JPH04505917A - ２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イル）―２―ｓｙｎ―メトキシイミノ酢酸の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミ ノ酢酸の製造 発明の背景 １、発明の分野 本発明の製法は、アミノチアゾールの、セファロスポリン抗生物質の製造におけ る前駆体である対応チアゾール酢酸への変換法である。

２、関連技術の記載 ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−゛　メトキシ イミノ酢酸は、セファロスポリン系抗生物質であるセフチオフル（ＣＥＦＴ［０ ＦＵＲ）　（セフチオフル・ナトリウム、米国特許第４４６４３６７号）の製造 において有用である公知の化合物（米国特許第４３７６２０３号、実施例３、工 程Ｃ）である。

英国特許第１５８０６２１号（実施例２１、段階Ｃ−Ｆ）および米国特許第４３ ７６２０３号（実施例２１、工程Ｃ−Ｆ）は２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−ｓｙｎ−ヒドロキシイミノ酢酸エチルの２−（２−１−ジチルアミ ノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸への変換を記載す る。段階Ｄ−Ｆ参照。

１９８７年１２月１５日のケミカルアブストラクツ１１０：５７４０７ｇは、室 温において、強無機塩基の存在下で、２−７ミノチアゾールを０．８〜１．６モ ルφ、Ｃ−Ｃ１２と反応させることによる２−（２−アミノチアゾール−４−イ ル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸エチルの２−（２−トリチルアミノチア ゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸エチルへの変換を報告し ている。

１９８７年１２月１５日のケミカルアブストラクツ１１０：５７６５３ｊは、室 温において、無機塩基の存在下で、２−アミノチアゾールをＣＱＣＨ，−Ｃｏ− ＣＱと反応、させることによる２　−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸エチルの２−（２−）ジチルアミノチアゾール− ４−イル）−２−５ｙｎ−メトキシイミノ酢酸エチルへの変換を報告している。

本発明の製法はチアゾール酢酸（ＩＶ）を生産する公知の方法よりも優れている 。何故ならば、いずれの中間体も単離しないがらである。

これまで、チアゾールエステル（ＩＩ）またはチアゾール［（ＩＩＩ）いずれか 、あるいは双方は単離されており、これにより長時間のプロセスとなっていた。

本発明のワン・ポット・プロセスは、いずれの溶媒の変更もなくして、−日のう ちに容易に実行することができる、高収率で生成物が得られる。

発明の概要 （１）非水性塩基の存在下で、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル、 ベンジルまたはｐ−メトキシベンジルであって、Ｒ５は後記定義に同じ］で示さ れるアミノチアゾールを式Ｒ，−Ｘ口［式中、Ｘｌは−ＣＱまたは−Ｂｒであっ て、Ｒ５は後記定義に同じ］で示される化合物と接触させ、 （２）工程（１）の生成物を水性塩基で加水分解し、次いで、（３）いずれの中 間体も単離することなく、ｐＨ＜７に酸性化することを特徴とする式（■）： ［式中、Ｒ１は−Ｈ１ Ｃ，−Ｃ，アルキル、 −Ｇｏ−ＮＨ−ＣＨ３、 −ＣＨ，−Ｃｏ−ＣＨ，， １、２，４−１−リアゾール−５−イルメチル、１、　２．　３−トリアゾール −５−イルメチル、−ＣＨ，−ＣＯ−ＯＣＨ，、 −ＣＨ，−ＣＯＯＨ。

−Ｃ（Ｒ！−，ＸＲｆ−り−ＣＯ−０−Ｒｔ−ｓ、ここに、Ｒ＊−＋およびＲ２ −８は−Ｈまたは−ＣＨ，であってＲ１−８はＣ，−Ｃ，アルキル、 Ｃ（Ｒ＊−ｔＸＲｔ−ｘ）　Ｃ０ＯＨ，ここに、Ｒ１−１およびＲ２−オは前記 定義に同じ； Ｒ７は、φ、Ｃ−またはＣムＣＨ−Ｃｏ−を意味する］で示されるチアゾール酢 酸の製法を開示する。

発明の詳細な記載 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸エ チルの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキ シイミノ酢酸への変換については多数の手法があるが、本発明の製法は改善され た収率を与えるワン−ポット製法である。

非水性塩基の存在下、有機溶媒中で、アミノチアゾール（■）を所望のアルキル 化剤Ｒ，−Ｘ、と接触させる。チアゾール酢酸（Ｗ）がその一部である最終生成 物（セファロスポリン）において所望される特定のＲ１のため、利用する特定の Ｒ２基を選択する。例えば、セフチオフル・ナトリウム（米国特許軍４４６４３ ６７号）を製造することを望む場合、Ｒ１はメチルであることが好ましい。Ｘｌ は一〇Ｑまたは−Ｂｒである。非水性塩基は有機塩基または無機塩基いずかであ り得る。適当な有機塩基は、所望により１〜３個の−ＣＨ，で置換されていても よいピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＮＸ、Ｘ、Ｘ、（ｘ、、Ｘ４およびＸ、は同一 または異なって、Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、ここに、Ｘｌ、Ｘ４およびＸ、の うち２つは結合窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリンま たはピペラジンよりなる群から選択される化合物を形成し、Ｘｌ、Ｘ４およびＸ 、の他方は前記定義に同じ）を包含する。好ましい有機塩基はピリジンおよびト リエチルアミンを包含し；より好ましいのはピリジンである。有機塩基は当該反 応の溶媒として働き得る。適当な無機塩基は炭酸水素塩（ＨＣＯ、′□つおよび 炭酸塩（ＣＯ一つを包含する。他の適当な溶媒はＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジノ ン、ＤＭＡＣおよびアセトンを包含する。反応は約２０〜１００６、好ましくは 約２０〜５０’の温度範囲で行うことができる。トリチル化工程は、１．１当量 の塩化トリチルおよび５ｍ１２のピリジン／ｇ反応体を用い、約６０〜７０゜に て約１時間内に完了する。該トリチル化反応の間、約１〜２％の抗オキシムが形 成される。約４０’において、反応はなお完了し、抗オキシムは検出されない。

次いで、前記工程の生成物を水性塩基で加水分解する。該エステルを切断するい ずれの水性塩基も使用できる。適当な水性塩基は水酸化物、Ｘ、がＣ，−Ｃ，ア ルキルである弐〇−Ｘ、−ｔのアルコキシド、およびその同等物を包含する。好 ましい水性塩基は水酸化物を包含し：より好ましいのは水酸化ナトリウムまたは カリウムである。約３〜４当量の水性塩基が好ましい。少なすぎる量を使用する と、反応速度が低下し、多すぎると利点は観察されない。該加水分解は約６０’ では約３時間内に、約７０°では約２時間内に完了する。温度は収率に対して重 要ではなく、反応速度に影響するだけである。

設定できる温度は約２０〜１００’、好ましくは約５０〜約８０’である。用い る温度は存在する溶媒量によって影響される。ピリジンに関しては、使用する溶 媒量を増やすと、所与の温度にて反応速度が増大する。

加水分解に続き、反応混合物をｐＨ約２に酸性化して遊離の酸を形成させる。当 業者によく知られているごとく、十分に強いいずれの酸も使用できる。使用可能 な酸は硫酸、塩酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸およびその同等 物を包含し：好ましいのは硫酸または塩酸である。酸性化に先立ち、反応混合物 を塩化メチレンのごとき有機溶媒で幾分希釈するのが好ましい。この工程を１時 間未満内に行うと、抗オキシムの形成は非常に少なくなる。しかしながら、この 二相系（有機溶媒／水）を高温で長時間撹拌すると、抗オキシムはその量が増大 する。従って、酸性化に先立ってチアゾール塩（］Ｉ［）を冷却して、中和熱が 反応温度を約３０〜３５６にするのを可能にするのが好ましい。この時点で、層 を分離する。有機層を洗浄してアミン塩基の塩を除去し、次いで公知の方法によ って仕上げ処理を施す。

該仕上げ処理の目的では、反応混合物を（所望の仕上げ処理の方法に応じて）水 または有機溶媒で希釈し、チアゾール酢酸（ｆｆ）を抽出するかあるいは濾過す る。

塩化メチレンまたは塩化メチレン／ヘキサン混合液から再結晶させることによっ て抗オキシムを十分に除去することができる。抗オキシムは、チアゾール酢酸（ ＩＶ）がその一部であるセファロスポリン抗生物質において非常に活性が貧弱で あるので、それを除去するのが望ましい。

チアゾール酢酸（■）はセファロスポリン系抗生物質の製造において有用な中間 体である。より詳しくは、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）− ２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸（ＩＶ）はセフチオフル・ナトリウム（米国特 許第４４６４３６７号）の製造において有用である。

定義および約束 以下の定義および約束は明細書および請求の範囲双方を含めた全書類を通じて用 いる用語についてのものである。

１２式についての約束および変数の定義明細書および請求の範囲における種々の 化合物または分子断片を表す化学式は、明示的に定義された構造特徴に加えて変 数置換基を包含することができる。これらの変数置換基は文字あるいはそれに続 いて添数字を付した文字、例えば、「Ｚ、」またはｉが整数であるｒ　ＲＩＪに よって確認される。

直線状に描いた化学式またはその部分は直線状の鎖群である原子群を表す。記号 「−」は一般に鎖中の２個の原子間の結合を表す。

かくして、ＣＨ，−０−ＣＨ，−ＣＨ（Ｒυ−ＣＨ，は２−置換−１−メトキシ プロパン化合物を表す。同様に、記号「＝」は二重結合、例えばＣＨ，＝Ｃ（Ｒ υ−０−ＣＨ，を、記号「＝」は三重結合、例えばＨＣ＝Ｃ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ Ｈ，−ＣＨ３を表す。カルボニル基は２つの方法ニー〇〇−または＝Ｃ＜＝Ｏ＝ ＞−のうち一方で表し、前者が簡潔性では好ましい。

■、定義 すべての温度は摂氏単位である。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。

ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。

ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］　ウンデカ−７−エンをいう。

ＤＢＮは１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エンをいう。

ＤＭＡＣはジメチルアセトアミドをいう。

φはフ二ニル（Ｃ−Ｈｓ）をいう。

Ｍはリチウム、ナトリウムおよびカリウムをいう。

亥１月 実施例１　２−（１−リチルアミノ）−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー ル酢酸（ＩＴ／） ２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸エチル１０．０ｇ、 塩化トリチル１３．９９ｇ、およびピリジン２０．０ｍｌの混合物を４０°にて 窒素下で撹拌する。１時間撹拌した後、反応をＴＬＣによってチェックする。ト リチル化が完了すると、水２０．０ｍ＋２および水性水酸化ナトリウム（５０％ 、８．１４ｍ１りを添加し、混合物を６５°で４〜５時間加熱する。加水分解が 完了すると（ＴＬＣ）、得られたスラリーを２０″まで冷却し、塩化メチレン１ ００ｍＱを添加する。次いで、この混合物を濃塩酸の添加によって酸性化する。

層を分離する。有機層を水２Ｘ７０ｍ１２で洗浄する。ヘプタン１５０ｍ１２を 、撹拌しつつ、有機相に添加する。得られたスラリーを００まで冷却し、濾過す る。固体をヘプタン／塩化メチレン混合液（６０／４０．２００ｒｒ＋４）で洗 浄し、５５°にて真空下で乾燥して表記化合物を得る。

実施ｆｌ１２　２−　（トリチルアミノ）−α−（メトキシイミ／）−４−チア ゾール酢酸（ｆｆ） ２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸エチル１０．０　ｇ 、ジメチルアセトアミド５０ｍＱ、塩化トリチル１４．５９ｇ１およびトリエチ ルアミン９．１２ｍＱの混合物を４０°にて窒素下で撹拌する。トリチル化がＴ ＬＣによって完了すると、水２０ｍＱおよび水性水酸化ナトリウム（５０％、８ ｍ１２）を添加する。この混合物を６５″で２〜２．５時間加熱する。加水分解 が完了（ＴＬＣ）すると、得られたスラリーを水浴中で冷却し、水５０ｍＱで希 釈する。次いで、この混合物を濃塩酸の添加によって酸性化する。このスラリー を濾過する。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥する。粗製固体をヘプタン／塩化 メチレン（７０／３０．７７ｍ１２）の混合液と共に撹拌する。３０分間撹拌し た後、該スラリーを濾過する。固体をヘプタン／塩化メチレン（７０／３０．１ ５０ｍｆ２）の混合液で洗浄し、５５°にて真空下で乾燥して表記化合物を得る 。

国際調査報告 ＵＳ　９００２６２０ ＳＡ　３７３２１

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．（１）非水性塩基の存在下で、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたはＰ−メトキシベン ジルであって、Ｒ２は後記定義に同じ］で示されるアミノチアゾールを式Ｒ３− Ｘ１：［式中、Ｘ１は−Ｃｌまたは−Ｂｒであって、Ｒ３は後記定義に同じ］で 示される化合物と接触させ、
2. （２）工程（１）の生成物を水性塩基で加水分解し、次いで、（３）いずれの中 間体も単離することなく、ｐＨ＜７に酸性化することを特徴とする式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ２は−Ｈ、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、 −ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ３、 −ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２、 １，２，４−トリアゾール−５−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−５− イルメチル、−ＣＨ２ＣＯ−ＯＣＨ３、 −ＣＨ２−ＣＯＯＨ、 −Ｃ（Ｒ２−１）（Ｒ２−２）ＣＯ−Ｏ−Ｒ２−３、ここに、Ｒ２−１およびＲ ２−２は−Ｈまたは−ＣＨ３であってＲ２−３はＣ１−Ｃ４アルキル、 −Ｃ（Ｒ２−１）（Ｒ２−２）−ＣＯＯＨ、ここに、Ｒ２−１およびＲ２−２は 前記定義に同じ； Ｒ３は、φ３Ｃ−またはＣｌ２ＣＨ−ＣＯ−を意味する］で示されるチアゾール 酢酸の製法。 ２．該非水性塩基が有機または無機塩基である請求の範囲第１項記載のチアゾー ル酢酸（ＩＶ）の製法。
3. ３．該有機塩基が、所望により１〜３個の−ＣＨ３で置換されていてもよいピリ ジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＮＸ３Ｘ４Ｘ５（Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は同一または異 なって、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここにＸ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つは 結合窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラ ジンよりなる群から選択される化合物を形成し、他のＸ３、Ｘ４およびＸ５は前 記定義に同じ）よりなる群から選択される請求の範囲第２項記載のチアゾール酢 酸（ＩＶ）の製法。
4. ４．該有機塩基がピリジンまたはトリエチルアミンである請求の範囲第３項記載 のチアゾール酢酸（ＩＶ）の製法。
5. ５．該無機塩基がＨＣＯ３−１ばたはＣＯ３２−である請求の範囲第２項記載の チアゾール酢酸（ＩＶ）の製法。
6. ６．該水性塩基が水酸化物、およびＸ２がＣ１−Ｃ４アルキルであるＯ−Ｘ２− １よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の製法。
7. ７．該酸が硫酸、塩酸、リン酸、硝酸、トリフルオロ酢酸および適塩素酸よりな る群から選択される請求の範囲第１項記載のチアゾール酢酸（ＩＶ）の製法。
8. ８．該酸が硫酸または塩酸である請求の範囲第７項記載のチアゾール酢酸（ＩＶ ）の製法。
9. ９．該チアゾール酢酸が２−（トリチルアミノ）−α−（メトキシイミノ）−４ −チアゾール酢酸である請求の範囲第１項記載のチアゾール酢酸（ＩＶ）の製法 。