JPH04258765A - 診断試験用キットおよびこれを用いる方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は、患者の胸痛が元来の心臓性であ
る（ｃａｒｄｉｃ）のか、または患者の胸痛の初期兆候
において不安定なアンギナと心筋梗塞形成（「ＭＩ」）
との間の分化による（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ
） ものであるかを評価するための正確で、簡単で、迅
速で、かつ携帯して診断できる方法を用いる、パネル形
態の新規な一段診断試験に関する。特に、パネル試験は
酵素免疫サンドイッチ乾燥化学フォーマット（ｅｎｚｙ
ｍｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｓａｎｄｗｉｃｈ ｄ
ｒｙ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒｍａｔ）を用いて、
心臓病にかかっている間、またはかかった後の血清また
は血漿中に見出される３種の異なる物質またはマーカー
の血清または血漿レベルを同時に評価する。本発明の好
適例においては、これらのマーカーをクレアチンキナー
ゼ（ＣＫ）、ミオグロビンおよびミオシンＬ鎖（ＭＬＣ
）としている。
る（ｃａｒｄｉｃ）のか、または患者の胸痛の初期兆候
において不安定なアンギナと心筋梗塞形成（「ＭＩ」）
との間の分化による（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ
） ものであるかを評価するための正確で、簡単で、迅
速で、かつ携帯して診断できる方法を用いる、パネル形
態の新規な一段診断試験に関する。特に、パネル試験は
酵素免疫サンドイッチ乾燥化学フォーマット（ｅｎｚｙ
ｍｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｓａｎｄｗｉｃｈ ｄ
ｒｙ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒｍａｔ）を用いて、
心臓病にかかっている間、またはかかった後の血清また
は血漿中に見出される３種の異なる物質またはマーカー
の血清または血漿レベルを同時に評価する。本発明の好
適例においては、これらのマーカーをクレアチンキナー
ゼ（ＣＫ）、ミオグロビンおよびミオシンＬ鎖（ＭＬＣ
）としている。
【０００２】
【背景技術】心筋梗塞形成の緊急診断は、腕の下位から
頚の上部の広範囲にわたるであろう胸痛または胸圧、疲
労、差し迫った運命の宣告を受けた感じ、息切れ、蒼白
、冷えて湿っぽい皮膚、抹消チアノーゼまたは急細脈（
ｒａｐｉｄｔｈｒｅａｄｙ ｐｕｌｓｅ） のような患
者の徴候の評価に影響する。
頚の上部の広範囲にわたるであろう胸痛または胸圧、疲
労、差し迫った運命の宣告を受けた感じ、息切れ、蒼白
、冷えて湿っぽい皮膚、抹消チアノーゼまたは急細脈（
ｒａｐｉｄｔｈｒｅａｄｙ ｐｕｌｓｅ） のような患
者の徴候の評価に影響する。
【０００３】胸痛を経験した多くの北アメリカの患者は
、胸痛の兆候後、６時間内に医師または緊急ルームに報
告している。それ故、診断試験はＭＩの初期段階におい
て効果的である。二三の心臓試験（ｃａｒｄｉａｃ ｔ
ｅｓｔ）はＭＩの検知に用いられている。これらの試験
はＥＣＧ、ＳＧＯＴ／ＡＳＴ、ＬＤＨ、ＣＫ−ＭＢ免疫
検定およびＮＡラテックス ミオグロビン粒子強化検
定（Ｌａｔｅｘ Ｍｙｏｇｌｏｂｉｎ Ｐａｒｔｉｃｌ
ｅ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｓｓａｙ） を包含している
。しかしながら、この場合には緊急部の医師が心臓性ま
たは非心臓性としての胸痛源を確認できる単一酵素心試
験（ｓｉｎｇｌｅ ｅｎｚｙｍｅ ｃａｒｄｉａｃ ｔ
ｅｓｔ）は含んでいない。更に、心筋梗塞形成の確認後
に、血栓崩壊性治療を始めることができる。この治療の
早期開始は患者の全回復の見込みを大きくするか、また
は心臓疾患を少なくとも最少にする。 このために、苦痛が心臓性であるか、または非心臓性で
あるかを、医師が確認することが必要である。
、胸痛の兆候後、６時間内に医師または緊急ルームに報
告している。それ故、診断試験はＭＩの初期段階におい
て効果的である。二三の心臓試験（ｃａｒｄｉａｃ ｔ
ｅｓｔ）はＭＩの検知に用いられている。これらの試験
はＥＣＧ、ＳＧＯＴ／ＡＳＴ、ＬＤＨ、ＣＫ−ＭＢ免疫
検定およびＮＡラテックス ミオグロビン粒子強化検
定（Ｌａｔｅｘ Ｍｙｏｇｌｏｂｉｎ Ｐａｒｔｉｃｌ
ｅ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｓｓａｙ） を包含している
。しかしながら、この場合には緊急部の医師が心臓性ま
たは非心臓性としての胸痛源を確認できる単一酵素心試
験（ｓｉｎｇｌｅ ｅｎｚｙｍｅ ｃａｒｄｉａｃ ｔ
ｅｓｔ）は含んでいない。更に、心筋梗塞形成の確認後
に、血栓崩壊性治療を始めることができる。この治療の
早期開始は患者の全回復の見込みを大きくするか、また
は心臓疾患を少なくとも最少にする。 このために、苦痛が心臓性であるか、または非心臓性で
あるかを、医師が確認することが必要である。
【０００４】心電図（ＥＣＧ）はＭＩの検出に用いるこ
とができる。しかしながら、ＥＣＧは心臓が激しく悪化
するまで診断をすることができない。ＥＣＧの診断特異
性は胸痛の初期段階において僅か５１％である。このた
めに、ＥＣＧはＭＩの早期検出に適当でない。血清グル
タミンオキサルトランスアミナーゼ／アスパラギン酸ト
ランスフェラーゼ（ＳＧＯＴ／ＡＳＴ）は心筋において
高濃度で見出される有力な酵素である。ＳＧＯＴのレベ
ルを測定する血清試験は心筋梗塞形成の診断に用いられ
ている。しかしながら、ＳＧＯＴは胸痛の兆候により約
８〜１０時間して上昇し、２４〜３６時間内でピークに
なり、５〜７日後に正常に戻る。特に、ＳＧＯＴは患者
胸痛の早期段階における緊急時での心筋梗塞の診断に役
に立たない。また、ＳＧＯＴは心筋に特異的でない。Ｓ
ＧＯＴは肝臓疾病における筋肉内注射、ショック、肝性
うっ血の結果として放出する骨格筋、肝臓および腎臓を
包含する多くの組織において見出され、このために特異
的心臓組織損傷の検知における有用性が少ない。
とができる。しかしながら、ＥＣＧは心臓が激しく悪化
するまで診断をすることができない。ＥＣＧの診断特異
性は胸痛の初期段階において僅か５１％である。このた
めに、ＥＣＧはＭＩの早期検出に適当でない。血清グル
タミンオキサルトランスアミナーゼ／アスパラギン酸ト
ランスフェラーゼ（ＳＧＯＴ／ＡＳＴ）は心筋において
高濃度で見出される有力な酵素である。ＳＧＯＴのレベ
ルを測定する血清試験は心筋梗塞形成の診断に用いられ
ている。しかしながら、ＳＧＯＴは胸痛の兆候により約
８〜１０時間して上昇し、２４〜３６時間内でピークに
なり、５〜７日後に正常に戻る。特に、ＳＧＯＴは患者
胸痛の早期段階における緊急時での心筋梗塞の診断に役
に立たない。また、ＳＧＯＴは心筋に特異的でない。Ｓ
ＧＯＴは肝臓疾病における筋肉内注射、ショック、肝性
うっ血の結果として放出する骨格筋、肝臓および腎臓を
包含する多くの組織において見出され、このために特異
的心臓組織損傷の検知における有用性が少ない。
【０００５】乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）は心臓、骨格筋
および肝臓を含む多くの組織において高濃度で見出され
る酵素である。血清中のＬＤＨの存在を検出する試験は
心筋梗塞形成の診断に用いられている。この場合、心臓
が主としてＬＤＨ１およびＬＤＨ２を含有する５つの共
通のイソタイプがある。ＬＨＤレベルは胸痛の兆候後２
４〜３６時間で上昇し、４８〜７２時間後にピークにな
り、４〜６日後に正常に戻る。それ故、ＬＤＨは患者胸
痛の早期段階におけるＭＩ指示として有用でない。更に
、ＬＤＨは心臓疾病に特異的でなく、肺動脈塞栓症、ヘ
モリシス（ｈａｅｍｏｌｙｓｉｓ）、肝性うっ血、腎疾
病および骨格筋損傷により生ずる。また、この特異性欠
陥は診断の手助けとしてＬＤＨの有用性を低下する。
および肝臓を含む多くの組織において高濃度で見出され
る酵素である。血清中のＬＤＨの存在を検出する試験は
心筋梗塞形成の診断に用いられている。この場合、心臓
が主としてＬＤＨ１およびＬＤＨ２を含有する５つの共
通のイソタイプがある。ＬＨＤレベルは胸痛の兆候後２
４〜３６時間で上昇し、４８〜７２時間後にピークにな
り、４〜６日後に正常に戻る。それ故、ＬＤＨは患者胸
痛の早期段階におけるＭＩ指示として有用でない。更に
、ＬＤＨは心臓疾病に特異的でなく、肺動脈塞栓症、ヘ
モリシス（ｈａｅｍｏｌｙｓｉｓ）、肝性うっ血、腎疾
病および骨格筋損傷により生ずる。また、この特異性欠
陥は診断の手助けとしてＬＤＨの有用性を低下する。
【０００６】クレアチンキナーゼ（ＣＫ）は筋組織に見
出される酵素である。ＣＫはクレアチンおよびアデノシ
ン三リン酸（ＡＴＰ）をホスホクレアチンおよびアデノ
シン二リン酸（ＡＤＰ）に転化する触媒作用をする。数
種のＣＫイソエンチームのうちの１種は心臓組織におい
て見出されるＣＫ−ＭＢである。ＣＫ−ＭＢは、心筋層
組織の損傷により放出される際に、心筋梗塞形成を探知
するのに敏感なマーカーである。しかる後に、ＣＫ−Ｍ
Ｂは患者の血清に存在する。図１は時間に関する患者の
血清中のＣＫの濃度を示している（リーＴ．Ｈ．氏ほか
「Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ． 」１０５ ，
２２１ 〜 ２３３ （１９８６） ） 。
出される酵素である。ＣＫはクレアチンおよびアデノシ
ン三リン酸（ＡＴＰ）をホスホクレアチンおよびアデノ
シン二リン酸（ＡＤＰ）に転化する触媒作用をする。数
種のＣＫイソエンチームのうちの１種は心臓組織におい
て見出されるＣＫ−ＭＢである。ＣＫ−ＭＢは、心筋層
組織の損傷により放出される際に、心筋梗塞形成を探知
するのに敏感なマーカーである。しかる後に、ＣＫ−Ｍ
Ｂは患者の血清に存在する。図１は時間に関する患者の
血清中のＣＫの濃度を示している（リーＴ．Ｈ．氏ほか
「Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ． 」１０５ ，
２２１ 〜 ２３３ （１９８６） ） 。
【０００７】ＣＫ−ＭＢ免疫検定は心筋梗塞形成につい
ての標準診断試験である。ＣＫ−ＭＢの使用についての
方法は「ＣＫ−ＭＭ心筋梗塞形成免疫検定」と題する米
国特許第４，９００，６６２ 号明細書に記載されてい
る。上記米国特許第４，９００，６６２ 号明細書には
心筋梗塞形成による患者血清におけるＣＫ−ＭＭ−ａ、
ＣＫ−ＭＭのイソフォーム、およびＣＫ−ＭＭ−ａおよ
びＣＫ−ＭＭ−ｂの初期の高められた濃度レベルを同時
に測定する方法が記載されている。この方法は梗塞血清
の時点を正確に評価する。この方法は心筋梗塞形成の急
性相の時点を測定するために、血清におけるＣＫ−ＭＭ
−ａおよびＣＫ−ＭＭ−ｂの合わさった濃度、およびＣ
Ｋ−ＭＭ−ａの濃度を測定することを含んでいる。試薬
が記載されており、試薬にはＣＫ−ＭＢ、ＣＫ−ＭＭ−
ｂまたはＣＫ−ＭＭ−ｃと有意に結合しないＣＫ−ＭＭ
−ａについての新規な多クローン性および単クローン性
抗体；ＣＫ−ＭＢ、ＣＫ−ＭＭ−ａまたはＣＫ−ＭＭ−
ｃと有意に結合しないアンチ−ＣＫ−ＭＭ−ｂ抗体；Ｃ
Ｋ−ＭＭ−ａおよびＣＫ−ＭＭ−ｂと結合するが、しか
しＣＫ−ＭＢまたはＣＫ−ＭＭ−ｃと有意に結合しない
アンチ−ＣＫ−ＭＭ−ａ＋ｂ抗体；これらの抗体の標識
誘導体；これらの抗体を付着する不溶性支持体；および
１または２種以上のこれらの試薬を含むキットを含んで
いる。酵素標識および放射性標識（ｒａｄｉｏｌａｂｅ
ｌｌｅｄ） ＣＫ試薬が、特に有用である。
ての標準診断試験である。ＣＫ−ＭＢの使用についての
方法は「ＣＫ−ＭＭ心筋梗塞形成免疫検定」と題する米
国特許第４，９００，６６２ 号明細書に記載されてい
る。上記米国特許第４，９００，６６２ 号明細書には
心筋梗塞形成による患者血清におけるＣＫ−ＭＭ−ａ、
ＣＫ−ＭＭのイソフォーム、およびＣＫ−ＭＭ−ａおよ
びＣＫ−ＭＭ−ｂの初期の高められた濃度レベルを同時
に測定する方法が記載されている。この方法は梗塞血清
の時点を正確に評価する。この方法は心筋梗塞形成の急
性相の時点を測定するために、血清におけるＣＫ−ＭＭ
−ａおよびＣＫ−ＭＭ−ｂの合わさった濃度、およびＣ
Ｋ−ＭＭ−ａの濃度を測定することを含んでいる。試薬
が記載されており、試薬にはＣＫ−ＭＢ、ＣＫ−ＭＭ−
ｂまたはＣＫ−ＭＭ−ｃと有意に結合しないＣＫ−ＭＭ
−ａについての新規な多クローン性および単クローン性
抗体；ＣＫ−ＭＢ、ＣＫ−ＭＭ−ａまたはＣＫ−ＭＭ−
ｃと有意に結合しないアンチ−ＣＫ−ＭＭ−ｂ抗体；Ｃ
Ｋ−ＭＭ−ａおよびＣＫ−ＭＭ−ｂと結合するが、しか
しＣＫ−ＭＢまたはＣＫ−ＭＭ−ｃと有意に結合しない
アンチ−ＣＫ−ＭＭ−ａ＋ｂ抗体；これらの抗体の標識
誘導体；これらの抗体を付着する不溶性支持体；および
１または２種以上のこれらの試薬を含むキットを含んで
いる。酵素標識および放射性標識（ｒａｄｉｏｌａｂｅ
ｌｌｅｄ） ＣＫ試薬が、特に有用である。
【０００８】診断マーカーとしてＣＫ−ＭＢのみの使用
には多くの困難さがある。第１に、ＣＫ−ＭＢの血清レ
ベルが、心筋梗塞形成の兆候後、６〜８時間まで上がら
ず、１２時間までにピークがなく、早期の緊急診断およ
び治療するのに難かしい。第２に、ＣＫ−ＭＢ試験は一
連の研究技術者による研究において行う必要がある。ノ
ン−ウルバン位置（ｎｏｎ−ｕｒｂａｎ ｌｏｃａｔｉ
ｏｎｓ） において、行われた試験および結果を速やか
に説明することができず、診断が著く遅くなり、それ故
患者を診断する入院費のためのヘルス ケアー シ
ステム（ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）につ
いての経費が増大する。
には多くの困難さがある。第１に、ＣＫ−ＭＢの血清レ
ベルが、心筋梗塞形成の兆候後、６〜８時間まで上がら
ず、１２時間までにピークがなく、早期の緊急診断およ
び治療するのに難かしい。第２に、ＣＫ−ＭＢ試験は一
連の研究技術者による研究において行う必要がある。ノ
ン−ウルバン位置（ｎｏｎ−ｕｒｂａｎ ｌｏｃａｔｉ
ｏｎｓ） において、行われた試験および結果を速やか
に説明することができず、診断が著く遅くなり、それ故
患者を診断する入院費のためのヘルス ケアー シ
ステム（ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）につ
いての経費が増大する。
【０００９】第３に、ＣＫ−ＭＢが正常骨格筋組織に位
置し、この結果、試験に低い心特異性（ｃａｒｄｉａｃ
ｓｐｅｃｉｆｉｃ）を与え、かつ診断の正確さを低く
する。ミオグロビンは骨格または心筋細胞膜の近くに位
置する他のタンパク質である。ミオグロビンは、例えば
細胞膜を心筋虚血中に可逆状態で異常に浸透するや否や
、細胞から駆出される。ミオグロビンは、血清において
胸痛の兆候の１．５ 時間のうちに検出することができ
る。医学研究団体では、ミオグロビンは心筋壊死によっ
て放出されると思われており、このために心筋損傷の有
用な早期マーカーであるとされている。図２は時間に対
する血清中のミオグロビンの濃度を示している（グレナ
ディアーＥ氏ほか「Ａｍ． Ｈｅａｒｔ Ｊ．」１０４
， ４０８ 〜４１６ （１９８１）；セグインＪ．
氏ほか「Ｊ． Ｔｈｏｒａｃ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
． Ｓｕｒｇ．」９５ ， ２９４〜２９７ （１９８
８） ）。
置し、この結果、試験に低い心特異性（ｃａｒｄｉａｃ
ｓｐｅｃｉｆｉｃ）を与え、かつ診断の正確さを低く
する。ミオグロビンは骨格または心筋細胞膜の近くに位
置する他のタンパク質である。ミオグロビンは、例えば
細胞膜を心筋虚血中に可逆状態で異常に浸透するや否や
、細胞から駆出される。ミオグロビンは、血清において
胸痛の兆候の１．５ 時間のうちに検出することができ
る。医学研究団体では、ミオグロビンは心筋壊死によっ
て放出されると思われており、このために心筋損傷の有
用な早期マーカーであるとされている。図２は時間に対
する血清中のミオグロビンの濃度を示している（グレナ
ディアーＥ氏ほか「Ａｍ． Ｈｅａｒｔ Ｊ．」１０４
， ４０８ 〜４１６ （１９８１）；セグインＪ．
氏ほか「Ｊ． Ｔｈｏｒａｃ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
． Ｓｕｒｇ．」９５ ， ２９４〜２９７ （１９８
８） ）。
【００１０】胸痛の原因を確める場合、急性心筋梗塞形
成は、血清ミオグロビンの増加が胸痛の兆候後２〜３時
間のうちに検出されない場合には、排除することができ
る。ＮＡラテックス ミオグロビン粒子強化検定はミ
オグロビンの検定用の一般に入手しうる検定キットであ
る。検定はヒト体液に存在する抗原とポリスチレン粒子
に共有的に結合するアンチミオグロビンとの反応に基因
する。試料、Ｎミオグロビン試薬、非特異性反応を除去
する溶液およびＮ反応緩衝液をピペットでキュベットに
自動的に移す。１２時間の温置時間経過後、光散乱を比
濁手段で測定し、ミオグロビン濃度を検量線から算出す
る。
成は、血清ミオグロビンの増加が胸痛の兆候後２〜３時
間のうちに検出されない場合には、排除することができ
る。ＮＡラテックス ミオグロビン粒子強化検定はミ
オグロビンの検定用の一般に入手しうる検定キットであ
る。検定はヒト体液に存在する抗原とポリスチレン粒子
に共有的に結合するアンチミオグロビンとの反応に基因
する。試料、Ｎミオグロビン試薬、非特異性反応を除去
する溶液およびＮ反応緩衝液をピペットでキュベットに
自動的に移す。１２時間の温置時間経過後、光散乱を比
濁手段で測定し、ミオグロビン濃度を検量線から算出す
る。
【００１１】また、ミオグロビンは放射線免疫検定を用
いて検定できるが、しかし酵素結合免疫吸着剤検定（Ｅ
ＬＩＳＡ）フォーマットは、まだ利用されていない。診
断マーカーとしてミオグロビンだけを用いる場合には、
ある困難さがある。ミオグロビンは心筋梗塞形成のよう
な心筋損傷の特別のタイプを指示しないためである。ま
た、ミオグロビンはショック、腎疾病、横絞筋融解症お
よびミオパシーのような悪条件中に存在する。更に、一
般に血清および血漿におけるミオグロビン濃度は年令お
び性別に影響し、かつ正常な健康人において広範囲にわ
たって変化する。９０μｇ／ｌ までの血清濃度は、一
般に健康人についての基準範囲の上限に関係する。それ
故、個人における正常レベルが、他の個人において容易
ならない問題を指示できるかは、診断を所望とするより
幾分低い正確さで達成される。
いて検定できるが、しかし酵素結合免疫吸着剤検定（Ｅ
ＬＩＳＡ）フォーマットは、まだ利用されていない。診
断マーカーとしてミオグロビンだけを用いる場合には、
ある困難さがある。ミオグロビンは心筋梗塞形成のよう
な心筋損傷の特別のタイプを指示しないためである。ま
た、ミオグロビンはショック、腎疾病、横絞筋融解症お
よびミオパシーのような悪条件中に存在する。更に、一
般に血清および血漿におけるミオグロビン濃度は年令お
び性別に影響し、かつ正常な健康人において広範囲にわ
たって変化する。９０μｇ／ｌ までの血清濃度は、一
般に健康人についての基準範囲の上限に関係する。それ
故、個人における正常レベルが、他の個人において容易
ならない問題を指示できるかは、診断を所望とするより
幾分低い正確さで達成される。
【００１２】ミオシンＬ鎖（ＭＬＣ）はミオシン筋原線
維の一体部分であるが、しかしこの機能の役割は、まだ
明らかでない。ＭＬＣＳ は遅い、遠い心房および心室
筋に存在する。ＭＬＣＳ は心筋虚血の場合に極めて敏
感であることが知られている。ＭＬＣＳ は血清におい
て速やかに生じ、そのレベルは心筋壊死により１０日ま
での間、高いレベルで残留する。図３は時間に対する患
者血清中のＭＬＣの濃度を示している（ワングＪ氏ほか
「Ｃｌｉｎ． Ｃｈｉｍｉｃａ． Ａｃｔａ 」１８１
， ３２５ 〜 ３３６ （１９８９） ；ヤコワス
キーＧおよびシメスＪ．Ｃ氏ほか「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ Ｓｕｐｐｌ．」 １１８０ ， ３５５ （１９
８９） ）。また、ＭＬＣは血栓治療の成功を定める予
後値を有している。ＭＬＣの高い値は悪い予後を指示し
、また著しい梗塞に相当する。数日にわたるレベルの降
下は患者の回復傾向を指示するのに対して、スパイキン
グまたはスタジオパターンは梗塞傾向を示し、関与の必
要性を指示する。
維の一体部分であるが、しかしこの機能の役割は、まだ
明らかでない。ＭＬＣＳ は遅い、遠い心房および心室
筋に存在する。ＭＬＣＳ は心筋虚血の場合に極めて敏
感であることが知られている。ＭＬＣＳ は血清におい
て速やかに生じ、そのレベルは心筋壊死により１０日ま
での間、高いレベルで残留する。図３は時間に対する患
者血清中のＭＬＣの濃度を示している（ワングＪ氏ほか
「Ｃｌｉｎ． Ｃｈｉｍｉｃａ． Ａｃｔａ 」１８１
， ３２５ 〜 ３３６ （１９８９） ；ヤコワス
キーＧおよびシメスＪ．Ｃ氏ほか「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ Ｓｕｐｐｌ．」 １１８０ ， ３５５ （１９
８９） ）。また、ＭＬＣは血栓治療の成功を定める予
後値を有している。ＭＬＣの高い値は悪い予後を指示し
、また著しい梗塞に相当する。数日にわたるレベルの降
下は患者の回復傾向を指示するのに対して、スパイキン
グまたはスタジオパターンは梗塞傾向を示し、関与の必
要性を指示する。
【００１３】梗塞細胞細胞形質における可溶性プール
（ｓｏｌｕｂｌｅｐｏｏｌ） として存在し、かつミオ
シン筋原線維と一体であるＭＬＣ１およびＭＬＣ２とし
て知られているＭＬＣの２つの主なタイプがある。心室
筋において、ＭＬＣ２、およびおそらくはＭＬＣ１は遅
い骨格筋に発現するイソタイプと確認される。ＭＬＣ１
は８０〜８５％の心痛 （ｃａｒｄｉａｃ ｐａｉｎ）
を持っている患者において高い。ＭＬＣ１は不安定な
アンギナおよび虚血性心臓疾患に極めて敏感な指示薬で
ある。
（ｓｏｌｕｂｌｅｐｏｏｌ） として存在し、かつミオ
シン筋原線維と一体であるＭＬＣ１およびＭＬＣ２とし
て知られているＭＬＣの２つの主なタイプがある。心室
筋において、ＭＬＣ２、およびおそらくはＭＬＣ１は遅
い骨格筋に発現するイソタイプと確認される。ＭＬＣ１
は８０〜８５％の心痛 （ｃａｒｄｉａｃ ｐａｉｎ）
を持っている患者において高い。ＭＬＣ１は不安定な
アンギナおよび虚血性心臓疾患に極めて敏感な指示薬で
ある。
【００１４】他の心マーカー （ｃａｒｄｉａｃ ｍａ
ｒｋｅｒｓ）、低分子量心タンパク質（ＬＭＷＣＰ）は
心マーカーとして用いることができる。かかる心マーカ
ーの例としては、収縮性装置の成分、すなわち、トロポ
ニン、トロポニン−Ｔ、トロポニン−Ｉおよびトロポニ
ン−Ｃ、ミトコンドリア酵素、例えばトリオースＰイソ
メラーゼ、心臓から放出しやすい低分子量ポリペプチド
、および虚血兆候後、放出しやすい筋細胞膜タンパク質
またはタンパク質フラグメント、特に心特異性の１５
ｋｄ 筋細胞タンパク質および１００ ｋｄ複合糖タン
パク質を挙げることができる。
ｒｋｅｒｓ）、低分子量心タンパク質（ＬＭＷＣＰ）は
心マーカーとして用いることができる。かかる心マーカ
ーの例としては、収縮性装置の成分、すなわち、トロポ
ニン、トロポニン−Ｔ、トロポニン−Ｉおよびトロポニ
ン−Ｃ、ミトコンドリア酵素、例えばトリオースＰイソ
メラーゼ、心臓から放出しやすい低分子量ポリペプチド
、および虚血兆候後、放出しやすい筋細胞膜タンパク質
またはタンパク質フラグメント、特に心特異性の１５
ｋｄ 筋細胞タンパク質および１００ ｋｄ複合糖タン
パク質を挙げることができる。
【００１５】心イソタイプ（ｃａｒｄｉａｃ ｉｓｏｔ
ｙｐｅ） トロポニン−Ｉは、心筋の収縮間の休止期間
中、アクチン分子とミオシン分子との相互反応を抑制す
る。トロポニン−ＩはＭＩ後４〜６時間のうちに患者の
血清に生じ、７〜８日にわたり高い割合で残留する。図
４は時間に対するトロポニン−Ｉの濃度を示している（
クミンスＢ．；アウクランドＭ．Ｌ．；およびクミンス
Ｐ．氏「Ａｍ． Ｈｅａｒｔ Ｊ．」 １１３ ， １
３３３ 〜１３４４ （１９８７） 。トロポニン−Ｉ
は心特異性で、心対骨格筋損傷の検出における他のマー
カーより極めて高い敏感さを有している。
ｙｐｅ） トロポニン−Ｉは、心筋の収縮間の休止期間
中、アクチン分子とミオシン分子との相互反応を抑制す
る。トロポニン−ＩはＭＩ後４〜６時間のうちに患者の
血清に生じ、７〜８日にわたり高い割合で残留する。図
４は時間に対するトロポニン−Ｉの濃度を示している（
クミンスＢ．；アウクランドＭ．Ｌ．；およびクミンス
Ｐ．氏「Ａｍ． Ｈｅａｒｔ Ｊ．」 １１３ ， １
３３３ 〜１３４４ （１９８７） 。トロポニン−Ｉ
は心特異性で、心対骨格筋損傷の検出における他のマー
カーより極めて高い敏感さを有している。
【００１６】トロポニン−Ｔは細いフィラメントのトロ
ポニン−トロポミオシン複合体の１部であり、トロポミ
オシン骨格とトロポニン−Ｉ−トロポニン−Ｃ複合体と
の間の結合として作用する。トロポニン−Ｔは塩基性タ
ンパク質であり、心筋、および遠いおよび遅い骨格筋に
おけるイソタイプを有している。トロポニン−Ｔは血清
に３時間のうちに生じ、ＭＩにより少なくとも１０日に
わたって高い割合で残留する。図５は時間に対するトロ
ポニン−Ｔの濃度を示している（カツＨ．Ａ氏ほか「Ｊ
． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． 」 ２１
， １３４９〜１３５３ （１９８９） ） 。トロ
ポニン−Ｔは二相放出パターン （ｂｉｐｈａｓｉｃ
ｒｅｌｅａｓｅ ｐａｔｔｅｒｎ） に従う。トロポニ
ン−Ｔは心特異性で、ＭＩに極めて敏感である。
ポニン−トロポミオシン複合体の１部であり、トロポミ
オシン骨格とトロポニン−Ｉ−トロポニン−Ｃ複合体と
の間の結合として作用する。トロポニン−Ｔは塩基性タ
ンパク質であり、心筋、および遠いおよび遅い骨格筋に
おけるイソタイプを有している。トロポニン−Ｔは血清
に３時間のうちに生じ、ＭＩにより少なくとも１０日に
わたって高い割合で残留する。図５は時間に対するトロ
ポニン−Ｔの濃度を示している（カツＨ．Ａ氏ほか「Ｊ
． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． 」 ２１
， １３４９〜１３５３ （１９８９） ） 。トロ
ポニン−Ｔは二相放出パターン （ｂｉｐｈａｓｉｃ
ｒｅｌｅａｓｅ ｐａｔｔｅｒｎ） に従う。トロポニ
ン−Ｔは心特異性で、ＭＩに極めて敏感である。
【００１７】ミオシンＨ鎖（ＭＨＣ）およびトロポミオ
シンは、また心マーカーとして用いることができる高分
子量タンパク質である。ＭＨＣは筋の主な収縮性タンパ
ク質の部分である。ＭＨＣのフラグメントは、心筋細胞
壊死およびその後の不可逆性膜損傷後、心室から血清に
放出する。ＭＨＣフラグメントは心筋細胞壊死により血
清に速やかに生じないから、ＭＨＣＳ はＭＩにより少
なくとも１０日にわたって高い割合で残留し、ＭＨＣの
ピーク レベルはＭＩ後４日目に観察される。図６は
時間に対するＭＬＣ濃度を示している（レガーＪ．Ｏ．
Ｃ．氏ほか「Ｅｕｒ． Ｊ． ｏｆ Ｃｈｉｎ． Ｉｎ
ｖｅｔ． 」 １５ ， ４２２ 〜 ４２９ （１９
８５） ；セグウインＪ．Ｒ．氏ほか「Ｊ．Ｔｈｏｒａ
ｃ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｓｕｒｇ．」 ９８
， ３９７ 〜 ４０１ （１９８９） ） 。ＭＨＣ
放出曲線下の面積は心筋細胞損傷の範囲と極めてよく相
関する。しかしながら、ＭＨＣレベルはＭＩの急性期段
階中、小さい臨床値を示している。
シンは、また心マーカーとして用いることができる高分
子量タンパク質である。ＭＨＣは筋の主な収縮性タンパ
ク質の部分である。ＭＨＣのフラグメントは、心筋細胞
壊死およびその後の不可逆性膜損傷後、心室から血清に
放出する。ＭＨＣフラグメントは心筋細胞壊死により血
清に速やかに生じないから、ＭＨＣＳ はＭＩにより少
なくとも１０日にわたって高い割合で残留し、ＭＨＣの
ピーク レベルはＭＩ後４日目に観察される。図６は
時間に対するＭＬＣ濃度を示している（レガーＪ．Ｏ．
Ｃ．氏ほか「Ｅｕｒ． Ｊ． ｏｆ Ｃｈｉｎ． Ｉｎ
ｖｅｔ． 」 １５ ， ４２２ 〜 ４２９ （１９
８５） ；セグウインＪ．Ｒ．氏ほか「Ｊ．Ｔｈｏｒａ
ｃ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｓｕｒｇ．」 ９８
， ３９７ 〜 ４０１ （１９８９） ） 。ＭＨＣ
放出曲線下の面積は心筋細胞損傷の範囲と極めてよく相
関する。しかしながら、ＭＨＣレベルはＭＩの急性期段
階中、小さい臨床値を示している。
【００１８】トロポミオシンは、筋収縮における調整シ
ステムの部分である２種のポリペプチドから形成した二
量体である。トロポミオシンは、心筋梗塞形成後、約７
〜８時間で血清において検出され、およびＣＫ−ＭＢは
心筋梗塞形成について極めて敏感である。図７は時間に
対するＭＬＣ濃度を示している（クミンスＰ氏ほか「Ｃ
ｌｉｎ． Ｓｃｉ．」 ６０ ， ２５１ 〜 ２５９
（１９８１） ） 。しかしながら、トロポミオシン
は骨格筋損傷の条件で高まるから、心特異性でない。
ステムの部分である２種のポリペプチドから形成した二
量体である。トロポミオシンは、心筋梗塞形成後、約７
〜８時間で血清において検出され、およびＣＫ−ＭＢは
心筋梗塞形成について極めて敏感である。図７は時間に
対するＭＬＣ濃度を示している（クミンスＰ氏ほか「Ｃ
ｌｉｎ． Ｓｃｉ．」 ６０ ， ２５１ 〜 ２５９
（１９８１） ） 。しかしながら、トロポミオシン
は骨格筋損傷の条件で高まるから、心特異性でない。
【００１９】この場合、心筋梗塞形成についての最近の
標準診断法について制限がある。胸痛の兆候後、すみや
かに処置する、例えば救急車または病院において実施で
きる、極めて敏感で、特異的で、迅速で、かつ簡単な診
断方法は提案されていない。本発明は、不安定なアンギ
ナまたはＭＩの早期段階において用いる心筋梗塞形成の
診断の改良方法を提供するために、胸痛の早期兆候にお
ける患者の血液または血清に存在する心臓損傷の少なく
とも３種の異なるマーカーを組合わせ、かつ調べること
である。
標準診断法について制限がある。胸痛の兆候後、すみや
かに処置する、例えば救急車または病院において実施で
きる、極めて敏感で、特異的で、迅速で、かつ簡単な診
断方法は提案されていない。本発明は、不安定なアンギ
ナまたはＭＩの早期段階において用いる心筋梗塞形成の
診断の改良方法を提供するために、胸痛の早期兆候にお
ける患者の血液または血清に存在する心臓損傷の少なく
とも３種の異なるマーカーを組合わせ、かつ調べること
である。
【００２０】
【発明の開示】本発明は従来技術の欠点を解消するため
に、患者の血清における心臓損傷の少なくとも３種のマ
ーカーの存在を検出する、緊急時に用いる一段階で、正
確で、迅速でかつ携帯できるパネル診断試験を提供する
ことである。試験結果は、患者が不安定なアンギナにか
かっているか否か、または心筋梗塞形成が生じているか
否かを検査する。ＭＩの早期検出は血栓崩壊治療を早期
段階で始めることができる。それ故、心臓損傷を最小に
防止でき、患者の生存率を高めることができる。パネル
試験の結果は、苦痛の兆候による数日までに、不安定な
アンギナと心筋梗塞形成とを識別することができる。パ
ネル試験は酵素免疫検定サンドイッチ乾燥化学フォーマ
ットに有用である。パネルによる一連の一時的測定は筋
損傷の範囲および血栓崩壊関与の成功を医師に予後情報
として与える。本発明の好適例において、３種のマーカ
ーはクレアチンキナーゼ（ＣＫ）、ミオグロビンおよび
ミオシンＬ鎖（ＭＬＣ）である。
に、患者の血清における心臓損傷の少なくとも３種のマ
ーカーの存在を検出する、緊急時に用いる一段階で、正
確で、迅速でかつ携帯できるパネル診断試験を提供する
ことである。試験結果は、患者が不安定なアンギナにか
かっているか否か、または心筋梗塞形成が生じているか
否かを検査する。ＭＩの早期検出は血栓崩壊治療を早期
段階で始めることができる。それ故、心臓損傷を最小に
防止でき、患者の生存率を高めることができる。パネル
試験の結果は、苦痛の兆候による数日までに、不安定な
アンギナと心筋梗塞形成とを識別することができる。パ
ネル試験は酵素免疫検定サンドイッチ乾燥化学フォーマ
ットに有用である。パネルによる一連の一時的測定は筋
損傷の範囲および血栓崩壊関与の成功を医師に予後情報
として与える。本発明の好適例において、３種のマーカ
ーはクレアチンキナーゼ（ＣＫ）、ミオグロビンおよび
ミオシンＬ鎖（ＭＬＣ）である。
【００２１】本発明の１つの観点においては、心筋梗塞
形成を患者の胸痛の早期兆候において検出する診断試験
用キットを提供することである。試験用キットは患者の
血液または血清を受け、保持する容器、および試料に連
通する検出手段を含んでいる。検出手段は心筋梗塞形成
の早期段階中、心筋により放出される異なるタンパク質
に相補する、キャリヤーに懸垂する（ｓｕｓｐｅｎｄｅ
ｄ） 少なくとも３種の単クローン性抗体または多クロ
ーン性抗体、および相補タンパク質と反応する各抗体に
無関係に応答する相当する試薬を含んでいる。
形成を患者の胸痛の早期兆候において検出する診断試験
用キットを提供することである。試験用キットは患者の
血液または血清を受け、保持する容器、および試料に連
通する検出手段を含んでいる。検出手段は心筋梗塞形成
の早期段階中、心筋により放出される異なるタンパク質
に相補する、キャリヤーに懸垂する（ｓｕｓｐｅｎｄｅ
ｄ） 少なくとも３種の単クローン性抗体または多クロ
ーン性抗体、および相補タンパク質と反応する各抗体に
無関係に応答する相当する試薬を含んでいる。
【００２２】
【実施例】次に、本発明を添付図面に基づいて説明する
。一般に、本発明は図８において説明する。好適例にお
いて、本発明のキットは１で示すパネル フォーマット
からなる。使用するパネル フォーマットは知られて
おり、一般に入手することができる。パネル フォー
マットは妊娠試験に関連して一般に用いられているフォ
ーマットと類似しており、商標登録「ビオシジン（ＢＩ
ＯＳＩＧＮ）」として一般に入手することができる。
。一般に、本発明は図８において説明する。好適例にお
いて、本発明のキットは１で示すパネル フォーマット
からなる。使用するパネル フォーマットは知られて
おり、一般に入手することができる。パネル フォー
マットは妊娠試験に関連して一般に用いられているフォ
ーマットと類似しており、商標登録「ビオシジン（ＢＩ
ＯＳＩＧＮ）」として一般に入手することができる。
【００２３】パネルは正面パネル１０および裏面パネル
１２を有するポリプロピレン カードからなる。図１
に示すように、正面パネル１０は各心マーカーについて
の表示ウインドー１４および試料ウインドー１６を有し
ている。正面パネル１０の下面は露出乾燥化学膜１８か
らなり、この膜１８は正面パネル１０の背後に適当な手
段で固定する。裏面パネル１２にはリップ２０を設け、
このリップ２０は正面パネル１０をスナップ止めするた
めに裏面パネル１２の周辺のまわりに延在し、これによ
り膜１８を正面パネルと裏面パネルとの間にシールする
。
１２を有するポリプロピレン カードからなる。図１
に示すように、正面パネル１０は各心マーカーについて
の表示ウインドー１４および試料ウインドー１６を有し
ている。正面パネル１０の下面は露出乾燥化学膜１８か
らなり、この膜１８は正面パネル１０の背後に適当な手
段で固定する。裏面パネル１２にはリップ２０を設け、
このリップ２０は正面パネル１０をスナップ止めするた
めに裏面パネル１２の周辺のまわりに延在し、これによ
り膜１８を正面パネルと裏面パネルとの間にシールする
。
【００２４】正面パネルおよび裏面パネルは共にスナッ
プ止するように記載しているが、当業技術者により明ら
かなように両パネルを共に接合する多くの他の適当な方
法を用いることができる。図１０に示すように、膜１８
は単クローン性または多クローン性抗体のキャリヤーで
ある。好適例においては、血液または血漿を一端から他
端に矢で示すように流す。端部２２は試料ウインドー１
６と整列させる。固定捕捉抗体２４を抗体−酵素抱合体
２６に対して層状に重ねるか、または結合させ、この抱
合体２６は抗体２４により確認する以外の抗原における
異なるエピトープに対して与える。抗体２４はミオシン
タンパク質に相補的（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）
である。同様に、抗体２８は相当する試薬３０に層状に
重ねる。抗体２８はＣＫ−ＭＢに相補的である。同様に
、抗体３２は試薬３４に層状に重ねる。抗体３２はミオ
シンＬ鎖と相補的である。抗体３６は正常な血清または
血液に見出されるいかなるタンパク質と相補的である。 抗体３６を試薬３８に層状に重ねる。
プ止するように記載しているが、当業技術者により明ら
かなように両パネルを共に接合する多くの他の適当な方
法を用いることができる。図１０に示すように、膜１８
は単クローン性または多クローン性抗体のキャリヤーで
ある。好適例においては、血液または血漿を一端から他
端に矢で示すように流す。端部２２は試料ウインドー１
６と整列させる。固定捕捉抗体２４を抗体−酵素抱合体
２６に対して層状に重ねるか、または結合させ、この抱
合体２６は抗体２４により確認する以外の抗原における
異なるエピトープに対して与える。抗体２４はミオシン
タンパク質に相補的（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）
である。同様に、抗体２８は相当する試薬３０に層状に
重ねる。抗体２８はＣＫ−ＭＢに相補的である。同様に
、抗体３２は試薬３４に層状に重ねる。抗体３２はミオ
シンＬ鎖と相補的である。抗体３６は正常な血清または
血液に見出されるいかなるタンパク質と相補的である。 抗体３６を試薬３８に層状に重ねる。
【００２５】単クローン性および多クローン性抗体は、
多クローン性抗体生成に用いられる任意の哺乳動物によ
る通常の手段を用いて調製することができる。好適例に
おいて、標識試薬を用いる。抗体試薬は、血清または血
液における、または乾燥化学膜における抗体の存在を確
めまたは量を定めるのに観察または測定することのでき
る特有のモイエティ（ｍｏｉｅｔｙ）に標識するか、ま
たは化学的に結合する。診断道具として用いる本発明の
抗体に接合できるリガンドおよび基は、他の抗体から結
合する抗体を識別するのに用いることのできる物理的ま
たは化学的特性を有する元素、化合物または生物学的材
料を含んでいる。
多クローン性抗体生成に用いられる任意の哺乳動物によ
る通常の手段を用いて調製することができる。好適例に
おいて、標識試薬を用いる。抗体試薬は、血清または血
液における、または乾燥化学膜における抗体の存在を確
めまたは量を定めるのに観察または測定することのでき
る特有のモイエティ（ｍｏｉｅｔｙ）に標識するか、ま
たは化学的に結合する。診断道具として用いる本発明の
抗体に接合できるリガンドおよび基は、他の抗体から結
合する抗体を識別するのに用いることのできる物理的ま
たは化学的特性を有する元素、化合物または生物学的材
料を含んでいる。
【００２６】心マーカー当りタイプ モノ／ポリまた
はウサギ／ポリ、ヤギ／ポリの少なくとも２種の抗体が
要求される。抗体はその特異的心免疫原に対して親和精
製し （ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｕｒｉｆｉｅｄ）、次い
で非関連種に対して交差吸収して更に精製して非特異的
免疫グロブリンを除去する。使用において、診断医、例
えば医師、救急車の付き添人または看護婦が３滴のまた
は１００ ｍｌ以下の患者の血清または血液を試料ウイ
ンドー１６に加える。試料を毛管作用により膜１８に沿
って移動させ、抗体および試薬対２４および２６、２８
および３０、３２および３４、および３６および３８と
順次に接触させる。
はウサギ／ポリ、ヤギ／ポリの少なくとも２種の抗体が
要求される。抗体はその特異的心免疫原に対して親和精
製し （ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｕｒｉｆｉｅｄ）、次い
で非関連種に対して交差吸収して更に精製して非特異的
免疫グロブリンを除去する。使用において、診断医、例
えば医師、救急車の付き添人または看護婦が３滴のまた
は１００ ｍｌ以下の患者の血清または血液を試料ウイ
ンドー１６に加える。試料を毛管作用により膜１８に沿
って移動させ、抗体および試薬対２４および２６、２８
および３０、３２および３４、および３６および３８と
順次に接触させる。
【００２７】試料に存在するならば、特異的心マーカー
を膜に固定した抗体に結合させる。また、相当する試薬
を反応させ、試薬の色の変化によって目で見えるように
する。色の変化は試料におけるマーカーの濃度に比例す
る。それ故、試験用キットを時間をおいて用いる場合に
は、マーカー濃度の増減を測定し、診断道具として用い
ることができる。試験の結果は３〜５分内で完了させる
必要がある。
を膜に固定した抗体に結合させる。また、相当する試薬
を反応させ、試薬の色の変化によって目で見えるように
する。色の変化は試料におけるマーカーの濃度に比例す
る。それ故、試験用キットを時間をおいて用いる場合に
は、マーカー濃度の増減を測定し、診断道具として用い
ることができる。試験の結果は３〜５分内で完了させる
必要がある。
【００２８】好適例において、青色バンドは試料に存在
する各心マーカーについて示す。バンドの強さは、色の
強さを特定マーカーの濃度レベルに関係させる反射計を
用いることによって量を定めることができる。反射計に
はマイクロプロセッサーを設けることができ、このため
にパネルにおいて試験する各心マーカーについての量的
結果を得、患者の名前または確認に加えて各マーカーの
濃度としてプリントアウトすることができる。
する各心マーカーについて示す。バンドの強さは、色の
強さを特定マーカーの濃度レベルに関係させる反射計を
用いることによって量を定めることができる。反射計に
はマイクロプロセッサーを設けることができ、このため
にパネルにおいて試験する各心マーカーについての量的
結果を得、患者の名前または確認に加えて各マーカーの
濃度としてプリントアウトすることができる。
【００２９】試験は３滴または１００ μｌ 以下の血
清または血漿を用い、試験内でおよび１５％以下の試験
精度変化係数（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉ
ｅｎｔ ｏｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）の間で、０．５
ｎｇ／ｍｌ〜２５ｎｇ／ｍｌのマーカー濃度に敏感にす
るのが好ましい。試験に用いる心マーカーはこれらマー
カーの特性に影響する。好適例において、図８に示すよ
うにミオグロビン、ＭＬＣおよびＣＫ−ＭＢを有するパ
ネルにする。
清または血漿を用い、試験内でおよび１５％以下の試験
精度変化係数（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉ
ｅｎｔ ｏｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）の間で、０．５
ｎｇ／ｍｌ〜２５ｎｇ／ｍｌのマーカー濃度に敏感にす
るのが好ましい。試験に用いる心マーカーはこれらマー
カーの特性に影響する。好適例において、図８に示すよ
うにミオグロビン、ＭＬＣおよびＣＫ−ＭＢを有するパ
ネルにする。
【００３０】心筋細胞から極めて容易に放出し、心特異
性でないミオグロビンは、心筋梗塞形成および壊死につ
いて極めて高い敏感さを有しており、壊死の不存在にお
ける酸素欠乏によって放出しない。ＭＬＣは心特異性で
あり、心痛から心臓の分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ
ｉｏｎ）を与え、容易に放出するが、しかしミオグロビ
ンのように容易でない。ＣＫ−ＭＢは心筋梗塞形成から
アンギナを分化するが、しかし胸痛の兆候後約６時間ま
で検出できず、このために緊急診断試験として、単独で
用いることができない。
性でないミオグロビンは、心筋梗塞形成および壊死につ
いて極めて高い敏感さを有しており、壊死の不存在にお
ける酸素欠乏によって放出しない。ＭＬＣは心特異性で
あり、心痛から心臓の分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ
ｉｏｎ）を与え、容易に放出するが、しかしミオグロビ
ンのように容易でない。ＣＫ−ＭＢは心筋梗塞形成から
アンギナを分化するが、しかし胸痛の兆候後約６時間ま
で検出できず、このために緊急診断試験として、単独で
用いることができない。
【００３１】図１，２および３に示すように、使用する
３種の心マーカーがＣＫ−ＭＢ、ミオグロビンおよびＭ
ＬＣである場合には、次に示す結果の説明を診断に与え
ることができる。パネルがＭＬＣについてポシティブ、
およびミオグロビンおよびＣＫ−ＭＢについてネガティ
ブを示す場合には、患者の胸痛が心臓であること、およ
び原因が不安定アンギナであることを指示する。
３種の心マーカーがＣＫ−ＭＢ、ミオグロビンおよびＭ
ＬＣである場合には、次に示す結果の説明を診断に与え
ることができる。パネルがＭＬＣについてポシティブ、
およびミオグロビンおよびＣＫ−ＭＢについてネガティ
ブを示す場合には、患者の胸痛が心臓であること、およ
び原因が不安定アンギナであることを指示する。
【００３２】ミオグロビンおよびＭＬＣがポシティブで
あり、ＣＫ−ＭＢがネガティブである場合には、早期に
発達する心筋梗塞形成を指示し、関与治療を開始するこ
とができる。すべて３種のマーカーがポシティブである
場合には、心筋梗塞形成を指示する。
あり、ＣＫ−ＭＢがネガティブである場合には、早期に
発達する心筋梗塞形成を指示し、関与治療を開始するこ
とができる。すべて３種のマーカーがポシティブである
場合には、心筋梗塞形成を指示する。
【００３３】ＭＬＣおよびＣＫ−ＭＢがポシティブで、
ミオグロビンがネガティブである場合には、心筋梗塞形
成を指示する。ミオグロビンおよびＣＫ−ＭＢがポシテ
ィブで、ＭＬＣがネガティブである場合には、患者は骨
格筋損傷を有するか（不正なポシティブ）、または心筋
梗塞形成の間にあることを示している。
ミオグロビンがネガティブである場合には、心筋梗塞形
成を指示する。ミオグロビンおよびＣＫ−ＭＢがポシテ
ィブで、ＭＬＣがネガティブである場合には、患者は骨
格筋損傷を有するか（不正なポシティブ）、または心筋
梗塞形成の間にあることを示している。
【００３４】試験は不正なポシティブとこの場合におけ
る「僅かな」心筋梗塞形成とを識別することができなく
、この場合、ＭＬＣ放出曲線が数間隔で僅かな下降を有
し、患者は僅かな心内膜下梗塞形成を有し、「下降（ｄ
ｉｐ） 」の時間で試験する。梗塞が僅かな場合には、
「下降」が大分部の正常レベルに下がり、それ故、患者
はＭＬＣについてネガティブを示す。ポシティブ診断は
ＣＫ−ＭＢの存在によって確実になる。
る「僅かな」心筋梗塞形成とを識別することができなく
、この場合、ＭＬＣ放出曲線が数間隔で僅かな下降を有
し、患者は僅かな心内膜下梗塞形成を有し、「下降（ｄ
ｉｐ） 」の時間で試験する。梗塞が僅かな場合には、
「下降」が大分部の正常レベルに下がり、それ故、患者
はＭＬＣについてネガティブを示す。ポシティブ診断は
ＣＫ−ＭＢの存在によって確実になる。
【００３５】患者が著しい心筋梗塞形成を有する場合に
は、ＭＬＣレベルにおける「下降」は正常レベルのよう
に、そう大きくなく、それ故ＭＬＣが検出しうるように
残留する。他の例において、試験パネルは異なる心マー
カーを評価すると同じフォーマットにおいて、抗体の異
なる組合わせを用いることができる。パネルが患者の胸
痛の早期段階において心臓組織を検査するために、ＣＫ
、ミオシンＬ鎖またはミオグロビンのような心損傷の早
期段階において、多量に存在するマーカーに相当する少
なくとも１種の抗体を用いる必要がある。また、ＣＫ、
ミオシンＬ鎖またはミオグロビンの特質および特性を有
する低分子量心タンパク質をキットに用いることができ
る。
は、ＭＬＣレベルにおける「下降」は正常レベルのよう
に、そう大きくなく、それ故ＭＬＣが検出しうるように
残留する。他の例において、試験パネルは異なる心マー
カーを評価すると同じフォーマットにおいて、抗体の異
なる組合わせを用いることができる。パネルが患者の胸
痛の早期段階において心臓組織を検査するために、ＣＫ
、ミオシンＬ鎖またはミオグロビンのような心損傷の早
期段階において、多量に存在するマーカーに相当する少
なくとも１種の抗体を用いる必要がある。また、ＣＫ、
ミオシンＬ鎖またはミオグロビンの特質および特性を有
する低分子量心タンパク質をキットに用いることができ
る。
【００３６】適当なタンパク質および酵素はトロポニン
、トロポニン−Ｉ、トロポニン−Ｃ、トロポニン−Ｔお
よび筋線維膜タンパク質、トオリースＰイソメラーゼ、
またはクレアチンキナーゼ、ミオグロビンまたはミオシ
ンＬ鎖の特質および特性を有する任意の高分子量心タン
パク質から選択することができる。また、トロポミオシ
ンおよびミオシンＨ鎖のような他のタンパク質をキット
に加えることができる。次いで、患者が診断のためにＭ
Ｉの後期段階において胸痛の兆候後、長時間を経過した
場合には、キットをＭＩの検定に用いることができる。
、トロポニン−Ｉ、トロポニン−Ｃ、トロポニン−Ｔお
よび筋線維膜タンパク質、トオリースＰイソメラーゼ、
またはクレアチンキナーゼ、ミオグロビンまたはミオシ
ンＬ鎖の特質および特性を有する任意の高分子量心タン
パク質から選択することができる。また、トロポミオシ
ンおよびミオシンＨ鎖のような他のタンパク質をキット
に加えることができる。次いで、患者が診断のためにＭ
Ｉの後期段階において胸痛の兆候後、長時間を経過した
場合には、キットをＭＩの検定に用いることができる。
【００３７】第２の例において、膜１８に捕捉抗体１２
４ および相当する試薬１２６ の層を設けることがで
きる。同様に、検出する各マーカーの場合に、抗体およ
び試薬の相当する対、すなわち、１２８ および１３０
、１３２ および１３４ 、および対照対１３６ お
よび１３８ を設けることができる。使用において、試
料を各対に滴下し、結果を上述するようにして読み取る
ことができる。
４ および相当する試薬１２６ の層を設けることがで
きる。同様に、検出する各マーカーの場合に、抗体およ
び試薬の相当する対、すなわち、１２８ および１３０
、１３２ および１３４ 、および対照対１３６ お
よび１３８ を設けることができる。使用において、試
料を各対に滴下し、結果を上述するようにして読み取る
ことができる。
【００３８】乾燥化学膜１１８ は吸収性材料１２０
で支持することができる。吸収性材料１２０ は膜を介
して血清の吸出を高める。試験用キットについての他の
例では、患者から血液を引き出すのに一般に用いる血液
試料管を用いることができる。管の内壁が単クローン性
および多クローン性抗体、および試薬についてのキャリ
ヤーとして作用する。試料を患者から引き出した後、使
用者は単に振り動かし、抗体を血液と反応させる。上述
するように、色の変化が、心タンパク質（ｃａｒｄｉａ
ｃ ｐｒｏｔｅｉｎ） が血液に存在する場合に生ずる
。
で支持することができる。吸収性材料１２０ は膜を介
して血清の吸出を高める。試験用キットについての他の
例では、患者から血液を引き出すのに一般に用いる血液
試料管を用いることができる。管の内壁が単クローン性
および多クローン性抗体、および試薬についてのキャリ
ヤーとして作用する。試料を患者から引き出した後、使
用者は単に振り動かし、抗体を血液と反応させる。上述
するように、色の変化が、心タンパク質（ｃａｒｄｉａ
ｃ ｐｒｏｔｅｉｎ） が血液に存在する場合に生ずる
。
【００３９】上述において、本発明の好適例を記載した
が、本発明は特定に制限されるものでなく、本明細書お
よび特許請求の範囲の記載を逸脱しないかぎり、種々変
更を加えることができる。
が、本発明は特定に制限されるものでなく、本明細書お
よび特許請求の範囲の記載を逸脱しないかぎり、種々変
更を加えることができる。
【図１】時間に対する血清中のＣＫのレベルを示すグラ
フである。
フである。
【図２】時間に対する血清中のミオグロビンのレベルを
示すグラフである。
示すグラフである。
【図３】時間に対する血清中のＭＬＣのレベルを示すグ
ラフである。
ラフである。
【図４】時間に対する血清中のトロポニン−Ｉのレベル
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図５】時間に対する血清中のトロポニン−Ｔのレベル
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図６】時間に対する血清中のＭＨＣのレベルを示すグ
ラフである。
ラフである。
【図７】時間に対する血清中のトロポミオシンのレベル
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図８】本発明の診断試験用キットの１例構造を示す表
面図である。
面図である。
【図９】図８に示す構造の分解図である。
【図１０】図８に示すキット構造の膜の斜視図である。
【図１１】図１０に示す膜の変形構造の斜視図である。
１ パネル フォーマット
１０ 正面パネル
１２ 裏面パネル
１４ 表示ウインドー
１６ 試料ウインドー
１８ 膜
２０ リップ
２２ 端部
２４ 固定捕捉抗体
２６ 抗体−酵素抱合体（試薬）
２８， ２８， ３２， ３６， １２８， １３２
抗体３０， ３４， ３８， １２６， １３４
試薬１１８ 膜 １２０ 吸収性材料 １３６， １３８ 対照対
抗体３０， ３４， ３８， １２６， １３４
試薬１１８ 膜 １２０ 吸収性材料 １３６， １３８ 対照対
Claims (22)
- 【請求項１】 患者の胸痛の早期兆候において心筋梗
塞形成を検出する診断試験用キットにおいて、患者の血
液または血清試料を受け、かつ保持する容器；心筋梗塞
形成の早期段階中、心筋から放出した異なるタンパク質
に相補する、キャリヤーに懸垂した少なくとも３種の単
クローン性または多クローン性抗体；および相補タンパ
ク質と反応する各抗体に無関係に応答する相当する試薬
からなり、これにより試薬の組合わされた応答が患者の
診断心臓状態を指示することを特徴とする心筋梗塞形成
を検出する診断試験用キット。 - 【請求項２】 単クローン性および多クローン性抗体
が少なくとも３種の次に示すタンパク質または酵素：ク
レアチンキナーゼ、ミオグロビン、ミオシンＬ鎖、トロ
ポニン、トロポニン−Ｉ、トロポニン−Ｃ、トロポニン
−Ｔ、および筋線維膜タンパク質、トリオースＰイソメ
ラーゼ、またはクレアチンキナーゼ、ミオグロビンまた
はミオシンＬ鎖の特質および特性を有する任意の低分子
量心タンパク質、トロポミオシン、またはクレアチンキ
ナーゼ、ミオグロビンまたはミオシンＬ鎖の特質および
特性を有する任意の高分子量心タンパク質に相補し、こ
の場合少なくとも２種のタンパク質をクレアチンキナー
ゼ、ミオグロビン、ミオシンＬ鎖およびトロポニン−Ｔ
から選択する請求項１記載の診断試験用キット。 - 【請求項３】 前記単クローン性および多クローン性
抗体が、抗体で確認される以外の異なるエピトープに対
して与える抗体−酵素抱合体を含む相当する試薬を層状
に重ねた固定捕捉抗体を含む請求項２記載の診断試験用
キット。 - 【請求項４】 前記試薬が相補性タンパク質と反応す
る各抗体に応答して色を変える請求項３記載の診断試験
用キット。 - 【請求項５】 前記色の変化が試料中の相補性タンパ
ク質の濃度に比例する請求項４記載の診断試験用キット
。 - 【請求項６】 前記容器が試料を受ける試料ウインド
ーおよび試薬を表示する表示ウインドーを有する正面パ
ネル、裏面パネル、および正面パネルを裏面パネルに固
定し、その間にキャリヤーを背合わせに重ねて一体ユニ
ットに形成するシーリング手段を含む請求項５記載の診
断試験用キット。 - 【請求項７】 前記キャリヤーが乾燥化学膜である請
求項６記載の診断試験用キット。 - 【請求項８】 前記膜を吸収性材料に支持して試料を
検出手段に引き出すのを高める請求項７記載の診断試験
用キット。 - 【請求項９】 前記膜を試料ウインドー上から表示ウ
インドーに延在させ、抗体および相当する試薬を試料ウ
インドーから表示ウインドーに関係して離間させる請求
項８記載の診断試験用キット。 - 【請求項１０】 前記正面パネルをタンパク質抗体反
応の位置を確認するために標識づけした請求項９記載の
診断試験用キット。 - 【請求項１１】 前記正面パネルに、更に試料中のタ
ンパク質の濃度の量を定める反射計を設けた請求項１０
記載の診断試験用キット。 - 【請求項１２】 前記検出手段が血清において正常に
見出されるタンパク質と相補する対照抗体、および相補
性タンパク質と反応する対照抗体に応答する相当する試
薬を含み、これによりかかる応答が試験を機能すること
を指示するようにした請求項１１記載の診断試験用キッ
ト。 - 【請求項１３】 前記対照抗体および相当するタンパ
ク質を、キャリヤー上において試料ウインドーよりもっ
とも遠くに離間して試験が実質的に完了したことを示す
ようにした請求項１２記載の診断試験用キット。 - 【請求項１４】 前記容器をシールしうる透明容器と
し、および前記キャリヤーを容器に隣接させるようにし
た請求項５記載の診断試験用キット。 - 【請求項１５】 単クローン性および多クローン性抗
体をクレアチンキナーゼおよびミオグロビンに相補させ
た請求項１３または１４記載の診断試験用キット。 - 【請求項１６】 前記抗体をクレアチンキナーゼ、ミ
オグロビンおよびミオシンＬ鎖に相補させた請求項１５
記載の診断試験用キット。 - 【請求項１７】 前記抗体をクレアチンキナーゼ、ミ
オグロビンおよびトロポニン−Ｔに相補させた請求項１
５記載の診断試験用キット。 - 【請求項１８】 試験は１００ μｌ 以下の血清を
用い、試験内でおよび１５％以 下の試験精度係数の間で、０．５ ｎｇ／ｍｌ〜２５ｎ
ｇ／ｍｌのマーカー濃度に敏感にした請求項１５記載の
診断試験用キット。 - 【請求項１９】 血液または血清試料を患者から引き
出し；患者の血液または血清試料を受け、かつ保持する
容器、心筋梗塞形成の早期段階中、心筋から放出した異
なるタンパク質に相補する、キャリヤーに懸垂した少な
くとも３種の単クローン性または多クローン性抗体、お
よび相補性タンパク質と反応する各抗体に無関係に応答
する相当する試薬を含み、かつ試料に連通する検出手段
からなる診断試験用キットに試料を堆積し、これにより
試料の組合わされた応答が患者の診断状態を指示し；お
よび診断試験用キットの結果を視覚化しおよび分析する
各段階からなることを特徴とする心筋梗塞形成の診断方
法。 - 【請求項２０】 前記多くの単クローン性および多ク
ローン性抗体を３種の次に示すタンパク質、または酵素
：クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、ミオシンＬ鎖、
トロポニン、トロポニン−Ｉ、トロポニン−Ｃ、トロポ
ニン−Ｔ、および筋線維膜タンパク質、トリオースＰイ
ソメラーゼ、またはクレアチンキナーゼ、ミオグロビン
またはミオシンＬ鎖の特質および特性を有する任意の低
分子量心タンパク質に相補させ、この場合少なくとも２
種のタンパク質をクレアチンキナーゼ、ミオグロビン、
ミオシンＬ鎖およびトロポニン−Ｔから選択する請求項
１９記載の方法。 - 【請求項２１】 前記抗体をクレアチンキナーゼ、ミ
オグロビンおよびミオシンＬ鎖に相補する請求項２０記
載の方法。 - 【請求項２２】 前記抗体をクレアチンキナーゼ、ミ
オグロビンおよびトロポニン−Ｔに相補する請求項２０
記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA2027434 | 1990-10-12 | ||
| CA002027434A CA2027434C (en) | 1990-10-12 | 1990-10-12 | Diagnostic kit for diagnosing and distinguishing chest pain in early onset thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04258765A true JPH04258765A (ja) | 1992-09-14 |
| JP2628421B2 JP2628421B2 (ja) | 1997-07-09 |
Family
ID=4146144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3262301A Expired - Lifetime JP2628421B2 (ja) | 1990-10-12 | 1991-10-09 | 診断試験用キットおよびこれを用いる方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5290678A (ja) |
| JP (1) | JP2628421B2 (ja) |
| KR (1) | KR0167564B1 (ja) |
| CN (1) | CN1036155C (ja) |
| AR (1) | AR247634A1 (ja) |
| BE (1) | BE1004994A5 (ja) |
| BR (1) | BR9104431A (ja) |
| CA (1) | CA2027434C (ja) |
| DE (1) | DE4122886C2 (ja) |
| ES (1) | ES2070658B1 (ja) |
| FR (1) | FR2667944B1 (ja) |
| GB (1) | GB2248688B (ja) |
| IT (1) | IT1251682B (ja) |
| MX (1) | MX9101550A (ja) |
| NZ (1) | NZ239938A (ja) |
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