JPH04500680A

JPH04500680A - ２１―ブロム―４―プレグネン―３，２０―ジオン―誘導体の製法

Info

Publication number: JPH04500680A
Application number: JP2506897A
Authority: JP
Inventors: ヘンペル，ゲルハルト
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1989-05-12
Filing date: 1990-05-07
Publication date: 1992-02-06
Anticipated expiration: 2014-01-06
Also published as: DE3915951C1; DD297975A5; EP0431151B1; CA2033065A1; WO1990013558A1; ATE119912T1; ES2071832T3; DE59008713D1; DK0431151T3; EP0431151A1; US5332847A; JP2842690B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２１−ブロム−４−プレグネン−３，２０−ジオン−誘導体の製法本発明は一般式ｌ：〔式中、Ｒ工は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子６個までを有するアルカノイル基を表し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表すか、又ＦｉＲ１及びＲ２は一緒になってインデロビリデンゾオキシ基を表し、Ｒ３は水ｌＬ原子、弗素原子又はメチル基を表し、■はメチレン基又はエチレン基を表し、Ｘは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表し、かつＹはメチレン基、ヒドロキシメチレン基又はカルメニル：Ｍｔ−表す〕の２１−ブロム−４−プレグネン−３，２０−ジオン−誘導体を、一般式１：〔式中、Ｒｌｖ　Ｒ２ｔ　Ｒ３ｅ　Ｘ　ｔ　Ｙ及びＶは前１のものを表し２、Ｚけ炭素−炭素結合、メチレン基又は酸素原子を表す〕のエナミンを炭素原子数最大４個を有する低級アルコール中で、臭素元素を用いて臭素化することにより製造する方法に関し、これは、臭素化の前に、ステロイｒ１モル当、！７０．０１〜１モルのメタンスルホン酢及び１〜２モルの一般式１：％式％（１）〔式中、Ｒ４は水素原子又り炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表し、かつＲ３は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表す〕のオルト−エステルをこノ反応混合物に反応させることを特徴とする。

一般式１の２１−ブロム−４−７’レグネン−６，２０−ジオン−誘導体は、公知のＴＬ要な中間体であって、これは、ｆＰＩＩえば一般式１’ｖ：Ｃ）１２０Ｆ。

〔式中、Ｒ１ｅ　Ｒ２ｅ　Ｒ３ｔ　ｖ＊　Ｘ及びＹｄ、前記のものを表し、かつＲ５は炭素原子６個までを有するアルカノイル基又はベンゾイル基を表す〕の２１−アシルオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン−誘導体を製造するために使用することができる。

この２１−ブロム−４−プレグネン−６，２０−ジオン−誘導体は、一般式■のエナミンの臭素化によシ製造でき、このエナミン自体は一般式１：Ｃ禦０〔式中、Ｒｌｖ　Ｒ２＊　Ｒ３＊　Ｖｗ　Ｘ及びＹは前記のものを表す〕の４− プレグネン−３，２０−ジオン−誘導体から合成されることは公知である。

一般式ｌのエナミンも、それから製造される一般式■の２１−ブロム−４−プレグネン−３，２０−ジオン−誘導体もわずかな安定性であル、シたがって貯蔵可能でないので、実際には合成は殆んど常に、この化合物を、製造後直接に更に反応させることによって行なう。

例えば、西独特許（ＤＦ−Ｂ）第１８０１４１０号明細書の例１中に、４工程法で１７α−ヒドロキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンｔ２１−７セトキシー１７９−ヒドロキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンに変えれることが記軟されている。特許明細書によれば、この方法で理論の６６％の収率が達成される。しかしながら実際には、達成可能な収率は実質的に少量であり、理論の５５％を殆んど超えることがないことが明らかである。東ＩＣ祷られた工程生成物の純度はぎシぎシタ０チであシ、従って不充分である。

少し改良された方法がＢ、ガスビイ等（Ｂ、　Ｇａ５ｂｙｅｔ、　ａｌ　）　（Ｊｏｈｎ　Ｆｒ１ｅｄ　ａｎｄ　Ｊｏｈｎ　Ａ、　Ｅｌｉｗａｒｄｓ＠Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｓｉｏｎｓ　ｉｎ　８ｓｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ　２　ｅｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈ＠ｌｄ　Ｃｏ！Ｏｐ、　Ｎｅｗ　Ｙｃｒ＊　ｓｉｃ、、　１９７２゜ｐ２２３）Ｋよシ開発された。この方法によれば、実際に明らかなように、１７α−ヒドロキシ−４−プレグネン− ３，２０−ジオンが、収率６２９６で２１−アモトキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンに変えられる。得られた生成物の純度ｔｉ９４チである。この方法の欠点は、ブロム化自体が一６０℃で実施され、そのためこの反応は非常に費用がかかるということである。

更に特願昭５６−２２７９７号明細書（ｒｅｆ、　ｃｈｅ！ＩＩ。

ｋｂａｔｒ、兄５，１９８ｉ、、１３４６５ｊ）中ＫＥ軟の方法は述べる価値があシ、この方法によれば、実際に明らかなように１１７α−ヒドロキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンは、理論の６７チの収率で、２１−アセトキシ−１７α−ヒドロキシー４−プレダネン−３，２０−ジオン（純度９５チ）Ｋ変えることができる。この方法の欠点は、臭素化が過塩素酸の存在下で実施でれ、そのため反応混合物が非常に爆発の危険性があるということである。この方法の他の欠点は、臭素化が非常に高い希釈度で実施され、かつかなり多くの時間（７〜８時間）を必要とすることである。

本発明による方法を用いると、実施的で詳説されるよう罠、一般式Ｖの出発生成Ｐｆｈを、理論の９０％を超える収率で、一般式ｙ（純ｙｔ、９３％以上）の生成物に変えることができる０本発明による方法のもう１つの利点は、爆発の危険性のある物質の使用を必要とゼすに、ブロム化を比較的濃い溶液中で、約室温で、比較的短い時間で実施できることにある。

本発明による方法のための出発物質として使用式れる一般式■のエナミンは、自体一般式■の一一デレグネンー６．２０−ジオン−誘導体から製造されることは、既に述べた。本発明方法の実施のための初期生成物として使用できる一般式■ の特に好適な４−プレグネン−３，２０−ジオンー誘導体は、置換基Ｒ０としてヒドロキシ基及び情は置換基Ｒ２として水素原子又はメチル基及研りは置換基Ｂ３として水素原子又はメチル基及び／ヌは置換基Ｘ及びＹとして各々水素原子及び／又は基■としてメチレン基を有する本のである。

一般式Ｖのエナミンの製造は公知の方法で行なう：例えば４−プレグネン−６，２０−ジオンー誘導体な低級アルコール（例えばメタノール、エタノール、デｏ　パノール又はインゾロパノール）中でビベ’Ｊ　シフ、モルホリン又は特にピロリジンと共に４０〜７０℃まで加熱する０反応実施の後に反応混合物を冷却すると、エナミンが析出し、更に精失せずに更に反応させることができる。

一般式１のエナミンの変換のために、これを特に低級７　ル＝ｒ−ルＣｆＲＬげメタノール、エタノール、プロパツール又はインゾロパノール）中に懸濁させ、この＠濁液に１ステロイド１モル当シ約１．０〜２．０モルのメタンスルホン酸奢添加し、かつ透明液が生じるまで約４０〜７０℃まで加熱する。ついでこの溶液に、ステロイド１モル当９０．０１〜１モルの一般式１の万ルトエステル（有利にオルトイ酸トリメテルエステルス＋ｆ＃ｈ　）　ａｆｍ　トリエチルエステル）を添加し、かつ約０〜５０℃で３０〜１８０分圧わたり臭素（所望の場合は、低級アルコール中にとかして）を計算量滴加する。

臭素化の実施後に、反応混合物忙過剰量の炭酸カリウム（有利には水にとかして）添加し、この混合物を更に３０〜１８０分間攪拌し、氷水中に注入することによって一般式Ｉの２１−ブロム−４−プレグネン−３，２０−ジオン−誘導体が沈殿する。そうして得られた一般式Ｉの２１−ブロム−４−プレグネン−３゜２０−ジオン−誘導体を引き続いて公知法で、一般式％式％一ジオンー誘導体に変えることができ、この際、これを、アセトン又はメタノール中でカリウムアンレード（有利に酢酸カリウム）と共に還流下で１〜５時間加熱し、ついで生じた工程生成物を氷水中に注入することによシ析出させる。

次の実施夙で本発明方法を詳説する。

例　１ａ）メタノール２０７中の１７α−ヒドロキク−４−プレグネン−３，２０−ジオン２．３６５　ｋｌｉｌの懸濁液を、攪拌下及び窒素ガス吹きこみ下に、５５ ℃まで加熱する。ついで混合物にピロリジン０．９４６　ｉｔを添加し、５５℃ で更に１時間攪拌し、−５℃まで冷却し、析出する１７α−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ピロリジニル）−３．５−プレグナジェン−２０−オンを吸引濾過し、かつ水冷メタノールで洗浄する。

ｂ）メタノールで湿っている１７α−ヒドロキシ−６−（Ｎ−ピロリジニル）− ３，５−プレグナジェン−２０−オンを室温で攪拌下及び９素ガス吹きこみ下に、メタノール１２Ｍ中ＩＣ懸濁させ、メタンスルホン酸０．５６３１を添加し、かつ透明液が生じるまで加熱する。ついでこの反応混合物を室＠まで冷却し、オルト−’Ｆ’＠）リメチルエステル０．０１７７’を添加し、メタノール５．５１中の臭素１．２［１２に９の溶液を９０分か打て添加する。更に３０分間攪拌し、水５．７）中の炭酸カリウム２．１５７ｋｇの溶液を添加する。室温で更に２時間攪拌する。ついで、この反応混合物を酢酸で中和させ、氷水中へ注入することＫよシフ１−ブロム−１フα−ヒドロキシ−４−プレグネン−５，２０−ジオンを沈殿させ、これを水で洗浄する。

Ｃ）まだ湿っている２１−ブロム−１７α−ヒドロキシー４−ｆレグネン−３，２０−ジオンを攪拌下及び窒素ガス吹きこみ下で、アセトン２４ノ中に装入し、酢酸カリウム１．６４ｋｇ及び酢酸０．０２４７を添加し、かつ還流下に２１０分間加熱する。ついでアセトン７．５１を留去し、反応混合物を室温まで冷却し、氷水中へ注入することによシ反応生成物を沈殿させ、水で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥させる。従って融点２３２〜３３５℃の２１−アセトキシ−１７α− ヒドクキシーｌ−プレグネン−３，２０−ジオン２．６１７９６．４チである。

ａ）メタノール９０１Ｌｔ中の１７α−ヒＦロキシー１６β−メチルー４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン４０．００１ＤＦ１２！濁液を、攪拌下及び窒素ガス吹きこみ下で５５℃まで加熱する。ついで混合物にピロリジン１６ｄを添加し、５５℃で更ＦＣ１時間攪拌し、０℃まで冷却し、析出する１７α−ヒｒロキシー１６β−メチル−３（Ｎ−ピロリジニル）−３，５−プレグナジェン− １１，２０−ジオンを吸引濾過し、かつ水冷メタノールで洗浄する。

ｂ）メタノールで湿っている１７α−ヒドロキシ−１６β−メチル１３−（Ｎ− ビロリジニＡ、　）　−３、５−プレグナジェン−１１，２０−ジオンを、室温で攪拌下及び、窒素ガス吹きこみ下に、メタノール５９０ｙＬｔ中に懸濁させ、メタンスルホン酸８．１７１１１７を添加し、かつ透明液が生じる１で加熱する。ついでこの反応混合物を室温まで冷却し、オルトギ酸トリメチルエステル０．６７ｍ１を添加し、メタノール７２．６Ｈ１中のＪＩＩＥｌ　６．４５１１＋７の溶液を１２０分かけて添加する。更に１５分間攪拌し、水７２．６１１ｊ中の炭酸カリウム１６．３４ｙの溶液を添加する。室温で更に１時間攪拌する。ついで、この反応混合物を酢酸で中和させると、２１−ブロム−１７α−ヒｒロキシー１６β−メチルー４−プレグネン−３，１１，２０−）ジオンの懸濁液が得られる。

ｃ）２１−ブロム−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチル−４−プレグネン−３，１１，２０−）ジオンの懸濁液を、酢酸カリウム６１．７４　ｇと攪拌しながら５０℃まで９０分間加熱する。ついでメタノールを十分に留去し、反応混合物を室温まで冷却させ、反応生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真空中５０℃ で乾燥させる。融点２１４〜２１９℃の２１−アセトキシ−１７α−ヒドロキシ −１６β−メチル−４−プレグネン−３，１１，２０−）ジオンが得られる。

収量−理論の９２チ。生成物の純度９３．８％。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子６個までを有するアルカノイル基を表し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表すか、又はＲ１及びＲ２は一緒になつてイソプロピリデンジオキシ基を表し、Ｒ３は水素原子、弗素原子又はメチル基を表し、Ｖはメチレン基又はエチレン基を表し、Ｘは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表し、かつＹはメチレン基、ヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表す〕の２１−プロム−４−プレグネン−３，２０−ジオン−誘導体を、一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ，Ｙ及びＶは前記のものを表し、Ｚは炭素−炭素結合、メチレン基又は酸素原子を表す〕のエナミンを炭素原子最大４個を有する低級アルコール中で、臭素元素を用いて臭素化することにより製造する場合に、臭素化の前に、ステロイド１モル当り１〜２モルのメタンスルホン酸及び０．０１〜１モルの一般式ＩＩＩ：Ｒ４Ｃ（ＯＲ５）３（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ４は水素原子又は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表し、かつＲ５は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表す〕のオルト−エステルをこの反応混合物に反応させることを特徴とする、２１−プロム−４−プレグネン−３，２０−ジオン−誘導体の製法。