JPH0466218B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（）
（式中、Ｒは【式】
または−CH＝CH−（CH2）4−CH3を表わす。）で
示されるフエノールケトン化合物の製造法に関す
る。 Ｒが【式】で表わさ れる上記一般式（）で示されるフエノールケト
ン化合物は〔６〕−ジンゲロール（〔６〕−
Gingerol）と称され、又、Ｒが−CH＝CH−
（CH2）4−CH3で表わされる上記一般式（）で
示されるフエノールケトン化合物は〔６〕−シヨ
ウガオール（〔６〕−Shogaol）と称され、いずれ
もシヨウガ科の植物であるシヨウガの根茎から抽
出することができる薬用成分（鎮痛剤、鎮咳剤
等）としてよく知られた化合物である。 これら、〔６〕−ジンゲロール及び〔６〕−シヨ
ウガオールの合成法として代表的なものに、バニ
リン（Vanilin）から出発しジンゲロン
（Zingeron）を経由して〔６〕−ジンゲロールを
得、これの脱水反応により〔６〕−シヨウガオー
ルを得る合成ルートがある。 これは、バニリンとアセトンのアルドール縮合
反応で４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデ
ンアセトン(A)を得、 これを還元するとその還元成績体としてジンゲロ
ン(B)が得られるから、 このジンゲロン(B)を経由して〔６〕−ジンゲロー
ル及び〔６〕−シヨウガオールを合成しようとす
るものであり、ジンゲロン(B)から〔６〕−ジンゲ
ロールを合成する方法の違いにより、次の２つの
方法に分けられる。 第一の方法は、リチウムジイソプロピルアミド
（LDA）と、塩化トリメチルシランを用い、テト
ラヒドロフラン（THF）中−10℃で反応させる
ことにより、ジンゲロンのフエノール性水酸基を
トリメチルシリル基で保護し、同時に置換基の少
ないエノールシリルエーテルを位置選択的に生成
させ、このエノールシリルエーテルを四塩化チタ
ンの存在下その位置特異性を保つたまま−78℃で
ｎ−ヘキサナールに付加させ、相当するアルドー
ルを生成させることにより〔６〕−ジンゲロール
を合成しようとするものである。 しかしながらこの方法では、トリメチルシリル
基で保護された中間体エノールシリルエーテルの
熱安定性が悪く、これはその位置異性体である多
置換のエノールシリルエーテルに容易に異性化し
てしまうので、一回の反応で大量生産する等の工
業的製法として採用するのは極めて困難である。 第二の方法は、先ずジンゲロンのフエノール性
水酸基をトリメチルシリル基で保護してそのＯ−
トリメチルシリルエーテルを得、 次に、LDAを用いてTHF中−78℃で反応させて
この中間体Ｏ−トリメチルシリルエーテルから置
換基の少ないエノラートアニオンを位置選択的に
生成させ、このエノラートアニオンをその位置特
異性を保つたまま−78℃でｎ−ヘキサナールに付
加させて相当するアルドールを生成させることに
よりＯ−トリメチルシリル−〔６〕−ジンゲロール
を得、その保護基であるトリメチルシリル基を酸
で外して〔６〕−ジンゲロールを得ようとするも
のである。 しかしながら、この方法に於ても、中間体Ｏ−
トリメチルシリルジンゲロンの安定性が悪く、こ
の一因としては中間体Ｏ−トリメチルシリルジン
ゲロンの保護基でトリメチルシリル基が反応条件
で外れやすいことなどが考えられるが、いずれに
しても、この方法は第一の従来法同様量産等に不
適当であり、企業化することは困難である。 本発明者らは、上記の如き従来法の欠点に鑑み
鋭意研究、安定性よくそのエノラートアニオンを
ｎ−ヘキサナールに付加させ相当するアルドール
を生成させ得る中間体の存在なしには、本ルー
ト、即ちバニリンから出発しジンゲロンを経由し
て〔６〕−ジンゲロール及び〔６〕−シヨウガオー
ルを合成するルートの企業化はあり得ないと考
え、そのような中間体として、そのフエノール性
水酸基や置換基を有していてもよいベンジル基で
保護されたジンゲロンが極めて優れた化合物であ
ることを見出し、本発明に完成するに至つた。 即ち、本発明は、バニリンとアセトンのアルド
ール縮合反応により４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジリデンアセトンを得、これの還元成績体
であるジンゲロンのフエノール性水酸基を置換基
を有していてもよいベンジル基で保護した後、こ
れにアルカリ金属対イオン強塩基を作用させてエ
ノラートアニオンを生成させ、これをｎ−ヘキサ
ナールに付加させて相当するアルドールを生成さ
せ、然る後そのフエノール性水酸基を保護してい
る保護基を還元により水素に置換させることによ
つて外して〔６〕−ジンゲロール（ａ） を得るか、又は得られた〔６〕−ジンゲロールの
脱水反応により〔６〕−シヨウガオール〔ｂ〕 を得ることを特徴とする、一般式 （式中、Ｒは【式】 または−CH＝CH−（CH2）4−CH3を表わす。）で
示されるフエノールケトン化合物の製造法の発明
である。 本発明は、バニリンから出発しジンゲロンを経
由して〔６〕−ジンゲロール及び〔６〕−シヨウガ
オールを合成するルートの企業化を極めて容易に
したものであり、その企業化を極めて容易とした
合成ルートの中心は、ジンゲロンから〔６〕−ジ
ンゲロールを得る工程にある。 本発明に於ける、ジンゲロンから〔６〕−ジン
ゲロールを得る工程の概略は以下の通りである。 （但し、R1は置換基を有していてもよいベン
ジル基を表わす。） 即ち、ジンゲロンのフエノール性水酸基を置換
基を有していてもよいベンジル基で保護した後、
これに適当な塩基を作用させると置換基の少ない
エノラートアニオンが位置選択的に生成し、その
位置特異性を保つたままｎ−ヘキサナールに付加
して相当するアルドールを生成させるから、この
反応により、そのフエノール性水酸基が置換基を
有していてもよいベンジル基で保護された〔６〕
−ジンゲロールを容易に得ることができる。ここ
で用いられる保護基は、接触還元等により還元的
に脱離して容易に外れるものであるからそのよう
な脱離反応により保護基を外すことによつて簡単
に〔６〕−ジンゲロールを得ることができる。 本発明の製造法に於て、ジンゲロンのフエノー
ル性水酸基の保護基として用いられる、置換基を
有していてもよいベンジル基の置換基としては、
例えば、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基
（メチル基、エチル基等）炭素数１〜４のアルコ
キシ基（メトキシ、エトキシ基等）、ハロゲン
（塩素、臭素、沃素等）などが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではなく、又、置換基の位
置としてはｏ−，ｍ−，ｐ−のいずれにても良い
が、通常は、ｐ−置換体が好ましく用いられる。 これらの保護基でジンゲロンのフエノール性水
酸基を保護する場合には、例えば、塩素、臭素、
沃素等のハロゲンやメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホ
ン酸エステル残基を脱離基として有する置換、又
は無置換のベンジル化合物をジンゲロンのフエノ
ラ−トイオンと反応させれば容易にその脱離基を
脱離し、フエノール性水酸基をこれらの保護基で
保護したジンゲロンを収率よく得ることができ
る。 これらベンジル化合物とジンゲロンとの反応は
通常ジンゲロンに対し１〜1.5倍モルのベンジル
化合物を用い、反応溶媒（通常メタノール）の還
流温度乃至若干それより低い温度で、通常１〜７
時間、好ましくは３〜５時間反応させることによ
り達せられる。なお、ジンゲロンからフエノラー
トイオンを生成させるには、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム第三級ブトキシド、カリウム第三級ペントキシ
ド等をフエノラートイオン生成塩基として用いれ
ばよい。 次に本発明の製造方法の全工程について順を追
つて述べる。 先ず、バニリンとアセトンのアルドール縮合反
応で４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン
アセトンを合成する。 アセトンは自己縮合の速度がずつと遅く、バニ
リンはα−水素をもたないから、バニリンの不均
化反応が起らない適度の塩基性で過剰のアセトン
とバニリンとを反応させると、アルドール縮合反
応は室温でも容易に進行し、縮合体として４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンジリデンアセトンを
収率よく与える。 次に、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリ
デンアセトンを還元してジンゲロンを合成する。 ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンア
セトンのベンゼン核とケトンに共役した二重結合
の水素化反応は、水素化触媒、とくに白金、パラ
ジウム、ニツケル等の金属表面で容易に行われる
ことは衆知の通りである。又、ロジウム、イリジ
ウム、ルテニウム、銅、酸化クロム等の金属、若
しくは金属酸化物も同様に水素化触媒として用い
得ることは云うまでもない。本還元反応は常温常
圧でも容易に進行し、還元成績体ジンゲロンが収
率よく得られる。 次いでジンゲロンを前述の如く置換又は無置換
のベンジル化合物と反応させれば、フエノール性
水酸基を置換又は無置換のベンジル基で容易に保
護することができる。 かくして、ベンジル基若しくは置換ベンジル基
で保護されたジンゲロンに適当な塩基を作用させ
ると置換基の少ないエノラートアニオンが位置選
択的に生成し、これはその位置特異性を保つたま
まｎ−ヘキサナールに付加して相当するアルドー
ルを生成し、同保護基を持つた〔６〕−ジンゲロ
ールを高収率で与える。 同上の、ベンジル基、若しくは置換ベンジル基
で保護されたジンゲロンに作用させる適当な塩基
としては、例えば、一般式、R2 2NLi（式中、R2は
珪素Siを有していてもよく、且つ枝分かれしてい
てもよいアルキル基、又はシクロアルキル基を表
わす。）で示される置換リチウムアミド、若しく
はアルキル基で置換されていても良いピペリジノ
基からなる環状リチウムアミド等が挙げられる。 これら置換リチウムアミド類のうち、代表的な
ものを数例構造式で示すと、次のとおりである。 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 これらの置換リチウムアミド類を、そのフエノ
ール性水酸基がベンジル基、若しくは置換ベンジ
ル基で保護されたジンゲロンに作用させると、同
ジンゲロンから同保護された〔６〕−ジンゲロー
ルへの反応は、比較的温度が高い低温でも安定性
よく高収率で進行する。 又、カリウムトリフエニルメチリド
（（C6H5）3C-K+）など、対イオンがカリウムイオ
ンであるアルカリ金属対イオン強塩基を用いた場
合も置換リチウムアミド類をＯ−ベンジルジンゲ
ロンに作用させたときと同様、Ｏ−ベンジル−
〔６〕−ジンゲロールへの反応を効果的に進行させ
る。 これに対し、同じ塩基でも、例えばＮ−メチル
アニリンマグネシウムブロマイド
【式】を、例えば、そのフエ ノール性水酸基がベンジル基で保護されたジンゲ
ロン、即ち、Ｏ−ベンジルジンゲロンに作用させ
る場合は、この反応の目的物Ｏ−ベンジル−〔６〕
−ジンゲロールは僅かしか得られず、Ｏ−ベンジ
ルジンゲロンの自己縮合体が多量に生成してしま
い、この反応を企業化することは極めて困難であ
る。 即ち、本反応を効果的に進行させる塩基として
は、対イオンがリチウムイオン、カリウムイオン
であるような、アルカリ金属対イオン強塩基 Y-M+ （但し、Ｍはアルカリ金属を、Y-はアルカリ
金属対イオンM+の対アニオンを表わす。）が適当
である。 なお、対アニオンY-としては、窒素アニオン
Ｎ、炭素アニオン【式】などが汎用され る。 このように、適当な塩基を作用させると、ベン
ジル基、若しくは置換ベンジル基でそのフエノー
ル性水酸基−OHが保護されたジンゲロンは、置
換基の少ないエノラートアニオンを位置選択的に
生成する。 （R1は置換基を有していてもよいベンジル基
を表わす。） アルカリ金属対イオン強塩基Y-M+の適当な嵩
高さは、この位置選択性を有利に導く。 この生成したエノラートアニオンは、所謂アン
ビダントアニオンで、エーテル類（ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等）、グライム類
（１，２−ジメトキシエタン等）テトラヒドロフ
ラン（THF）等のような不活性反応溶媒中、ア
ルカリ金属対イオン強塩基Y-M+の存在下、ｎ−
ヘキサナールと炭素上で反応し、その位置特異性
を保つたままｎ−ヘキサナールのアルデヒドケト
ン基に付加して相当するアルドールを生成し、比
較的温度が高い低温、例えば、−10〜−30℃程度
の低温でも安定性よく高収率で進行して、そのフ
エノール性水酸基がベンジル基、若しくは置換ベ
ンジル基で保護された〔６〕−ジンゲロールを容
易に得ることができる。 〔６〕−ジンゲロールのフエノール性水酸基の
保護基であるベンジル基、若しくは置換ベンジル
基は、接触還元等により還元的に脱離して容易に
外れるので、そのような脱離反応により保護基を
外すことによつて簡単に〔６〕−ジンゲロールを
得ることができる。 接触還元は、分子中のケトン基を還元すること
なく選択的に同上の保護基を脱離させる緩和な条
件で行なうことができる。 接触還元に用いられる水素化触媒は、通常は、
白金、パラジウム、ニツケル等の金属であり、こ
れらは夫々、“Adams触媒”，Pd／Ｃ，Pd／
BaSO4，“Raneyニツケル”等として使用される
が、そのほか、ロジウム、イリジウム、ルテニウ
ム、銅、酸化クロム等を水素化触媒として用いる
得ることは衆知の通りである。 この還元的脱離反応は、通常室温程度の温度、
即ち15〜40℃位の温度で、常圧乃至４Kg／cm2程度
の加圧下、メタノール、エタノール、アセトンな
ど、通常接触還元に用いられる溶媒を用いて容易
に進行し、収率よく、〔６〕−ジンゲロールを与え
る。〔６〕−シヨウガオールは、〔６〕−ジンゲロー
ルの脱水反応により容易に得ることができる。 即ち、〔６〕−シヨウガオールのアルキル側鎖に
ある水酸基は二級の水酸基であるので、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸のような酸触媒の存在下、容易に脱水さ
れて、ケトン基と共役した二重結を生成するか
ら、例えばこのような酸を脱水剤として用いる脱
水反応により収率よく〔６〕−シヨウガオールを
得ることができる。 本発明は、特に、ジンゲロンから〔６〕−ジン
ゲロールへの反応の企業化を容易にすることによ
つて、バニリンから出発しジンゲロンを経由して
〔６〕−ジンゲロールを得、これの脱水反応により
〔６〕−シヨウガオールを得る合成ルートの企業化
を容易にしたものであり、斯業に貢献するところ
極めて大なるものである。 以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施
例によつて何ら制約を受けるものではない。 実施例 １ (1)４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンア
セトンの合成 バニリン76ｇ（0.5モル）をアセトン150ml、及
び水250mlと混合し、これに25〜30℃で５％水酸
化ナトリウム水溶液93ｇを滴下後、室温で３日間
反応させた。反応液を酸性とし、析出晶を取、
乾燥して粗晶86ｇを得、これをメタノールより再
結晶して、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
リデンアセトン、75.0ｇを黄色結晶性粉末として
得た。mp127〜129℃（収率78.0％）。 NMR（CDCl3）δppm：2.37（3H，ｓ，CO
CH3），3.90（3H，ｓ，ＯCH3 ），6.33（1H，ｓ，
ＯＨ），6.53（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，＝ＣＨ−CO
−），6.8〜7.2（3H，ｍ，aromatic−Ｈ），7.45
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，＝CH−Ar） IRνKBr nax（cm-1）：3310（OH），1635（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C11H12O3として 計算値（％）：Ｃ 68.74，Ｈ 6.29 実測値（％）：Ｃ 68.57，Ｈ 6.31 (2) ジンゲロンの合成 ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンア
セトン76.9ｇ（0.4モル）をメタノールに溶解し、
10％ラネーニツケル触媒中、常温常圧接触還元
し、理論量の水素を吸収させた。次いで触媒を
去、液を減圧濃縮し、黄色油状の残渣74ｇを減
圧蒸留しbp160〜168℃／0.2〜0.3mmＨｇ留分の４
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）ブ
タン−２−オン（ジンゲロン）72.3ｇを殆無色油
状物として得た。本品は、冷時、結晶化する。
mp39〜40℃（収率93％）。 NMR（CDCl3）δppm：2.13（3H，ｓ，COCH3 ）
2.77（4H，ｍ，Ar−ＣH2 ＣH2 CO），3.83（3H，
ｓ，ＯCH3 ），5.67（1H，ｓ，ＯＨ），6.5〜7.0
（3H，ｍ，aromatic−Ｈ， IRνNeat nax（cm-1）：3400（OH），1710（Ｃ＝０） 元素分析値 C11H14O3として 計算値（％）：Ｃ 68.02，Ｈ 7.26 実測値（％）：Ｃ 67.95，Ｈ 7.35 (3) Ｏ−ベンジルジンゲロンの合成 ジンゲロン58.3ｇ（0.3モル）をメタノールに
溶解し、これに28％ナトリウムメトキシド63.7ｇ
を滴下し、次いで塩化ベンジル55.5ｇを注入後、
４時間、攪拌、還流反応させた。反応液を過
し、液を減圧濃縮し、残渣をエタノールより再
結晶して、４−（４−ベンジルオキシ−３−メト
キシフエニル）ブタン−２−オン（Ｏ−ベンジル
ジンゲロン）80.5ｇを白色結晶性粉末として得
た。mp60〜62℃（収率94.4％）。 NMR（CDCl3）δppm：2.10（3H，ｓ，−CO
CH3），2.75（4H，ｓ，−ＣH2 ＣH2 −），3.83（3H，
ｓ，ＯCH3 ），5.07（2H，ｓ，OCH2 −），6.5〜6.9
（3H，ｍ，aromatic−Ｈ），7.2〜7.5（5H，ｍ，
aromatic−Ｈ） IRνKBr nax（cm-1）：1720（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C18H20O3として 計算値（％）：Ｃ 76.03，Ｈ 7.09 実測値（％）：Ｃ 75.95，Ｈ 7.11 (4) Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロールの合成 窒素気流下、テトラヒドロフラン100mlにｎ−
ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液46mlを−15〜
−10℃で加え、それにジイソプロピルアミン８ｇ
を滴下した。次いでこれに−78〜−75℃でＯ−ベ
ンジルジンゲロン14.2ｇ（0.05モル）のテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下、同温度で１時間撹拌し
た。次にｎ−ヘキサナール８ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液を−75〜−70℃で滴下した。同温度で３
時間攪拌反応後エーテルを注入して希釈し、有機
層を2M−塩酸60mlで２回、５％NaHCO3水溶液
100mlで２回、更に水100mlで２回洗浄の後、無水
MgSO4で乾燥した。乾燥剤を去し、液を減
圧濃縮して残渣（褐色油状物）22ｇを得、これを
カラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200、
溶離溶媒：塩化メチレン）で分離した。Rf値0.25
の溶出部を分画し、濃縮して５−ヒドロキシ−１
−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフエニル）
デカン−３−オン（Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲ
ロール）15.5ｇ白色結晶として得た。mp78.5〜81
℃（収率80.6％）。 NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2
CH3），1.1〜1.9（8H，ｍ，CH3 ×４），2.50（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，−COCH2 −CH（OH）−），2.67〜
3.00（4H，ｍ，ArCH2 ＣH2 CO−），3.80（3H，
ｓ，ＯCH3 ），3.8〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ（OH）
−），5.07（2H，ｓ，OCH2 −），6.5〜6.9（3H，
ｍ，aromatic−Ｈ），7.2〜7.5（5H，ｍ，
aromatic−Ｈ） IRνKBr nax（cm-1）：3410（OH），1710（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C24H32O4として 計算値（％）：Ｃ 74.97，Ｈ 8.39 実測値（％）：Ｃ 74.85，Ｈ 8.51 (4)′ Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロールの合成 窒素気流下、テトラヒドロフラン100mlにｎ−
ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液46mlを−15〜
−10℃で加え、それにヘキサメチルジシラサン12
ｇを滴下した。次いで−25〜−20℃でＯ−ベンジ
ルジンゲロン14.2ｇ（0.05モル）のテトラヒドロ
フラン溶液を滴下し同温度で１時間撹拌した。次
にｎ−ヘキサナール８ｇのテトラヒドロフラン溶
液を−25〜−20℃で滴下した。同温度で３時間攪
拌反応後エーテルを注入して希釈し、以下(4)と同
様に処理し、Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロール
15.5ｇを白色結晶として得た。mp78.5〜81℃（収
率80.6％） (5) 〔６〕−ジンゲロールの合成 Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロール3.1ｇ
（0.008モル）をメタノール150mlに溶解し、５％
−Pd／C0.5ｇを添加し、常温常圧接触還元した。
２時間で理論量の水素を吸収後、触媒を去し溶
媒留去して、５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフエニル）デカン−３−オン
（〔６〕−ジンゲロール）2.2ｇを微黄色粘稠性油状
物として得た。収率93.4％。 NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2
CH3），１，１〜1.9（8H，ｍ，ＣH2 ×４），2.50
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，−COCH2 CH（OH）−），
2.67〜3.0（4H，ｍ，Ar−ＣH2 ＣH2 CO−），3.83
（3H，ｓ，ＯCH3 ），3.83〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ
（OH）−），5.9（1H，ｓ，phenolic−ＯＨ），6.5〜
6.9（3H，ｍ，aromatic−Ｈ） IRνNeat nax（cm-1）：3440（OH），1710（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C17H26O4として 計算値（％）：Ｃ 69.36，Ｈ 8.90 実測値（％）：Ｃ 69.27，Ｈ 8.92 本品のIR（Neat），NMR（CDCl3）及びTLCの
Rf値はシヨウガの根茎より抽出された天然物標
品と完全に一致した。 (5)′ 〔６〕−ジンゲロールの合成 Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロール3.1ｇ
（0.008モル）をメタノール150mlに溶解し、ラネ
ーニツケル（５％）を添加して、常温常圧接触還
元した。１時間で理論量の水素を吸収、後、触媒
を去し液を濃縮して、〔６〕−ジンゲロール
2.2ｇを微黄色粘稠性油状物として得た。収率
93.4％。本品のIR（Neat），NMR（CDCl3）及び
TLCのRf値は、シヨウガの根茎より抽出された
天然物標品と完全に一致した。 (6) 〔６〕−シヨウガオールの合成 〔６〕−ジンゲロール２ｇ（0.0068モル）をベ
ンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量添加
して30分間撹拌還流させた。反応液を冷却後、有
機層を５％NaHCO3水溶液50mlで１回、次いで
水50mlで２回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。
乾燥剤を去し、液を減圧濃縮して残渣（淡黄
色油状物）２ｇを得た。次に、残渣２ｇをカラム
クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200、溶離
溶媒：ベンゼン）で分離した。 Rf値0.25の溶出部を分画し濃縮して１−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−４−デセ
ン−３−オン（〔６〕−シヨウガオール）1.7ｇを
微黄色粘稠性油状物として得た。収率90.4％。 NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，−CH
CH3），1.1〜1.8（6H，ｍ，ＣH2 ×３），2.0〜2.3
（2H，ｍ，＝CH−ＣH2 CH2−），2.83（4H，ｓ，
ArCH2 ＣH2 CO−），3.82（3H，ｓ，ＯCH3 ），
5.75（1H，ｓ，phenolic−ＯＨ），6.03（1H，ｄ，
Ｊ＝18Hz，−COCＨ＝），6.5〜7.0（4H，ｍ，
aromatic−Ｈ及び＝ＣＨ−CH2−） IRνNeat nax（cm-1）：3425（OH），1665（Ｃ＝Ｏ）
，
1630（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C17H24O3として 計算値（％）：Ｃ 73.88，Ｈ 8.75 実測値（％）：Ｃ 73.84，Ｈ 8.88 本品のIR（Neat），NMR（CDCl3）及びTLCのRf
値はシヨウガの根茎より抽出された天然物標品と
完全に一致した。 実施例 ２ (1)Ｏ−（ｐ−ニトロ）ベンジル−〔６〕−ジンゲロ
ールの合成 実施例１の(3)で用いた塩化ベンジルに代えて塩
化ｐ−ニトロベンジルを用いて実施例１の(3)及び
(4)と同様に実施し、５−ヒドロキシ−１−｛４−
（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシ−３−メトキシフ
エニル｝デカン−３−オン［Ｏ−（ｐ−ニトロ）
ベンジル−〔６〕−ジンゲロール］を白色結晶とし
て得た。mp.112〜114℃（収率79.5％） NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2CＨ
３）、1.1〜1.8（8H，ｍ，ＣＨ 2×４）、2.53（2H，
ｄ，Ｊ＝6H2，−COCＨ 2−CH−）、2.66〜3.02
（4H，ｍ，ArCＨ 2CＨ 2CO−）、3.78（3H，ｓ，−
OCＨ 3）、3.8〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ（OH）−）、
5.05（2H，ｓ，−OCＨ 2−）、6.5〜7.7（7H，ｍ，
aromatic−Ｈ）。 IRνKBr nax（cm-1）：3410（OH），1710（Ｃ＝Ｏ），
1345（NO2）。 元素分析値 C24H31O6として 計算値（％）：Ｃ 67.11；Ｈ 7.27；Ｎ
3.26 実測値（％）：Ｃ 67.03；Ｈ 7.30；Ｎ
3.33 (2) 〔６〕−ジンゲロールの合成 上記(1)で得たＯ−（ｐ−ニトロ）ベンジル−
〔６〕−ジンゲロールを用いて実施例１の(5)と同様
に常温常圧接触還元、後処理して〔６〕−ジンゲ
ロールを微黄色粘稠性油状物として得た。収率
92.8％。本品のNMR及びIRスペクトルは実施例
１の(5)で得たものと完全に一致した。 実施例 ３ (1)Ｏ−（ｐ−メトキシ）ベンジル−〔６〕−ジンゲ
ロールの合成 実施例１の(3)で用いた塩化ベンジルに代えて塩
化ｐ−メトキシベンジルを用いて実施例１の(3)及
び(4)と同様に実施し、５−ヒドロキシ−１−｛４
−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシ−３−メトキ
シフエニル｝デカン−３−オン［Ｏ−（ｐ−メト
キシ）ベンジル〔６〕−ジンゲロール］を白色結
晶として得た。mp.75〜77℃（収率78.8％） NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2CＨ
３），１，１〜1.8（8H，ｍ，ＣＨ 2×４）、2.50
（2H，ｄ，Ｊ＝6H2，−COCＨ 2，−CH−）、2.67〜
3.01（4H，ｍ，ArCＨ 2CＨ 2CO−）、3.80（6H，
ｓ，−OCＨ 3×２）、3.8〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ
（OH）−）、5.07（2H，ｓ，−OCＨ 2−）、6.5〜7.8
（7H，ｍ，aromatic−Ｈ）。 IRνKBr nax（cm-1）：3410（OH），1705（Ｃ＝
Ｏ） 元素分析値 C25H34O5として 計算値（％）：Ｃ 72.43；Ｈ 8.27 実測値（％）：Ｃ 72.34；Ｈ 8.39 (2) 〔６〕−ジンゲロールの合成 上記(1)で得たＯ−（ｐ−メトキシ）ベンジル−
〔６〕−ジンゲロールを用いて実施例１の(5)と同様
に常温常圧接触還元、後処理して〔６〕−ジンゲ
ロールを微黄色粘稠性油状物として得た。収率
91.9％、本品のNMR及びIRスペクトルは実施例
１の(5)で得たものと完全に一致した。 比較例 １ 窒素気流下、ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサ
ン溶液72mlとテトラヒドロフラン200mlを混合し、
これに−10℃でジイソプロピルアミン11ｇを滴下
した。次いで−10℃でジンゲロン9.7ｇ（0.05モ
ル）を滴下し、同温度で30分間撹拌した。次に、
塩化トリメチルシラン11.9ｇを−10℃で滴下し、
同温度で30分間撹拌、反応させた。反応後エーテ
ルを注入して希釈し、有機層を冷10％KHSO3水
溶液200mlで２回、冷10％NaHCO3水溶液200ml
で２回、すばやく洗浄後、無水MgSO4で乾燥し
た。乾燥剤を去し液を減圧濃縮して残渣（油
状物）21ｇを得、これを減圧蒸留し、bp135〜
137℃／0.3〜0.5mmＨｇ留分、10ｇを得た。留分
をGC分析した結果、目的のジトリメチルシリル
ジンゲロン（４−（３−メトキシ−４−メリメチ
ルシリルオキシフエニル）−２−トリメチルシリ
ルオキシ−１−ブテン）は25.6％であり、その
他、ジンゲロン14.7％、モノトリメチルシリルジ
ンゲロン26.5％、ジトリメチルシリルジンゲロン
異性体（４−（３−メトキシ−４−トリメチルシ
リルオキシフエニル）−２−トリメチルシリルオ
キシ−２−ブテン）18.6％であつた。 比較例 ２ 比較例１と同様に反応させ、濃縮残渣として褐
色油状物21ｇを得た。次いで褐色油状物を130＋
５℃で２時間加熱しGC分析して下記結果を得た。 【表】 上記のとおり、ジトリメチルシリルジンゲロン
は、加熱により、もう一方の異性体に異性化す
る。 比較例 ３ (1)中間体Ｏ−トリメチルシリルジンゲロンの合成 窒素気流下、ジンゲロン12ｇ（0.06モル）、ヘ
キサメチルジシラザン12ｇ、塩化トリメチルシラ
ン６ml及びベンゼン100mlを混合し、４時間撹拌
還流させた。冷後、析出した塩化アンモニウムを
去、液を減圧濃縮、残渣を減圧蒸留しbp144
〜146℃／0.2〜0.3mmＨｇ留分のＯ−トリメチル
シリルジンゲロン15ｇを無色油状物として得た。
収率91.1％。 NMR（CDCl3）δppm：0.22（9H，ｓ，Si（CH3 ）
3），2.10（3H，ｓ，COCH3 ），2.77（4H，ｍ，Ar
−ＣH2 ＣH2 CO−），3.77（3H，ｓ，ＯCH3 ），6.5
〜6.8（3H，ｍ，aromatic−Ｈ） IRνNeat nax（cm-1）：1720（Ｃ＝Ｏ） (2) 〔６〕−ジンゲロールの合成 窒素気流下、テトラヒドロフラン中、−10℃で
ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液24mlにヘ
キサメチルジシラザン７ｇを滴下し、次いで−78
〜−75℃で(1)で得たトリメチルシリルジンゲロン
10ｇ（0.0375モル）のテトラヒドロフラン溶液を
滴下し、同温度で30分間撹拌した。次にｎ−ヘキ
サナール7.5ｇのテトラヒドロフラン溶液を−78
〜75℃で滴下し、同温度で２時間撹拌反応させ
た。反応液をエーテルで希釈し有機層を2M−塩
酸60mlで２回、３％NaHCO3水溶液100mlで２
回、更に水100mlで２回洗浄後、無水MgSO4で乾
燥した。乾燥剤を去し、液を減圧濃縮して残
渣（褐色油状物）10ｇを得、これをカラムクロマ
トグラフイー（ワコーゲルＣ−200、溶離溶媒：
塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝19/
１）で分離したRf値0.15の溶出部を分画し、濃縮
して、〔６〕−ジンゲロール1.1ｇを微黄色粘稠性
油状物として得た。収率10.0％。 NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2
CH3），1.1〜1.9（8H，ｍ，ＣH2 ×４），2.50（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，−COCH2 −CH（OH）−），2.67〜
3.0（4H，ｍ，Ar−CH2CH2CO−），3.83（3H，
ｓ，ＯCH3 ），3.83〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ（OH）
−），5.9（1H，ｓ，phenolic−OH），6.5〜6.9
（3H，ｍ，aromatic−Ｈ） IRνNeat nax（cm-1）：3440（OH），1710（Ｃ＝Ｏ）
示されるフエノールケトン化合物の製造法に関す
る。 Ｒが【式】で表わさ れる上記一般式（）で示されるフエノールケト
ン化合物は〔６〕−ジンゲロール（〔６〕−
Gingerol）と称され、又、Ｒが−CH＝CH−
（CH2）4−CH3で表わされる上記一般式（）で
示されるフエノールケトン化合物は〔６〕−シヨ
ウガオール（〔６〕−Shogaol）と称され、いずれ
もシヨウガ科の植物であるシヨウガの根茎から抽
出することができる薬用成分（鎮痛剤、鎮咳剤
等）としてよく知られた化合物である。 これら、〔６〕−ジンゲロール及び〔６〕−シヨ
ウガオールの合成法として代表的なものに、バニ
リン（Vanilin）から出発しジンゲロン
（Zingeron）を経由して〔６〕−ジンゲロールを
得、これの脱水反応により〔６〕−シヨウガオー
ルを得る合成ルートがある。 これは、バニリンとアセトンのアルドール縮合
反応で４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデ
ンアセトン(A)を得、 これを還元するとその還元成績体としてジンゲロ
ン(B)が得られるから、 このジンゲロン(B)を経由して〔６〕−ジンゲロー
ル及び〔６〕−シヨウガオールを合成しようとす
るものであり、ジンゲロン(B)から〔６〕−ジンゲ
ロールを合成する方法の違いにより、次の２つの
方法に分けられる。 第一の方法は、リチウムジイソプロピルアミド
（LDA）と、塩化トリメチルシランを用い、テト
ラヒドロフラン（THF）中−10℃で反応させる
ことにより、ジンゲロンのフエノール性水酸基を
トリメチルシリル基で保護し、同時に置換基の少
ないエノールシリルエーテルを位置選択的に生成
させ、このエノールシリルエーテルを四塩化チタ
ンの存在下その位置特異性を保つたまま−78℃で
ｎ−ヘキサナールに付加させ、相当するアルドー
ルを生成させることにより〔６〕−ジンゲロール
を合成しようとするものである。 しかしながらこの方法では、トリメチルシリル
基で保護された中間体エノールシリルエーテルの
熱安定性が悪く、これはその位置異性体である多
置換のエノールシリルエーテルに容易に異性化し
てしまうので、一回の反応で大量生産する等の工
業的製法として採用するのは極めて困難である。 第二の方法は、先ずジンゲロンのフエノール性
水酸基をトリメチルシリル基で保護してそのＯ−
トリメチルシリルエーテルを得、 次に、LDAを用いてTHF中−78℃で反応させて
この中間体Ｏ−トリメチルシリルエーテルから置
換基の少ないエノラートアニオンを位置選択的に
生成させ、このエノラートアニオンをその位置特
異性を保つたまま−78℃でｎ−ヘキサナールに付
加させて相当するアルドールを生成させることに
よりＯ−トリメチルシリル−〔６〕−ジンゲロール
を得、その保護基であるトリメチルシリル基を酸
で外して〔６〕−ジンゲロールを得ようとするも
のである。 しかしながら、この方法に於ても、中間体Ｏ−
トリメチルシリルジンゲロンの安定性が悪く、こ
の一因としては中間体Ｏ−トリメチルシリルジン
ゲロンの保護基でトリメチルシリル基が反応条件
で外れやすいことなどが考えられるが、いずれに
しても、この方法は第一の従来法同様量産等に不
適当であり、企業化することは困難である。 本発明者らは、上記の如き従来法の欠点に鑑み
鋭意研究、安定性よくそのエノラートアニオンを
ｎ−ヘキサナールに付加させ相当するアルドール
を生成させ得る中間体の存在なしには、本ルー
ト、即ちバニリンから出発しジンゲロンを経由し
て〔６〕−ジンゲロール及び〔６〕−シヨウガオー
ルを合成するルートの企業化はあり得ないと考
え、そのような中間体として、そのフエノール性
水酸基や置換基を有していてもよいベンジル基で
保護されたジンゲロンが極めて優れた化合物であ
ることを見出し、本発明に完成するに至つた。 即ち、本発明は、バニリンとアセトンのアルド
ール縮合反応により４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジリデンアセトンを得、これの還元成績体
であるジンゲロンのフエノール性水酸基を置換基
を有していてもよいベンジル基で保護した後、こ
れにアルカリ金属対イオン強塩基を作用させてエ
ノラートアニオンを生成させ、これをｎ−ヘキサ
ナールに付加させて相当するアルドールを生成さ
せ、然る後そのフエノール性水酸基を保護してい
る保護基を還元により水素に置換させることによ
つて外して〔６〕−ジンゲロール（ａ） を得るか、又は得られた〔６〕−ジンゲロールの
脱水反応により〔６〕−シヨウガオール〔ｂ〕 を得ることを特徴とする、一般式 （式中、Ｒは【式】 または−CH＝CH−（CH2）4−CH3を表わす。）で
示されるフエノールケトン化合物の製造法の発明
である。 本発明は、バニリンから出発しジンゲロンを経
由して〔６〕−ジンゲロール及び〔６〕−シヨウガ
オールを合成するルートの企業化を極めて容易に
したものであり、その企業化を極めて容易とした
合成ルートの中心は、ジンゲロンから〔６〕−ジ
ンゲロールを得る工程にある。 本発明に於ける、ジンゲロンから〔６〕−ジン
ゲロールを得る工程の概略は以下の通りである。 （但し、R1は置換基を有していてもよいベン
ジル基を表わす。） 即ち、ジンゲロンのフエノール性水酸基を置換
基を有していてもよいベンジル基で保護した後、
これに適当な塩基を作用させると置換基の少ない
エノラートアニオンが位置選択的に生成し、その
位置特異性を保つたままｎ−ヘキサナールに付加
して相当するアルドールを生成させるから、この
反応により、そのフエノール性水酸基が置換基を
有していてもよいベンジル基で保護された〔６〕
−ジンゲロールを容易に得ることができる。ここ
で用いられる保護基は、接触還元等により還元的
に脱離して容易に外れるものであるからそのよう
な脱離反応により保護基を外すことによつて簡単
に〔６〕−ジンゲロールを得ることができる。 本発明の製造法に於て、ジンゲロンのフエノー
ル性水酸基の保護基として用いられる、置換基を
有していてもよいベンジル基の置換基としては、
例えば、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基
（メチル基、エチル基等）炭素数１〜４のアルコ
キシ基（メトキシ、エトキシ基等）、ハロゲン
（塩素、臭素、沃素等）などが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではなく、又、置換基の位
置としてはｏ−，ｍ−，ｐ−のいずれにても良い
が、通常は、ｐ−置換体が好ましく用いられる。 これらの保護基でジンゲロンのフエノール性水
酸基を保護する場合には、例えば、塩素、臭素、
沃素等のハロゲンやメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホ
ン酸エステル残基を脱離基として有する置換、又
は無置換のベンジル化合物をジンゲロンのフエノ
ラ−トイオンと反応させれば容易にその脱離基を
脱離し、フエノール性水酸基をこれらの保護基で
保護したジンゲロンを収率よく得ることができ
る。 これらベンジル化合物とジンゲロンとの反応は
通常ジンゲロンに対し１〜1.5倍モルのベンジル
化合物を用い、反応溶媒（通常メタノール）の還
流温度乃至若干それより低い温度で、通常１〜７
時間、好ましくは３〜５時間反応させることによ
り達せられる。なお、ジンゲロンからフエノラー
トイオンを生成させるには、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム第三級ブトキシド、カリウム第三級ペントキシ
ド等をフエノラートイオン生成塩基として用いれ
ばよい。 次に本発明の製造方法の全工程について順を追
つて述べる。 先ず、バニリンとアセトンのアルドール縮合反
応で４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン
アセトンを合成する。 アセトンは自己縮合の速度がずつと遅く、バニ
リンはα−水素をもたないから、バニリンの不均
化反応が起らない適度の塩基性で過剰のアセトン
とバニリンとを反応させると、アルドール縮合反
応は室温でも容易に進行し、縮合体として４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンジリデンアセトンを
収率よく与える。 次に、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリ
デンアセトンを還元してジンゲロンを合成する。 ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンア
セトンのベンゼン核とケトンに共役した二重結合
の水素化反応は、水素化触媒、とくに白金、パラ
ジウム、ニツケル等の金属表面で容易に行われる
ことは衆知の通りである。又、ロジウム、イリジ
ウム、ルテニウム、銅、酸化クロム等の金属、若
しくは金属酸化物も同様に水素化触媒として用い
得ることは云うまでもない。本還元反応は常温常
圧でも容易に進行し、還元成績体ジンゲロンが収
率よく得られる。 次いでジンゲロンを前述の如く置換又は無置換
のベンジル化合物と反応させれば、フエノール性
水酸基を置換又は無置換のベンジル基で容易に保
護することができる。 かくして、ベンジル基若しくは置換ベンジル基
で保護されたジンゲロンに適当な塩基を作用させ
ると置換基の少ないエノラートアニオンが位置選
択的に生成し、これはその位置特異性を保つたま
まｎ−ヘキサナールに付加して相当するアルドー
ルを生成し、同保護基を持つた〔６〕−ジンゲロ
ールを高収率で与える。 同上の、ベンジル基、若しくは置換ベンジル基
で保護されたジンゲロンに作用させる適当な塩基
としては、例えば、一般式、R2 2NLi（式中、R2は
珪素Siを有していてもよく、且つ枝分かれしてい
てもよいアルキル基、又はシクロアルキル基を表
わす。）で示される置換リチウムアミド、若しく
はアルキル基で置換されていても良いピペリジノ
基からなる環状リチウムアミド等が挙げられる。 これら置換リチウムアミド類のうち、代表的な
ものを数例構造式で示すと、次のとおりである。 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 これらの置換リチウムアミド類を、そのフエノ
ール性水酸基がベンジル基、若しくは置換ベンジ
ル基で保護されたジンゲロンに作用させると、同
ジンゲロンから同保護された〔６〕−ジンゲロー
ルへの反応は、比較的温度が高い低温でも安定性
よく高収率で進行する。 又、カリウムトリフエニルメチリド
（（C6H5）3C-K+）など、対イオンがカリウムイオ
ンであるアルカリ金属対イオン強塩基を用いた場
合も置換リチウムアミド類をＯ−ベンジルジンゲ
ロンに作用させたときと同様、Ｏ−ベンジル−
〔６〕−ジンゲロールへの反応を効果的に進行させ
る。 これに対し、同じ塩基でも、例えばＮ−メチル
アニリンマグネシウムブロマイド
【式】を、例えば、そのフエ ノール性水酸基がベンジル基で保護されたジンゲ
ロン、即ち、Ｏ−ベンジルジンゲロンに作用させ
る場合は、この反応の目的物Ｏ−ベンジル−〔６〕
−ジンゲロールは僅かしか得られず、Ｏ−ベンジ
ルジンゲロンの自己縮合体が多量に生成してしま
い、この反応を企業化することは極めて困難であ
る。 即ち、本反応を効果的に進行させる塩基として
は、対イオンがリチウムイオン、カリウムイオン
であるような、アルカリ金属対イオン強塩基 Y-M+ （但し、Ｍはアルカリ金属を、Y-はアルカリ
金属対イオンM+の対アニオンを表わす。）が適当
である。 なお、対アニオンY-としては、窒素アニオン
Ｎ、炭素アニオン【式】などが汎用され る。 このように、適当な塩基を作用させると、ベン
ジル基、若しくは置換ベンジル基でそのフエノー
ル性水酸基−OHが保護されたジンゲロンは、置
換基の少ないエノラートアニオンを位置選択的に
生成する。 （R1は置換基を有していてもよいベンジル基
を表わす。） アルカリ金属対イオン強塩基Y-M+の適当な嵩
高さは、この位置選択性を有利に導く。 この生成したエノラートアニオンは、所謂アン
ビダントアニオンで、エーテル類（ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等）、グライム類
（１，２−ジメトキシエタン等）テトラヒドロフ
ラン（THF）等のような不活性反応溶媒中、ア
ルカリ金属対イオン強塩基Y-M+の存在下、ｎ−
ヘキサナールと炭素上で反応し、その位置特異性
を保つたままｎ−ヘキサナールのアルデヒドケト
ン基に付加して相当するアルドールを生成し、比
較的温度が高い低温、例えば、−10〜−30℃程度
の低温でも安定性よく高収率で進行して、そのフ
エノール性水酸基がベンジル基、若しくは置換ベ
ンジル基で保護された〔６〕−ジンゲロールを容
易に得ることができる。 〔６〕−ジンゲロールのフエノール性水酸基の
保護基であるベンジル基、若しくは置換ベンジル
基は、接触還元等により還元的に脱離して容易に
外れるので、そのような脱離反応により保護基を
外すことによつて簡単に〔６〕−ジンゲロールを
得ることができる。 接触還元は、分子中のケトン基を還元すること
なく選択的に同上の保護基を脱離させる緩和な条
件で行なうことができる。 接触還元に用いられる水素化触媒は、通常は、
白金、パラジウム、ニツケル等の金属であり、こ
れらは夫々、“Adams触媒”，Pd／Ｃ，Pd／
BaSO4，“Raneyニツケル”等として使用される
が、そのほか、ロジウム、イリジウム、ルテニウ
ム、銅、酸化クロム等を水素化触媒として用いる
得ることは衆知の通りである。 この還元的脱離反応は、通常室温程度の温度、
即ち15〜40℃位の温度で、常圧乃至４Kg／cm2程度
の加圧下、メタノール、エタノール、アセトンな
ど、通常接触還元に用いられる溶媒を用いて容易
に進行し、収率よく、〔６〕−ジンゲロールを与え
る。〔６〕−シヨウガオールは、〔６〕−ジンゲロー
ルの脱水反応により容易に得ることができる。 即ち、〔６〕−シヨウガオールのアルキル側鎖に
ある水酸基は二級の水酸基であるので、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸のような酸触媒の存在下、容易に脱水さ
れて、ケトン基と共役した二重結を生成するか
ら、例えばこのような酸を脱水剤として用いる脱
水反応により収率よく〔６〕−シヨウガオールを
得ることができる。 本発明は、特に、ジンゲロンから〔６〕−ジン
ゲロールへの反応の企業化を容易にすることによ
つて、バニリンから出発しジンゲロンを経由して
〔６〕−ジンゲロールを得、これの脱水反応により
〔６〕−シヨウガオールを得る合成ルートの企業化
を容易にしたものであり、斯業に貢献するところ
極めて大なるものである。 以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施
例によつて何ら制約を受けるものではない。 実施例 １ (1)４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンア
セトンの合成 バニリン76ｇ（0.5モル）をアセトン150ml、及
び水250mlと混合し、これに25〜30℃で５％水酸
化ナトリウム水溶液93ｇを滴下後、室温で３日間
反応させた。反応液を酸性とし、析出晶を取、
乾燥して粗晶86ｇを得、これをメタノールより再
結晶して、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
リデンアセトン、75.0ｇを黄色結晶性粉末として
得た。mp127〜129℃（収率78.0％）。 NMR（CDCl3）δppm：2.37（3H，ｓ，CO
CH3），3.90（3H，ｓ，ＯCH3 ），6.33（1H，ｓ，
ＯＨ），6.53（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，＝ＣＨ−CO
−），6.8〜7.2（3H，ｍ，aromatic−Ｈ），7.45
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，＝CH−Ar） IRνKBr nax（cm-1）：3310（OH），1635（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C11H12O3として 計算値（％）：Ｃ 68.74，Ｈ 6.29 実測値（％）：Ｃ 68.57，Ｈ 6.31 (2) ジンゲロンの合成 ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンア
セトン76.9ｇ（0.4モル）をメタノールに溶解し、
10％ラネーニツケル触媒中、常温常圧接触還元
し、理論量の水素を吸収させた。次いで触媒を
去、液を減圧濃縮し、黄色油状の残渣74ｇを減
圧蒸留しbp160〜168℃／0.2〜0.3mmＨｇ留分の４
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）ブ
タン−２−オン（ジンゲロン）72.3ｇを殆無色油
状物として得た。本品は、冷時、結晶化する。
mp39〜40℃（収率93％）。 NMR（CDCl3）δppm：2.13（3H，ｓ，COCH3 ）
2.77（4H，ｍ，Ar−ＣH2 ＣH2 CO），3.83（3H，
ｓ，ＯCH3 ），5.67（1H，ｓ，ＯＨ），6.5〜7.0
（3H，ｍ，aromatic−Ｈ， IRνNeat nax（cm-1）：3400（OH），1710（Ｃ＝０） 元素分析値 C11H14O3として 計算値（％）：Ｃ 68.02，Ｈ 7.26 実測値（％）：Ｃ 67.95，Ｈ 7.35 (3) Ｏ−ベンジルジンゲロンの合成 ジンゲロン58.3ｇ（0.3モル）をメタノールに
溶解し、これに28％ナトリウムメトキシド63.7ｇ
を滴下し、次いで塩化ベンジル55.5ｇを注入後、
４時間、攪拌、還流反応させた。反応液を過
し、液を減圧濃縮し、残渣をエタノールより再
結晶して、４−（４−ベンジルオキシ−３−メト
キシフエニル）ブタン−２−オン（Ｏ−ベンジル
ジンゲロン）80.5ｇを白色結晶性粉末として得
た。mp60〜62℃（収率94.4％）。 NMR（CDCl3）δppm：2.10（3H，ｓ，−CO
CH3），2.75（4H，ｓ，−ＣH2 ＣH2 −），3.83（3H，
ｓ，ＯCH3 ），5.07（2H，ｓ，OCH2 −），6.5〜6.9
（3H，ｍ，aromatic−Ｈ），7.2〜7.5（5H，ｍ，
aromatic−Ｈ） IRνKBr nax（cm-1）：1720（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C18H20O3として 計算値（％）：Ｃ 76.03，Ｈ 7.09 実測値（％）：Ｃ 75.95，Ｈ 7.11 (4) Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロールの合成 窒素気流下、テトラヒドロフラン100mlにｎ−
ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液46mlを−15〜
−10℃で加え、それにジイソプロピルアミン８ｇ
を滴下した。次いでこれに−78〜−75℃でＯ−ベ
ンジルジンゲロン14.2ｇ（0.05モル）のテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下、同温度で１時間撹拌し
た。次にｎ−ヘキサナール８ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液を−75〜−70℃で滴下した。同温度で３
時間攪拌反応後エーテルを注入して希釈し、有機
層を2M−塩酸60mlで２回、５％NaHCO3水溶液
100mlで２回、更に水100mlで２回洗浄の後、無水
MgSO4で乾燥した。乾燥剤を去し、液を減
圧濃縮して残渣（褐色油状物）22ｇを得、これを
カラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200、
溶離溶媒：塩化メチレン）で分離した。Rf値0.25
の溶出部を分画し、濃縮して５−ヒドロキシ−１
−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフエニル）
デカン−３−オン（Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲ
ロール）15.5ｇ白色結晶として得た。mp78.5〜81
℃（収率80.6％）。 NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2
CH3），1.1〜1.9（8H，ｍ，CH3 ×４），2.50（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，−COCH2 −CH（OH）−），2.67〜
3.00（4H，ｍ，ArCH2 ＣH2 CO−），3.80（3H，
ｓ，ＯCH3 ），3.8〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ（OH）
−），5.07（2H，ｓ，OCH2 −），6.5〜6.9（3H，
ｍ，aromatic−Ｈ），7.2〜7.5（5H，ｍ，
aromatic−Ｈ） IRνKBr nax（cm-1）：3410（OH），1710（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C24H32O4として 計算値（％）：Ｃ 74.97，Ｈ 8.39 実測値（％）：Ｃ 74.85，Ｈ 8.51 (4)′ Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロールの合成 窒素気流下、テトラヒドロフラン100mlにｎ−
ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液46mlを−15〜
−10℃で加え、それにヘキサメチルジシラサン12
ｇを滴下した。次いで−25〜−20℃でＯ−ベンジ
ルジンゲロン14.2ｇ（0.05モル）のテトラヒドロ
フラン溶液を滴下し同温度で１時間撹拌した。次
にｎ−ヘキサナール８ｇのテトラヒドロフラン溶
液を−25〜−20℃で滴下した。同温度で３時間攪
拌反応後エーテルを注入して希釈し、以下(4)と同
様に処理し、Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロール
15.5ｇを白色結晶として得た。mp78.5〜81℃（収
率80.6％） (5) 〔６〕−ジンゲロールの合成 Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロール3.1ｇ
（0.008モル）をメタノール150mlに溶解し、５％
−Pd／C0.5ｇを添加し、常温常圧接触還元した。
２時間で理論量の水素を吸収後、触媒を去し溶
媒留去して、５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフエニル）デカン−３−オン
（〔６〕−ジンゲロール）2.2ｇを微黄色粘稠性油状
物として得た。収率93.4％。 NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2
CH3），１，１〜1.9（8H，ｍ，ＣH2 ×４），2.50
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，−COCH2 CH（OH）−），
2.67〜3.0（4H，ｍ，Ar−ＣH2 ＣH2 CO−），3.83
（3H，ｓ，ＯCH3 ），3.83〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ
（OH）−），5.9（1H，ｓ，phenolic−ＯＨ），6.5〜
6.9（3H，ｍ，aromatic−Ｈ） IRνNeat nax（cm-1）：3440（OH），1710（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C17H26O4として 計算値（％）：Ｃ 69.36，Ｈ 8.90 実測値（％）：Ｃ 69.27，Ｈ 8.92 本品のIR（Neat），NMR（CDCl3）及びTLCの
Rf値はシヨウガの根茎より抽出された天然物標
品と完全に一致した。 (5)′ 〔６〕−ジンゲロールの合成 Ｏ−ベンジル−〔６〕−ジンゲロール3.1ｇ
（0.008モル）をメタノール150mlに溶解し、ラネ
ーニツケル（５％）を添加して、常温常圧接触還
元した。１時間で理論量の水素を吸収、後、触媒
を去し液を濃縮して、〔６〕−ジンゲロール
2.2ｇを微黄色粘稠性油状物として得た。収率
93.4％。本品のIR（Neat），NMR（CDCl3）及び
TLCのRf値は、シヨウガの根茎より抽出された
天然物標品と完全に一致した。 (6) 〔６〕−シヨウガオールの合成 〔６〕−ジンゲロール２ｇ（0.0068モル）をベ
ンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量添加
して30分間撹拌還流させた。反応液を冷却後、有
機層を５％NaHCO3水溶液50mlで１回、次いで
水50mlで２回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。
乾燥剤を去し、液を減圧濃縮して残渣（淡黄
色油状物）２ｇを得た。次に、残渣２ｇをカラム
クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200、溶離
溶媒：ベンゼン）で分離した。 Rf値0.25の溶出部を分画し濃縮して１−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−４−デセ
ン−３−オン（〔６〕−シヨウガオール）1.7ｇを
微黄色粘稠性油状物として得た。収率90.4％。 NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，−CH
CH3），1.1〜1.8（6H，ｍ，ＣH2 ×３），2.0〜2.3
（2H，ｍ，＝CH−ＣH2 CH2−），2.83（4H，ｓ，
ArCH2 ＣH2 CO−），3.82（3H，ｓ，ＯCH3 ），
5.75（1H，ｓ，phenolic−ＯＨ），6.03（1H，ｄ，
Ｊ＝18Hz，−COCＨ＝），6.5〜7.0（4H，ｍ，
aromatic−Ｈ及び＝ＣＨ−CH2−） IRνNeat nax（cm-1）：3425（OH），1665（Ｃ＝Ｏ）
，
1630（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値 C17H24O3として 計算値（％）：Ｃ 73.88，Ｈ 8.75 実測値（％）：Ｃ 73.84，Ｈ 8.88 本品のIR（Neat），NMR（CDCl3）及びTLCのRf
値はシヨウガの根茎より抽出された天然物標品と
完全に一致した。 実施例 ２ (1)Ｏ−（ｐ−ニトロ）ベンジル−〔６〕−ジンゲロ
ールの合成 実施例１の(3)で用いた塩化ベンジルに代えて塩
化ｐ−ニトロベンジルを用いて実施例１の(3)及び
(4)と同様に実施し、５−ヒドロキシ−１−｛４−
（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシ−３−メトキシフ
エニル｝デカン−３−オン［Ｏ−（ｐ−ニトロ）
ベンジル−〔６〕−ジンゲロール］を白色結晶とし
て得た。mp.112〜114℃（収率79.5％） NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2CＨ
３）、1.1〜1.8（8H，ｍ，ＣＨ 2×４）、2.53（2H，
ｄ，Ｊ＝6H2，−COCＨ 2−CH−）、2.66〜3.02
（4H，ｍ，ArCＨ 2CＨ 2CO−）、3.78（3H，ｓ，−
OCＨ 3）、3.8〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ（OH）−）、
5.05（2H，ｓ，−OCＨ 2−）、6.5〜7.7（7H，ｍ，
aromatic−Ｈ）。 IRνKBr nax（cm-1）：3410（OH），1710（Ｃ＝Ｏ），
1345（NO2）。 元素分析値 C24H31O6として 計算値（％）：Ｃ 67.11；Ｈ 7.27；Ｎ
3.26 実測値（％）：Ｃ 67.03；Ｈ 7.30；Ｎ
3.33 (2) 〔６〕−ジンゲロールの合成 上記(1)で得たＯ−（ｐ−ニトロ）ベンジル−
〔６〕−ジンゲロールを用いて実施例１の(5)と同様
に常温常圧接触還元、後処理して〔６〕−ジンゲ
ロールを微黄色粘稠性油状物として得た。収率
92.8％。本品のNMR及びIRスペクトルは実施例
１の(5)で得たものと完全に一致した。 実施例 ３ (1)Ｏ−（ｐ−メトキシ）ベンジル−〔６〕−ジンゲ
ロールの合成 実施例１の(3)で用いた塩化ベンジルに代えて塩
化ｐ−メトキシベンジルを用いて実施例１の(3)及
び(4)と同様に実施し、５−ヒドロキシ−１−｛４
−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシ−３−メトキ
シフエニル｝デカン−３−オン［Ｏ−（ｐ−メト
キシ）ベンジル〔６〕−ジンゲロール］を白色結
晶として得た。mp.75〜77℃（収率78.8％） NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2CＨ
３），１，１〜1.8（8H，ｍ，ＣＨ 2×４）、2.50
（2H，ｄ，Ｊ＝6H2，−COCＨ 2，−CH−）、2.67〜
3.01（4H，ｍ，ArCＨ 2CＨ 2CO−）、3.80（6H，
ｓ，−OCＨ 3×２）、3.8〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ
（OH）−）、5.07（2H，ｓ，−OCＨ 2−）、6.5〜7.8
（7H，ｍ，aromatic−Ｈ）。 IRνKBr nax（cm-1）：3410（OH），1705（Ｃ＝
Ｏ） 元素分析値 C25H34O5として 計算値（％）：Ｃ 72.43；Ｈ 8.27 実測値（％）：Ｃ 72.34；Ｈ 8.39 (2) 〔６〕−ジンゲロールの合成 上記(1)で得たＯ−（ｐ−メトキシ）ベンジル−
〔６〕−ジンゲロールを用いて実施例１の(5)と同様
に常温常圧接触還元、後処理して〔６〕−ジンゲ
ロールを微黄色粘稠性油状物として得た。収率
91.9％、本品のNMR及びIRスペクトルは実施例
１の(5)で得たものと完全に一致した。 比較例 １ 窒素気流下、ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサ
ン溶液72mlとテトラヒドロフラン200mlを混合し、
これに−10℃でジイソプロピルアミン11ｇを滴下
した。次いで−10℃でジンゲロン9.7ｇ（0.05モ
ル）を滴下し、同温度で30分間撹拌した。次に、
塩化トリメチルシラン11.9ｇを−10℃で滴下し、
同温度で30分間撹拌、反応させた。反応後エーテ
ルを注入して希釈し、有機層を冷10％KHSO3水
溶液200mlで２回、冷10％NaHCO3水溶液200ml
で２回、すばやく洗浄後、無水MgSO4で乾燥し
た。乾燥剤を去し液を減圧濃縮して残渣（油
状物）21ｇを得、これを減圧蒸留し、bp135〜
137℃／0.3〜0.5mmＨｇ留分、10ｇを得た。留分
をGC分析した結果、目的のジトリメチルシリル
ジンゲロン（４−（３−メトキシ−４−メリメチ
ルシリルオキシフエニル）−２−トリメチルシリ
ルオキシ−１−ブテン）は25.6％であり、その
他、ジンゲロン14.7％、モノトリメチルシリルジ
ンゲロン26.5％、ジトリメチルシリルジンゲロン
異性体（４−（３−メトキシ−４−トリメチルシ
リルオキシフエニル）−２−トリメチルシリルオ
キシ−２−ブテン）18.6％であつた。 比較例 ２ 比較例１と同様に反応させ、濃縮残渣として褐
色油状物21ｇを得た。次いで褐色油状物を130＋
５℃で２時間加熱しGC分析して下記結果を得た。 【表】 上記のとおり、ジトリメチルシリルジンゲロン
は、加熱により、もう一方の異性体に異性化す
る。 比較例 ３ (1)中間体Ｏ−トリメチルシリルジンゲロンの合成 窒素気流下、ジンゲロン12ｇ（0.06モル）、ヘ
キサメチルジシラザン12ｇ、塩化トリメチルシラ
ン６ml及びベンゼン100mlを混合し、４時間撹拌
還流させた。冷後、析出した塩化アンモニウムを
去、液を減圧濃縮、残渣を減圧蒸留しbp144
〜146℃／0.2〜0.3mmＨｇ留分のＯ−トリメチル
シリルジンゲロン15ｇを無色油状物として得た。
収率91.1％。 NMR（CDCl3）δppm：0.22（9H，ｓ，Si（CH3 ）
3），2.10（3H，ｓ，COCH3 ），2.77（4H，ｍ，Ar
−ＣH2 ＣH2 CO−），3.77（3H，ｓ，ＯCH3 ），6.5
〜6.8（3H，ｍ，aromatic−Ｈ） IRνNeat nax（cm-1）：1720（Ｃ＝Ｏ） (2) 〔６〕−ジンゲロールの合成 窒素気流下、テトラヒドロフラン中、−10℃で
ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液24mlにヘ
キサメチルジシラザン７ｇを滴下し、次いで−78
〜−75℃で(1)で得たトリメチルシリルジンゲロン
10ｇ（0.0375モル）のテトラヒドロフラン溶液を
滴下し、同温度で30分間撹拌した。次にｎ−ヘキ
サナール7.5ｇのテトラヒドロフラン溶液を−78
〜75℃で滴下し、同温度で２時間撹拌反応させ
た。反応液をエーテルで希釈し有機層を2M−塩
酸60mlで２回、３％NaHCO3水溶液100mlで２
回、更に水100mlで２回洗浄後、無水MgSO4で乾
燥した。乾燥剤を去し、液を減圧濃縮して残
渣（褐色油状物）10ｇを得、これをカラムクロマ
トグラフイー（ワコーゲルＣ−200、溶離溶媒：
塩化メチレン→塩化メチレン／酢酸エチル＝19/
１）で分離したRf値0.15の溶出部を分画し、濃縮
して、〔６〕−ジンゲロール1.1ｇを微黄色粘稠性
油状物として得た。収率10.0％。 NMR（CDCl3）δppm：0.88（3H，ｔ，CH2
CH3），1.1〜1.9（8H，ｍ，ＣH2 ×４），2.50（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，−COCH2 −CH（OH）−），2.67〜
3.0（4H，ｍ，Ar−CH2CH2CO−），3.83（3H，
ｓ，ＯCH3 ），3.83〜4.2（1H，ｍ，−ＣＨ（OH）
−），5.9（1H，ｓ，phenolic−OH），6.5〜6.9
（3H，ｍ，aromatic−Ｈ） IRνNeat nax（cm-1）：3440（OH），1710（Ｃ＝Ｏ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ バニリンとアセトンのアルドール縮合反応に
より４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン
アセトンを得、これの還元成績体であるジンゲロ
ンのフエノール性水酸基を置換基を有していても
よいベンジル基で保護した後、これにアルカリ金
属対イオン強塩基を作用させてエノラートアニオ
ンを生成させ、これをｎ−ヘキサナールに付加さ
せて相当するアルドールを生成させ、然る後その
フエノール性水酸基を保護している保護基を還元
により水素に置換させることによつて外して
〔６〕−ジンゲロール（ａ） を得るか、又は得られた〔６〕−ジンゲロールの
脱水反応により〔６〕−シヨウガオール〔ｂ〕 を得ることを特徴とする、一般式 （式中、Ｒは【式】 または−CH＝CH−（CH2）4−CH3を表わす。）で
示されるフエノールケトン化合物の製造法。 ２ 置換基を有していてもよいベンジル基が、ベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベ
ンジル基、ｐ−メチルベンジル基である特許請求
の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59256169A JPS61134338A (ja) | 1984-12-03 | 1984-12-03 | フエノ−ルケトン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59256169A JPS61134338A (ja) | 1984-12-03 | 1984-12-03 | フエノ−ルケトン化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61134338A JPS61134338A (ja) | 1986-06-21 |
| JPH0466218B2 true JPH0466218B2 (ja) | 1992-10-22 |
Family
ID=17288863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59256169A Granted JPS61134338A (ja) | 1984-12-03 | 1984-12-03 | フエノ−ルケトン化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61134338A (ja) |
Families Citing this family (7)
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| CN116621719B (zh) * | 2022-04-02 | 2024-01-30 | 南京工业大学 | 一种应用于制备聚氨酯的全生物基芳基二胺扩链剂的合成方法 |
-
1984
- 1984-12-03 JP JP59256169A patent/JPS61134338A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61134338A (ja) | 1986-06-21 |
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