル）−２−アゼ
チジノン 610mgの上記工程Ｅで得た生成物より出発して
例３の工程ｂにおけるように実施することによつ
て、257mgの所期生成物を得た。mp200〜210
℃、Rf＝0.45（溶離剤：酢酸エチル−エタノール
−水85−10−５）。 NMRスペクトル（DMSO） 3.87ppm：Ｎ−OCH3 4.11〜4.42ppm：H4 5.18ppm：H3 6.77ppm：チアゾールのH5 7.22ppm：NH2 9.36−9.44ppm：NH−CO IRスペクトル（ヌジヨール法） 1790（infl）1763（max）1750−1680−1655cm-
１：Ｃ＝Ｏ 1603−1585−1537−1528cm-1：芳香族 例13の出発時で用いた１−〔２−（フエニルチ
オ）エチル〕−３−トリフルオルメチル−４−ニ
トロ−５−フルオルピラゾールは次のように製造
した。 ａ ３−ブロム−４−ニトロ−５−トリフルオル
メチルピラゾール 14ｇの３−ブロム−５−トリフルオルメチルピ
ラゾールを100c.c.の純硫酸中で80℃に加熱し、10
ｇの硝酸カリウムを15分間で加える。80℃で45分
間かきまぜ、冷却し、氷上に注ぎ、塩化エチレン
で抽出し、有機相を乾燥し、50℃で減圧下に濃縮
乾固した後、16.9ｇの所期生成物を得た。mp＝
50〜60℃。 ｂ １−〔２−（フエニルチオ）エチル〕−３−ト
リフルオルメチル−４−ニトロ−５−ブロムピ
ラゾール 10.4ｇの上記工程で得た生成物を100c.c.のジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液を1.95ｇの
55％ナトリウム油中懸濁液を加える。周囲温度で
15分間かきまぜた後、10ｇの２−フエニルチオ−
１−ブロムエタンを加え、この混合物を80℃に16
時間もたらす。次いで冷却し、600c.c.の水に注ぎ、
エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に濃
縮する。その残留物をヘキサンで溶解し、冷却
し、結晶を分解し、ヘキサン、次いでイソプロピ
ルエーテルで洗い、再びヘキサンで洗う。イソプ
ロピルエーテルから再結晶した後、6.2ｇの所期
生成物を単離した。母液をシリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エチル８−２）
した後、二次収量として6.1ｇの同一生成物を回
収した。即ち、全体で12.3ｇの所期生成物を得
た。mp66〜68℃。 ｃ １−〔２−（フエニルチオ）エチル〕−３−ト
リフルオルメチル−４−ニトロ−５−フルオル
ピラゾール ５ｇの18−６クラウンエーテル、1200c.c.のアセ
トニトリル及び７ｇのふつ化カリウムを不活性雰
囲気下に還流させ、次いで200c.c.の溶媒を留去し、
6.2ｇの上記工程で得た生成物を加える。２時間
加熱還流し、過し、濃縮乾固し、残留物をベン
ゼンで溶解し、これを減圧下に濃縮した後、4.8
ｇの所期生成物を得た。 例14 （3SR，4SR）３−〔〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔２−〔１−カルボ
キシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕−４−（フルオルメチル）−１−（テ
トラゾール−５−イル）−２−アゼチジノント
リフルオル酢酸塩 例11の工程Ｄにおけるように製造した（3SR，
4SR）３−アミノ−４−フルオルメチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノン塩酸塩及び例７におけるように製造したｐ−
トルエンスルホン酸と２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−〔（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸との混成無水
物より出発して例７の工程Ｅ及びＦにおけるよう
に実施することにより、所期生成物を得た。 NMRスペクトル（DMSO） 1.64ppm(s)：gem−ジメチル 4.69〜5.06ppm(m)：H4＋CH2Ｆ 5.66ppm(m)：H3 6.75ppm(s)：チアゾールのH5 7.36ppm(m)：NH−CO 12.65ppm：CF3−CO2Ｈ IRスペクトル（ヌジヨール） 1780−1675cm-1：アミド及びトリフルオル酢酸
塩 1640cm-1：NH2 1590cm-1：CO2 1550cm-1：共役系 1200−1143cm-1：CF3 例15 （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチ
オゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕−４−フルオルメチル−１−
（テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン （3SR，4RS）３−アミノ−４−フルオルメチ
ル−２−アゼチジノン塩酸塩より出発して例11の
工程Ａ及びＥにおけるように実施することによ
り、所期生成物を得た。Rf＝0.2（溶離剤：酢酸エ
チル−エタノール−水７−２−１）。 NMRスペクトル（DMSO） 3.86ppm(s)：Ｏ−CH3 4.56〜5.22ppm(m)：CH2−Ｆ＋H3＋H4 7.24ppm(s)：NH2 9.42ppm(d)：NH−CO IRスペクトル（ヌジヨール） 1770−1675cm-1：Ｃ＝Ｏ 1528cm-1：第二アミド 1640cm-1（変形）：NH2 1611−1592−1528cm-1：共役系 1032cm-1：オキシム 例15の出発時で用いた（3SR，4RS）３−アミ
ノ−４−フルオルメチル−２−アゼチジノン塩酸
塩は、次のように製造した。 ａ （3RS，4RS，1′SR）３−アミノ−４−フル
オルメチル−１−（１−フエニルエチル）−２−
アゼチジノン 61ｇの（3RS，4RS、1′SR）３−フタルイミド
−４−フルオル−１−（１−フエニルエチル）−２
−アゼチジノンを600c.c.のジオキサンに溶解して
なる溶液に、8.6ｇのヒドラジン水和物を50c.c.の
メタノールに溶解したものを３分間で添加する。
周囲温度で１時間かきまぜた後、175c.c.の1N塩酸
を加える。ジオキサンを蒸発させ、400c.c.のメタ
ノールを加え、40℃で２時間かきまぜる。過し
た後、液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を300
c.c.の水で溶解し不溶物を別する。液を塩化メ
チレンで洗い、水性相に87c.c.の2N水酸化ナトリ
ウムを加え、これを塩化メチレンで抽出する。有
機相を乾燥し、34.3ｇの所期生成物を得た。Rf＝
0.4（溶離剤：塩化メチレン−メタノール−アンモ
ニア95−５−0.5）。 ｂ （3SR，4RS，1′SR）３−〔（フエニルメチレ
ン）アミノ〕−４−フルオルメチル−１−（１−
フエニルエチル）−２−アゼチジノン 34.3ｇの上記工程で得た生成物を500c.c.の塩化
メチレン中で16.6ｇのベンズアルデヒド及び40ｇ
の硫酸マグネシウムとともに不活性雰囲気下に周
囲温度で15分間かきまぜる。過し、液を減圧
下に濃縮乾固することによつて48ｇの所期生成物
を得た。 ｃ （3SR，4RS，1′SR）３−アミノ−４−フル
オルメチル−１−（１−フエニルエチル）−２−
アゼチジノン 47.7ｇの上記工程で得た生成物を500c.c.のテト
ラヒドロフラン及び185c.c.の0.83Mナトリウムビ
ストリメチルシリルアミドテトラヒドロフラン溶
液中で−50℃に冷却する。−50℃で15分間かきま
ぜた後、溶液を500c.c.の1N塩酸中に注ぐ。さらに
15分間かきまぜ、デカンテーシヨンした後、水性
相をエーテル、次いで塩化メチレンで洗う。水性
相に20ｇの塩化アンモニウム、次いで25c.c.の濃ア
ンモニアを加える。塩化メチレンで抽出した後、
有機相を分離し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化
メチレン、メタノール−アンモニア97−３−0.5）
した後、19.5ｇの所期生成物（trans異性体）Rf
＝0.3（溶離剤：塩化メチレン−メタノール−アン
モニア95−５−0.5）及び５ｇの対応cis異性体を
単離した。 ｄ （3SR，4RS，1′SR）３−フタルイミド−４
−フルオルメチル−１−（１−フエニルエチル）
−２−アゼチジノン 19.3ｇの上記工程で得た生成物を500c.c.のテト
ラヒドロフラン中で20ｇのＮ−エトキシカルボニ
ルフタルイミド及び16c.c.のトリエチルアミンとと
もに５時間還流させる。濃縮乾固した後、残留物
をエタノールで溶解し、冷却し、結晶を分離し、
エタノール、次いでエーテルで洗う。19ｇの生成
物を回収し、次いで母液をシリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤：ベンゼン−アセトン９−１）し
た後にさらに6.5ｇの生成物を得た。Rf＝0.3。 ｅ （3SR，4RS）３−フタルイミド−３−フル
オルメチル−２−アゼチジノン 25ｇの上記工程で得た生成物を400c.c.のアセト
ニトリル及び240c.c.の水に溶解したものを還流さ
せ、次いで40ｇの過硫酸アンモニウムを100c.c.の
水に溶解したものを15分間で加える。２時間30分
還流し続け、次いで冷却し、塩化ナトリウムを飽
和させ、デカンテーシヨンした後、水性相を酢酸
エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離
剤：塩化メチレン−酢酸エチル75−25）し、次い
でエーテルより結晶化させた後、7.15ｇの所期生
成物を得た。mp＝175〜178℃。 ｆ （3SR，4RS）３−アミノ−４−フルオルメ
チル−２−アゼチジノン塩酸塩 7.1ｇの上記工程で得た生成物を150c.c.のジオキ
サンに溶解してなる溶液に、1.43ｇのヒドラジン
水和物を10c.c.のメタノールに溶解したものを５分
間で加える。これを周囲温度で30分間かきまぜ、
次いで23c.c.の1N塩酸を加え、全体を減圧下に濃
縮する。残留物を200c.c.のメタノールで溶解し、
40℃で１時間加熱する。メタノールを蒸発させ、
残留物を200c.c.の水で溶解し、次いで過し、
液を100c.c.の容積となるまで減圧下に濃縮し、こ
れを再び過し、液を減圧下に濃縮する。残留
物をメタノールで溶解し、結晶を分離し、水洗
し、次いでエーテルで洗い、3.59ｇの所期生成物
を得た。mp200℃（分解）。Rf＝0.2（溶離剤：
塩化メチレン−メタノール−アンモニア９−１−
0.1）。 例16 （3S，4S）−１−〔〔〔１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−
２−オキソ−１−テトラゾリル−３−アゼチジ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
ノ〕オキシ〕シクロプロパンカルボン酸 工程Ａ （3S，4S）−１−〔〔〔１−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオ
ルメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）ア
ミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕シクロプロパンカルボン酸１，１−ジメチ
ルエチル 1.96ｇの２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−シクロプロポキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、syn異性
体（フタンス国特許第2445835号の製造例７に記
載）、30c.c.の無水アセトン及び0.5c.c.のトリエチル
アミンの混合物を溶解するまでかきまぜる。その
後、0.765ｇの塩化トシルを加え、次いで周囲温
度で10分間かきまぜる。最後に、0.93ｇの（3S，
4S）３−アミノ−４−フルオルメチル−１−（1H
−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジノン
を1.5c.c.のトリエチルアミンを含有する15c.c.のア
セトニトリルに溶解した塩酸塩の形で加える。 周囲温度で５分間かきまぜた後、0.4c.c.の純酢
酸を加え、混合物がほとんど濃縮させた後、100
c.c.の酢酸エチルで溶解する。有機相を水洗し、乾
燥し、蒸発させる。得られた２ｇの油状物をシリ
カでクロマトグラフイーする（溶離剤：塩化メチ
レン−メタノール95：５及び0.5％の酢酸）。1.6
ｇの樹脂状物を得、これはそのまま次の工程に用
いる。 工程Ｂ （3S，4S）−１−〔〔〔１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル
−２−オキソ−１−テトラゾリル−３−アゼチ
ジニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕シクロプロパンカルボン酸 1.6ｇの工程Ａで得た生成物と８c.c.のトリフル
オル酢酸との混合物を周囲温度で15分間かきまぜ
る。反応混合物を蒸発させた後、20c.c.のアセトニ
トリルで２回溶解してトリフルオル酢酸を除去す
る。15c.c.の66％ぎ酸を加え、40℃で30分間かきま
ぜ続け、次いで温度を周囲温度に戻す。トリフエ
ニルカルビノールを別し、液をその容積の1/
４まで濃縮する。これを樹脂カラムでクロマトグ
ラフイーし、水で、次いで水−メタノール（８：
２）混合物で溶離する。0.32ｇの生成物を樹脂の
形で得た。 NMRスペクトル、90MHz（DMSO） (a) 1.33ppm (b) 4.44−5.11ppm (c) 5.52−5.76ppm (d) 6.83ppm (e) 7.29ppm (f) 9.32ppm（dJ＝９Hz） 工程Ａの出発時に用いた（3S，4S）３−アミ
ノ−４−フルオルメチル−１−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−２−アゼチジノンの塩酸塩は、
ヨーロツパ特許出願第0114128号の実施例11に示
すようにして、（3S，4S）３−アミノ−４−フル
オルメチル−２−アゼチジノンより出発して製造
した。 例17 （3S，4S）−１−〔〔１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）２−〔〔（４−フルオルメチル−
２−オキソ−１−テトラゾリル−３−アゼチジ
ニル）〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
ノ〕オキシ〕シクロブタンカルボン酸 工程Ａ （3S，4S）−１−〔〔〔１−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔（４−フル
オルメチル−２−オキソ−１−テトラゾリル−
３−アゼチジニル）〕アミノ〕−２−オキソエチ
リデン〕アミノ〕オキシ〕シクロブタンカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル ａ 2.6ｇの（3S，4S）−１−（１−ベンジルテト
ラゾール−５−イル）−３−トリチルアミノ−
４−フルオルメチル−２−アゼチジノン、50c.c.
のアセトニトリル及び4.9c.c.の1N塩酸の混合物
を50℃で25分間保持する。この混合物を真空下
に蒸留乾固し、次いでアセトニトリルで溶解
し、再び蒸留する。得られた結晶残留物をエー
テルですり砕き、次いで分離し、40c.c.のメタノ
ールに再溶解する（溶液Ａ）。 ｂ 10c.c.のメタノールに400mgの18％パラジウム
担持活性炭を導入し、次いで溶液Ａを加える。
全体を400℃に加熱し、水素を吹き込みながら
30分間かきまぜる。触媒を別し、液を40℃
で減圧蒸留する。その残留物をアセトニトリル
で溶解し、再び蒸留し、次いで減圧乾燥する。 ｃ 2.8ｇの２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−シクロブトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、syn異
性体（フランス国特許第2445835号の製造例６
に記載）、56c.c.のアセトン及び0.7c.c.のトリエチ
ルアミンを混合する。 溶解した後、0.92ｇの塩化トシルを加え、周
囲温度で25分間かきまぜる（溶液Ｃ）。 ｄ 上記ｂで得た生成物を35c.c.のアセトニトリル
及び２c.c.のトリエチルアミンと混合し、次いで
上で得られた溶液Ｃを一度で加える。全体を周
囲温度で２時間かきまぜ、次いで不溶物を過
し、液を減圧蒸留する。 得られた生成物をシリカでクロマトグラフイ
ーし、塩化メチレン−メタノール（95：５）−
酢酸（0.5％）で溶離し、３ｇの所期化合物を
得た。 工程Ｂ （3S，4S）−１−〔〔〔１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル
−２−オキソ−１−テトラゾリル−３−アゼチ
ジニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕シクロブタンカルボン酸 0.78ｇの工程Ａで得た生成物と2.5ｇのトリフ
ルオル酢酸との混合物を周囲温度で10分間かきま
ぜ、次いで30℃で素早く減圧蒸留する。 残留物を5.5c.c.の66％ぎ酸で溶解し、50℃に加
熱し、15分間かきまぜ、次いで30分間で周囲温度
に戻す。 不溶液を分離した後、残留物を30℃で減圧蒸留
する。残留物をエタノールで溶解し、濃縮して
0.5ｇの粗生成物を得た。これを最少量の希ぎ酸
に溶解し、樹脂で過し、水で溶離し、次いで10
％、20％、30％、40％及び50％の各メタノール水
溶液で溶離する。 濃縮した後、得られた0.29ｇの生成物をエーテ
ルですり砕き、次いで15分後に分離し、減圧乾燥
する。 0.286ｇの所期化合物を得た。mp220℃。 分析：C15H16N9O5FS＝453.41 計算：Ｃ％39.73 Ｈ％3.56 Ｓ％7.07 実測：39.8 3.6 7.1 〔α〕D＝−33.5°±Z°（ｃ＝0.5％、メタノール）
。 工程Ａの出発時で用いた（3S，4S）−１−（１
−ベンジルテトラゾール−５−イル）−３−トリ
フルオルメチル−２−アゼチジノンは、ヨーロツ
パ特許出願第0114128号の実施例11に示すように
して、（3S，4S）−３−アミノ−４−フルオルメ
チル−２−アゼチジノンより出発して製造した。
mp＝146°。 例18 （3S，4S）−１−〔〔〔１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−
２−オキソ−１−テトラゾリル−３−アゼチジ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
ノ〕オキシ〕シクロペンタンカルボン酸 工程Ａ （3S，4S）−１−〔〔〔１−２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオ
ルメチル−２−オキソ−１−テトラゾリル−３
−アゼチジニル）アミノ〕−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕シクロペンタンカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル 上記の例17の工程Ａにおけるようにして、1.04
ｇの（3S，4S）−１−（１−ベンジルテトラゾー
ル−５−イル）−３−トリチルアミノ−４−フル
オルメチル−２−アゼチジノンと1.2ｇの２−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シクロベントキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸、syn異性体（フランス国特許
第2445835号の製造例９に記載）より出発して実
施し、0.92ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ （3S，4S）−１−〔〔〔１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル
−２−オキソ−１−テトラゾリル−３−アゼチ
ジニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕シクロペンタンカルボン酸 例17の工程Ｂにおけるようにして上記工程Ａで
得た生成物より出発して実施した。0.308ｇの所
期生成物を得た。mp220℃。 NMRスペクトル、90MHz（DMSO） (a) 1.7〜2.03ppm (b) 4.62〜5.13ppm (c) 5.57〜5.73ppm (d) 6.75ppm (e) 7.3ppm (f) 9.48ppm（dJ＝９Hz） 製造例 １ 下記の処方の注射用製剤を作つた。 （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕−４−メチル−１−（1H−テトラゾール
−５−イル）−２−アゼチジノンsyn異性体
……500mg 水性補正剤 ……５c.c. 製造例 ２ 下記の処方を有するカプセルを作つた。 （3SR，4RS）３−〔〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）２−〔（カルボキシメトキシ）イ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メチル−１−
（1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
ノンsyn異性体 ……250mg 補助剤 ……１カプセル400mgとするに要する量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性、液状触媒中の希釈法 一連の試験管を用意し、それぞれに同じ量の無
菌栄養培地を分配する。各試験管には被検化合物
の量を増大させて分配し、次いで各試験管に菌株
を接種する。37℃のオーブンで24時間又は48時間
インキユベートした後、増殖の抑止状態を透光法
で評価する。これから最小抑止濃度（MIC、μ
ｇ／cm3で表わされる）を決定することができる。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、多くとも12個の炭素
    原子を含有する置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル若しくはアルキニル基、３〜８個の炭
    素原子を含有する置換されていてもよいシクロア
    ルキル基、又は置換されていてもよいアシル、ア
    リール若しくはアラールキル基を表わし、 R1は水素原子、多くとも12個の炭素原子を含
    有する置換されていてもよいアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離
    の、エルテル化された若しくは塩形成されたカル
    ボキシル基、置換されていてもよいアリール、ア
    シル若しくはカルバモイル基、又はアジド基を表
    わし、 R2は置換されていてもよく且つ酸性水素を含
    有していてもよい窒素含有複素環式基を表わし、 ＸはCH又は窒素原子を表わし、 波線は、OR基がsyn又はantiの形で見出され得
    ること及び化合物がcis若しくはtransの形で又は
    cis−trans混合物の形で見出され得ることを表わ
    す］ を有する化合物（式の化合物はラセミ形又は光
    学活性形態にある）並びに式（）の化合物と塩
    基及び酸との塩。 ２ 次の一般式（′） ［ここで、R′は水素原子又は１〜６個の炭素
    原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基
    （これは次の基：遊離の、エステル化された若し
    くは塩形成されたカルボキシル基、アミノ、モノ
    若しくはジアルキルアミノ、アリール、ハロゲン
    及びニトリル基並びに基CONHSO2R″（R″は置換
    されていてもよいアルキル、アリール又はアミノ
    基を表わす）よりなる群から選ばれる基の１個以
    上で置換されていてもよい）を表わすか、或いは R′はアルキルカルボニル若しくはアリールカ
    ルボニル基又はフエニル基を表わし、 R′1は水素原子又はアルキル基（これはハロゲ
    ン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリー
    ル、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはア
    リールチオ（酸化されていてもよい）、アシル、
    アシルオキシ、アシルアミノ、アラールキルカル
    ボニル、カルバモイルオキシ及びアルキル若しく
    はジアルキルカルバモイルオキシ基よりなる群か
    ら選ばれる基の１個以上で置換されていてもよ
    い）を表わすか、或いは R′1はフエニル基で又は１個以上のハロゲン原
    子で置換されていてもよいアルケニル又はアルキ
    ニル基を表わすか、或いは R′1はカルバモイル基で置換されていてもよい
    チオアルキル基を表わすか、或いは R′1はハロゲン、CF3、アミノ、ヒドロキシ、
    アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよ
    いフエニル基を表わすか、或いは R′1はエステル化されたカルボキシル基、カル
    バモイル基又はアジド基を表わし、 R′2は下記の基：ニトロ、カルボキシ、CF3、
    ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
    （CH2）oSO3Ｈ、（CH2）oNHSO3Ｈ、（CH2）oSO2
    NH2及び（CH2）oCO2Ｈ基（ｎは１〜４の整数を
    表わす）よりなる群から選ばれる基の１個以上で
    置換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリ
    ル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピロリル基を
    表わし、 式′の化合物はsyn異性体を有し、 波線は化合物がcis若しくはtransの形で又はcis
    −trans混合物の形で見出され得ることを表わす］ を有する化合物（式（′）の化合物はラセミ形
    又は光学活性形態にある）並びに式（′）の化
    合物と塩基及び酸との塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３ R′が水素原子、メチル、フエニル、ジフル
    オルメチル、１−メチル−１−カルボキシエチ
    ル、シアノメチル、カルボキシメチル又は（メチ
    ルスルホニル）カルバモイルメチル基を表わし、
    R′1が水素原子、メチル、フルオルメチル、トリ
    フルオルメチル、エトキシカルボニル又はカルバ
    モイル基を表わし、R′2がトリフルオルメチル又
    はカルボキシメチル基で置換されていてもよい
    1H−テトラゾール−５−イル又は１，３，４−
    トリアゾール−２−イル基を表わす特許請求の範
    囲第２項記載の一般式（′）の化合物。 ４ 化合物名が下記の通りの特許請求の範囲第１
    項記載の式（）の化合物。 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセチル］アミノ］−４−
    メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
    ２−アゼチジノン cis又はtrans、syn異性体、
    ラセミ又は光学活性形、 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−カルボキシメトキシイミノアセチル］アミ
    ノ］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５
    −イル）−２−アゼチジノンcis又はtrans、syn異
    性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−（１−カルボキシ−１−メチル）エトキシ
    イミノアセチル］アミノ］−４−メチル−１−
    （1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
    ノン cis又はtrans、syn異性体、ラセミ又は光
    学活性形、 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセチル］アミノ］−４−
    フルオルメチル−１−（1H−テトラゾール−５−
    イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn異
    性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−フルオルメトキシイミノアセチル］アミ
    ノ］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５
    −イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn
    異性体、ラセミ又は光学活性形。 ５ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、多くとも12個の炭素
    原子を含有する置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル若しくはアルキニル基、３〜８個の炭
    素原子を含有する置換されていてもよいシクロア
    ルキル基、又は置換されていてもよいアシル、ア
    リール若しくはアラールキル基を表わし、 R1は水素原子、多くとも12個の炭素原子を含
    有する置換されていてもよいアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離
    の、エルテル化された若しくは塩形成されたカル
    ボキシル基、置換されていてもよいアリール、ア
    シル若しくはカルバモイル基、又はアジド基を表
    わし、 R2は置換されていてもよく且つ酸性水素を含
    有していてもよい窒素含有複素環式基を表わし、 ＸはCH又は窒素原子を表わし、 波線は、OR基がsyn又はantiの形で見出され得
    ること及び化合物がcis若しくはtransの形で又は
    cis−trans混合物の形で見出され得ることを表わ
    す］ を有する化合物（式の化合物はラセミ形又は光
    学活性形態にある）並びに式（）の化合物と塩
    基及び酸との塩を製造する方法であつて、次式
    （） ［ここで、R1ｐはR1（R1は上で記載の意味を有
    する）を表わすか又はR1ｐは反応性官能基が保
    護されている置換基R1を表わし、 R2ｐはR2（R2は上で記載の意味を有する）を表
    わすか又はR2ｐは反応性官能基が保護されてい
    る置換基R2を表わす］ のcis又はtransの、ラセミ又は光学活性形の化合
    物を次式（） ［ここでRbは水素原子又はアミノ基の保護基
    を表わし、Rpはヒドロキシル基の保護基を表わ
    し、又はRpはＲ（Ｒは上で記載の意味を有する）
    を表わし、又はRpは反応性官能基が保護されて
    いるＲ基を表わす］ のsyn又はanti形の化合物で処理して次式（） （ここで、Rp，R1ｐ，R2ｐ及びRbは前記の意
    味を有する） のsyn又はanti形の、ラセミ又は光学活性形の化
    合物を得、次いで必要ならば、そして所望によ
    り、この化合物に、下記の反応： ａ Rb及びRpが表わし得るか又はRp，R1ｐ及
    びR2ｐが含有し得る保護基の加水分解若しく
    は水添分解による解裂又はチオ尿素の作用によ
    る解裂、 ｂ Rp，R1ｐ及びR2ｐ基が含有し得るカルボキ
    シ又はスルホ基のエステル化又は塩形成、 ｃ アミノ基の酸による塩形成、 ｄ 分子の分割による光学活性化合物の取得 の任意の一方又は二以上を任意の順序で行うこと
    を特徴とする一般式（）の化合物の製造法。 ６ R1ｐが水素原子、メチル、フルオルメチル、
    トリフルオルメチル、エトキシカルボニル又はカ
    ルバモイル基を表わし且つR2ｐがトリフルオル
    メチル又はカルボキシメチル基で置換されていて
    もよい1H−テトラゾール−５−イル又は１，３，
    ４−トリアゾール−２−イル基を表わす式（）
    の化合物と、Rbがアミノ基の保護基を表わし且
    つRpがヒドロキシル基の保護基、メチル、フエ
    ニル、ジフルオルメチル、１−メチル−１−カル
    ボキシエチル、シアノメチル、カルボキシメチル
    又はメチルスルホニルカルバモイルメチル基を表
    わす式（）の化合物を用いて実施することを特
    徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造法。 ７ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、多くとも12個の炭素
    原子を含有する置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル若しくはアルキニル基、３〜８個の炭
    素原子を含有する置換されていてもよいシクロア
    ルキル基、又は置換されていてもよいアシル、ア
    リール若しくはアラールキル基を表わし、 R1は水素原子、多くとも12個の炭素原子を含
    有する置換されていてもよいアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル若しくはチオアルキル基、遊離
    の、エルテル化された若しくは塩形成されたカル
    ボキシル基、置換されていてもよいアリール、ア
    シル若しくはカルバモイル基、又はアジド基を表
    わし、 R2は置換されていてもよく且つ酸性水素を含
    有していてもよい窒素含有複素環式基を表わし、 ＸはCH又は窒素原子を表わし、 波線は、OR基がsyn又はantiの形で見出され得
    ること及び化合物がcis若しくはtransの形で又は
    cis−trans混合物の形で見出され得ることを表わ
    す］ を有する化合物（式の化合物はラセミ形又は光
    学活性形態にある）並びに式（）の化合物と塩
    基及び酸との塩を製薬上許容できる塩の小なくと
    も１種の活性成分として含有する抗菌剤組成物。 ８ 活性成分が次の一般式（′） ［ここで、R′は水素原子又は１〜６個の炭素
    原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基
    （これは次の基：遊離の、エステル化された若し
    くは塩形成されたカルボキシル基、アミノ、モノ
    若しくはジアルキルアミノ、アリール、ハロゲン
    及びニトリル基並びに基CONHSO2R″（R″は置換
    されていてもよいアルキル、アリール又はアミノ
    基を表わす）よりなる群から選ばれる基の１個以
    上で置換されていてもよい）を表わすか、或いは R′はアルキルカルボニル若しくはアリールカ
    ルボニル基又はフエニル基を表わし、 R′1は水素原子又はアルキル基（これはハロゲ
    ン、アジド、ヒドロキシル、メルカプト、アリー
    ル、アミノ、ニトリル、アルキルチオ若しくはア
    リールチオ（酸化されていてもよい）、アシル、
    アシルオキシ、アシルアミノ、アラールキルカル
    ボニル、カルバモイルオキシ及びアルキル若しく
    はジアルキルカルバモイルオキシ基よりなる群か
    ら選ばれる基の１個以上で置換されていてもよ
    い）を表わすか、或いは R′1はフエニル基で又は１個以上のハロゲン原
    子で置換されていてもよいアルケニル又はアルキ
    ニル基を表わすか、或いは R′1はカルバモイル基で置換されていてもよい
    チオアルキル基を表わすか、或いは R′1はハロゲン、CF3、アミノ、ヒドロキシ、
    アルキル又はアルコキシ基で置換されていてもよ
    いフエニル基を表わすか、或いは R′1はエステル化されたカルボキシル基、カル
    バモイル基又はアジド基を表わし、 R′2は下記の基：ニトロ、カルボキシ、CF3、
    ニトリル、ハロゲン、スルホ、アルキルスルホ、
    （CH2）oSO3Ｈ、（CH2）oNHSO3Ｈ、（CH2）oSO2
    NH2及び（CH2）oCO2Ｈ基（ｎは１〜４の整数を
    表わす）よりなる群から選ばれる基の１個以上で
    置換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリ
    ル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピロリル基を
    表わし、 式′の化合物はsyn異性体を有し、 波線は化合物がcis若しくはtransの形で又はcis
    −trans混合物の形で見出され得ることを表わす］ を有する化合物（式（′）の化合物はラセミ形
    又は光学活性形態にある）並びに式（′）の化
    合物と塩基及び酸との製薬上許容できる塩の少な
    くとも１種である特許請求の範囲第７項記載の組
    成物。 ９ 活性成分が下記の化合物のいずれかである特
    許請求の範囲第７項記載の組成物。 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセチル］アミノ］−４−
    メチル−１−（1H−テトラゾール−５−イル）−
    ２−アゼチジノン cis又はtrans、syn異性体、
    ラセミ又は光学活性形、 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−カルボキシメトキシイミノアセチル］アミ
    ノ］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５
    −イル）−２−アゼチジノンcis又はtrans、syn異
    性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−（１−カルボキシ−１−メチル）エトキシ
    イミノアセチル］アミノ］−４−メチル−１−
    （1H−テトラゾール−５−イル）−２−アゼチジ
    ノン cis又はtrans、syn異性体、ラセミ又は光
    学活性形、 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセチル］アミノ］−４−
    フルオルメチル−１−（1H−テトラゾール−５−
    イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn異
    性体、ラセミ又は光学活性形、 ３−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−フルオルメトキシイミノアセチル］アミ
    ノ］−４−メチル−１−（1H−テトラゾール−５
    −イル）−２−アゼチジノン cis又はtrans、syn
    異性体、ラセミ又は光学活性形。
JP59001419A 1983-01-10 1984-01-10 窒素複素環式基を１位置に有する３―アミノ―２―オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法及び抗菌剤 Granted JPS59130862A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0649696B2 (ja) * 1983-07-04 1994-06-29 富山化学工業株式会社 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類
AU581180B2 (en) * 1983-08-26 1989-02-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 1-(1h-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones
JPH07108907B2 (ja) * 1984-06-25 1995-11-22 富山化学工業株式会社 新規なアゼチジノン誘導体またはその塩
JPH075592B2 (ja) * 1984-06-25 1995-01-25 富山化学工業株式会社 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩
FR2582308B1 (fr) * 1985-05-22 1987-10-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical tetrazolyle substitue par un radical organique clivable, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2585021B2 (fr) * 1985-07-18 1989-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidinone comportant, en position 1, un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
DE3864257D1 (de) * 1987-02-11 1991-09-19 Upjohn Co Neue n-1 substituierte beta-lactame als antibiotika.
KR890700586A (ko) * 1987-02-27 1989-04-25 로버어트 에이 아마테이지 피리돈 카르복실산 또는 산유도체를 함유하는 항균제 베타-락탐
AU2125188A (en) * 1987-07-22 1989-02-13 Upjohn Company, The Therapeutically useful beta-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
CN103012316B (zh) * 2012-11-29 2015-03-25 浙江工业大学 N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-4-酰基-n-取代1，3，4-噻二唑基硫脲衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468874A (en) * 1967-04-10 1969-09-23 R & L Molecular Research Ltd 6 - tetrazolylacetamido penicillanic and 7-tetrazolylacetamido cephalosporanic acids
US4186131A (en) * 1977-04-21 1980-01-29 Mead Johnson & Company Phenyltetrazolyloxy propanolamines
DE2946432A1 (de) * 1979-11-17 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrazolyloxycarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類

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