BE1004994A5 - Trousse de diagnostic pour diagnostiquer et distinguer une douleur thoracique lors de sa premiere apparition. - Google Patents

Trousse de diagnostic pour diagnostiquer et distinguer une douleur thoracique lors de sa premiere apparition. Download PDF

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Abstract

Trousse d'essai de diagnostic permettant d'établir si une doubleur thoracique chez un patient est d'origine cardiaque et permettant de différencier une angine instable d'un infarctus du myocarde à la première apparition d'une douleur thoracique, cette trousse d'essai comprenant un récipient pour recevoir et retenir un échantillon de sang ou de sérum du patient et au moins trois anticorps monocionaux ou polyclonaux en suspension sur un support, chaque anticorps étant complémentaire d'une protéine différente libérée par le muscle cardiaque au cours des premiers stades d'un infarctus du myocarde, ainsi que des réactifs correspondants qui sont indépendamment sensibles à chaque anticorps réagissant avec la protéine complémentaire.

Description


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   "Trousse de diagnostic pour diagnostiquer et distinguer une douleur thoracique lors de sa première apparition". 



   La présente invention est relative à un nouveau test de diagnostic à une seule étape sous la forme d'un panneau qui est utilisé comme méthode apportant un diagnostic précis, simple, rapide et mobile pour établir si une douleur thoracique chez un patient est d'origine cardiaque et pour permettre de différencier une angine instable d'un infarctus du myocarde   ("IM")   à la première apparition d'une douleur thoracique chez un patient. En particulier, le test à la plaque évaluera simultanément les niveaux sériques ou plasmatiques de trois substances ou marqueurs différents trouvés dans le sérum ou le plasma pendant ou après une lésion cardiaque, en utilisant un modèle de chimie sèche en sandwich avec un immunoessai enzymatique.

   Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, les trois marqueurs sont la créatine kinase (CK), la myoglobine et des chaînes légères de myosine (MLC). 



   Le diagnostic rapide d'un infarctus du myocarde dépend de l'acuité du médecin et de l'évaluation des symptômes du patient, tels qu'une douleur ou pression thoracique, se répandant éventuellement dans le bras et vers la nuque, de la fatigue, un sentiment de mort imminente, un essoufflement, de la pâleur, une peau moite froide, une cyanose périphérique ou un pouls filiforme rapide. 



   La plupart des patients nord américains ressentant une douleur thoracique appeleront un médecin ou un service d'urgence dans les six (6) heures après l'apparition de la douleur thoracique. 



  Il s'avère, par conséquent, essentiel de disposer d'un test de diagnostic efficace dans les premiers stades d'un IM. 



   Plusieurs tests cardiaques ont été utilisés pour la détection de IM. Ces tests sont :   ECG,   SGOT/AST, LDH, immuno- essai CK-MB et essai amélioré à particules de myoglobine et de latex
NA. Toutefois, il n'y a aucun simple test cardiaque enzymatique qui 

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 permette au médecin du département des urgences d'identifier la source d'une douleur thoracique comme étant d'origine cardiaque ou non cardiaque. De plus, ce n'est qu'après qu'un infarctus du myocarde ait été confirmé que l'on peut commencer une thérapie thrombolytique. La possibilité d'une récupération totale du patient est d'autant plus grande ou les lésions cardiaques pourront être minimisées d'autant plus que cette thérapie a débuté plus tôt.

   Il s'avère par conséquent essentiel pour le médecin d'identifier la douleur comme étant d'origine cardiaque ou non cardiaque. 



   L'électrocardiogramme (ECG) peut être utilisé pour détecter un IM. Toutefois,   i'ECG   n'est pas un diagnostic à moins que le coeur ait subi une lésion importante. La spécificité de diagnostic de   I'ECG   n'est que de 51 % dans les phases initiales d'une douleur thoracique. Par conséquent,   I'ECG   ne convient pas pour la détection précoce d'un IM. 



   La transaminase oxalacétique glutamique sérique/ aspartate transférase (SGOT/AST) est une enzyme prédominante trouvée en concentration élevée dans le muscle cardiaque. Des tests sériques pour déterminer les niveaux de SGOT sont utilisés dans le diagnostic de l'infarctus du myocarde. Toutefois, la SGOT ne commence à s'élever qu'après environ 8-10 heures après l'apparition de la douleur thoracique, elle est au maximum après 24-36 heures et retourne à la normale après 5-7 jours. La SGOT n'est pas particulièrement utile dans le diagnostic de l'infarctus du myocarde dans une situation d'urgence à un stade précoce d'une douleur thoracique chez le patient. 



  De même, la SGOT n'est pas spécifique du muscle cardiaque. On a constaté dans un grand nombre de tissus comprenant le muscle du squelette, le foie et le rein, qu'elle est libérée à la suite d'injections intramusculaires, de chocs, au cours d'une maladie du foie et d'une congestion hépatique, et elle s'avère par conséquent de peu d'intérêt dans la détection d'une lésion tissulaire cardiaque spécifique. 



   La lactate déshydrogénase (LDH) est une enzyme trouvée en concentration élevée dans un grand nombre de tissus, notamment le coeur, les muscles du squelette et le foie. On utilise des tests pour détecter la présence de LDH dans le sérum pour le 

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 diagnostic d'infarctus du myocarde. Il y a cinq isotypes communs dont le coeur contient en prédominance les LDHI et LDH2. Les niveaux de LDH commencent à augmenter 24-36 heures après l'apparition de la douleur thoracique, et sont au maximum après 48-72 heures, revenant à la normale après 4-8 jours. La LDH n'est par conséquent pas intéressante comme point de repère d'un IM à un stade précoce d'une douleur thoracique chez un patient.

   De plus, la LDH n'est pas spécifique des lésions cardiaques, et apparaît avec un embolisme pulmonaire, une hémolyse, une congestion hépatique, une maladie rénale et une lésion du muscle du squelette. Ce manque de spécificité diminue également l'utilité de la LDH comme facteur favorisant un diagnostic. 



   La créatine kinase (CK) est une enzyme trouvée dans le tissu musculaire. La CK catalyse la conversion de créatine et d'adénosine triphosphate (ATP) en phophocréatine et adénosine diphosphate (ADP). L'une de ces nombreuses isoenzymes CK est la CK-MB, que l'on trouve dans le tissu cardiaque. La CK-MB est un marqueur sensible pour la détection de l'infarctus du myocarde, car elle se libère du tissu du myocarde atteint. La CK-MB se présente ensuite dans le sérum d'un individu atteint. La figure 1 illustre la concentration de CK dans le sérum d'un patient en fonction du temps [voir Lee T. H. et coll.   (1986),   Ann. Intern. Med. 105, 221-233]. 



   L'immunoessai de CK-MB est le test de diagnostic standard pour l'infarctus du myocarde. Une méthode décrivant l'utilisation de CK-MB est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4.   900.662 intitulé"CK-MM   Myocardial   Infarction Immunoassay". 



   Le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4.   900.662 de Shah décrit une méthode pour déterminer le niveau de concentration élevé initial de CK-MM-a, une isoforme de CK-MM, et simultanément de CK-MM-a et CK-MM-b dans le sérum d'un patient après un infarc- tus du myocarde. L'utilisation de la méthode donne une estimation précise du moment de l'infarctus. La méthode consiste à déterminer la concentration combinée de CK-MM-a et CK-MM-b et la concen- tration de CK-MM-a dans le sérum, afin de déterminer le moment de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde.

   Les réactifs sont décrits et comprennent de nouveaux anticorps polyclonaux et monoclonaux 

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 pour la CK-MM-a, qui ne se lient pas de façon significative avec la CK-MB,   CK-MM-b   ou CK-MM-c, un anticorps anti-CK-MM-b qui ne se lie pas de façon significative avec la CK-MB,   CK-MM-a   ou CK-MM-c, un anticorps anti-CK-MM-a+b qui se lie avec la CK-MM-a et la CK-MM-b mais qui ne se lie pas de façon significative avec la CK-MB ou CK-MM-c, des dérivés marqués de ces anticorps, des supports insolubles auxquels adhèrent ces anticorps, et des trousses contenant un ou plusieurs de ces réactifs. Les réactifs CK marqués enzymatiquement et marqués radioactivement s'avèrent particulièrement intéressants. 



   Il y a certaines difficultés à utiliser la CK-MB seule comme marqueur de diagnostic. Tout d'abord, les niveaux sériques de CK-MB ne sont pas élevés avant 6-8 heures après l'apparition de l'infarctus du myocarde et n'atteignent pas leur maximum avant 12 heures, rendant un diagnostic et un traitement de première urgence difficiles. 



   En second lieu, le test à la CK-MB doit être réalisé dans un laboratoire par des techniciens de laboratoire entraînés. Dans des emplacements non urbains, il n'est pas faisable de pouvoir faire réaliser le test et interpréter les résultats de façon expéditive, ce qui conduit à un retard accru dans le diagnostic et, par conséquent, à des coûts accrus dans le système de soins de santé en termes de coûts d'hospitalisation d'un patient en attente d'un diagnostic. 



   En troisième lieu, la CK-MB a été localisée dans le tissu musculaire normal du squelette, ce qui rend par conséquent le test moins spécifique du point de vue cardiaque, et le diagnostic moins certain. 



   La myoglobine est une autre protéine localisée à proximité de la membrane cellulaire du squelette ou myocardique. 



  Elle est chassée de la cellule dès que la membrane cellulaire devient normalement perméable, par exemple au cours d'une ischémie myocardique, un état réversible. La myoglobine est détectable dans le sérum aux alentours de 1,5 heure après l'apparition de la douleur thoracique. La recherche médicale laisse supposer que la myoglobine se libère par nécrose myocardique, et qu'elle est par conséquent 

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 un marqueur précoce intéressant des lésions myocardiques. La figure 2 illustre la concentration de myoglobine dans le sérum en fonction   dütemps. [Voir   Grenadier E. et coll.   (1981)   Am. Heart J. 105, 408-416 ; Seguin J. et coll. (1988) J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 95, 294-297]. 



   Dans la détermination de l'origine de la douleur thoracique, un infarctus du myocarde aigu peut être exclu si aucune élévation de la myoglobine sérique n'est détectée après 2-3 heures après l'apparition de la douleur. 



   Un essai accru de particules de myoglobine et de latex NA est une trousse d'essai disponible dans le commerce pour la détection de myoglobine. L'essai est basé sur la réaction entre un antigène présent dans des fluides corporels humains et des anticorps antimyoglobine couplés de façon covalente à des particules de polystyrène. L'échantillon, un réactif de myoglobine N, une solutioln pour l'élimination de réactions non spécifiques et un tampon de réaction N sont pipettés automatiquement dans une cuvette. La diffusion lumineuse est mesurée par un processus néphélométrique après 12 minutes de temps d'incubation et la concentration en myoglobine est calculée à partir d'une courbe de calibrage. 



   La myoglobine peut également être dosée en utilisant un radioimmunoessai mais on ne dispose pas encore de modèle d'essai immunosorbant à liaison d'enzyme (ELISA). 



   Il y a des difficultés à utiliser la myoglobine seule comme marqueur de diagnostic. La myoglobine n'indique pas un type particulier de lésion myocardique, telle que l'infarctus du myocarde. 



  La myoglobine peut également être présente au cours d'états divers tels qu'un choc, une maladie rénale, une rhabdomyolyse et des myopathies. De plus, les concentrations en myoglobine dans le sérum et le plasma dépendent généralement de l'âge et du sexe et varie sur une large gamme chez les êtres humains en bonne santé normaux.
Des concentrations sériques atteignant 90   pg/l   sont généralement envisagées comme étant la limite supérieure de la gamme de référence pour une population en bonne santé. Par conséquent, ce qui peut être un niveau normal pour un individu peut être l'indication d'un problème sérieux chez un autre individu, ce qui rend tout diagnostic 

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 quelque peu moins précis que cela ne serait désirable. 



   Les chaînes légères de myosine (MLC) sont des parties intégrantes de la myofibrille de myosine, mais leur rôle fonctionnel est encore peu clair. Les MLC existent dans les muscles lent, rapide, atrial et ventriculaire. Il est connu que les LMC sont fortement sensibles aux ischémies myocardiques. Les MLC apparaissent rapidement dans le sérum et leurs niveaux restent élevés pendant des périodes atteignant 10 jours après une nécrose myocardique. La figure 3 illustre la concentration de MLC dans du sérum de patient en fonction du temps [Voir Wang J. et coll. (1989) Clin. Chimica. Acta 181, 325-336 ; Jackowski G., Symmes J. C. et coll. (1989) Circulation Suppl. 11 80,   355].   Les MLC ont également un intérêt pronostique dans la détermination du succès d'une thérapie thrombolytique.

   Des niveaux très élevés de MLC indiquent un mauvais pronostique et correspond également à un infarctus très grand. Des niveaux diminuant sur plusieurs jours révèlent une tendance à la récupération du patient, tandis qu'un tracé en pointes ou statu quo indique une tendance à un infarctus ou la nécessité d'une intervention. 



   Il y a deux types principaux de MLC connus sous les noms de MLC1 et MLC2, qui existent sous la forme d'un mélange soluble dans le cytoplasme cellulaire myocardique et font également partie de la myofibrille de myosine. Dans le muscle ventriculaire, la MLC2 et peut être la   MLC1,   est identique à l'isotype exprimé dans le muscle squelettique lent. La MLC1 est élevée chez   80-85   % des patients souffrant de douleur cardiaque. La   MLCI   est un indicateur très sensible d'une angine instable et d'une maladie cardiaque coronaire. 



   On peut utiliser d'autres marqueurs cardiaques, des protéines cardiaques de bas poids moléculaire (LMWCP) comme marqueurs cardiaques. Des exemples de ces marqueurs cardiaques sont des composants de l'appareil contractile, à savoir la troponine, la troponine-T, la troponine-1 et la troponine C, des enzymes mitochondriques, telles que la triose P isomérase, des polypeptides de bas poids moléculaires qui sont facilement libérés du coeur et des protéines ou des fragments de protéine de membrane de sarcolemme 

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 qui peuvent être libérés très tôt après l'apparition d'une ischémie, en particulier une protéine de sarcolemme de 15kd et une glycoproteine complexe de lOOkd, qui sont des spécifiques cardiaques. 



   L'isotype cardiaque troponine-1 inhibe l'interaction entre les molécules d'actine et de myosine au cours des périodes de repos entre les contractions du muscle cardiaque. La troponine-1 apparaît dans le sérum du patient 4-6 heures après un IM et reste élevée pendant 7-8 jours. La figure 4 illustre la concentration de   troponine-I   en fonction du temps. [Voir Cummins B., Auckland M. L. et Cummins P. (1987) Am. Heart J. 113, 1333-1344]. Elle est spécifique des affections cardiaques et a une sensibilité plus grande que d'autres marqueurs dans la détection d'une lésion du muscle cardiaque par rapport au muscle squelettique. 



   La troponine-T fait partie du complexe de troponinetropomyosine du fin filament et sert de liaison entre la tropomyosine et le complexe de   troponine-I-troponine   C. La troponine-T est une protéine basique et a des isotypes dans le muscle cardiaque et les muscles squelettiques rapide et lent. Elle apparaît dans le sérum après 3 heures et reste élevée pendant au moins 10 jours après un IM. La figure 5 illustre la concentration de troponine T en fonction du temps. 



  [Voir Katus H. A. et coll. (1989) J. Mol. Cell Cardiol. 21, 1349-1353). La troponine T suit un schéma de libération biphasique. C'est un spécifique cardiaque et est très sensible à   l'IM.   



   Les chaînes lourdes de myosine (MHC) ainsi que la tropomyosine sont des protéines de poids moléculaire très élevé, qui peuvent également être utilisées comme marqueurs cardiaques. 



  Les MHC font partie de la protéine contractile majeure du muscle. 



  Les fragments de MHC peuvent être libérés du ventricule dans le sérum après une nécrose des cellules myocardiques et suite à une lésion de la membrane irréversible. Bien que les fragments de MHC n'apparaissent pas rapidement dans le sérum après une nécrose des cellules myocardiques, les MHC restent élevées pendant au moins
10 jours après un IM et les niveaux maximums de MHC sont observés
4 jours après un IM. La figure 6 illustre la concentration de MLC en fonction du temps. [Voir Léger J. O. C. et coll.   (1985)   Eur. J. of 

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 Clin.   Invet.   15, 422-429, Seguin J. R. et coll. (1989) J Thorac. Cardiovasc. 



  Surg. 8,397-401). L'aire sous la courbe de libération de MHC correspond très bien à l'étendue d'une lésion des cellules myocardiques. 



  Toutefois, les niveaux de MHC sont d'un très faible intérêt clinique au cours de la phase aiguë du IM. 



   La tropomyosine est un dimère formé à partir de deux polypeptides, qui font partie du système régulatoire dans la contraction musculaire. La tropomyosine est détectable dans le sérum approximativement 7-8 heures après un infarctus du myocarde, comme la CK-MB, elle est très sensible à l'infarctus du myocarde. La figure 7 illustre la concentration de MLC en fonction du temps. [Voir Cummins p. et coll. (1981) Clin. Sci. 60,251-259). Toutefois, la tropomyosine n'est pas un spécifique cardiaque puisqu'elle est élevée dans des états de traumatisme musculaire squelettique. 



   Il y a des limitations pour chacune des méthodes de diagnostic standards courantes pour l'infarctus du myocarde. Aucune d'entre elles ne donne un test de diagnostic hautement sensible, spécifique, rapide et simple, qui peut être réalisé juste après l'apparition d'une douleur thoracique, par exemple dans une ambulance ou dans le cabinet d'un médecin. 



   La présente invention combine et mesure au moins trois marqueurs différents de lésion cardiaque présents dans le sang ou sérum d'un patient très tôt après l'apparition d'une douleur thoracique afin de prévoir une méthode améliorée de diagnostic de l'infarctus du myocarde utilisable dans les premiers stades d'une angine instable ou d'un IM. 



   Les inconvénients de la technique antérieure peuvent être surmontés en prévoyant un test de diagnostic sous la forme d'un panneau ou d'une plaque, à une seule étape, précis, rapide et portable à utiliser dans des situations d'urgence pour détecter la présence d'au moins trois marqueurs de lésion cardiaque dans un sérum de patient. Les résultats d'essai détermineront si le patient souffre d'une angine instable ou s'il présente un infarctus du myocarde. La détection précoce d'un IM permet de commencer une thérapie thrombolytique à un stade précoce. La lésion cardiaque sera par conséquent minimisée 

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 et les chances de survie du patient augmenteront. Les résultats du test à la plaque permettront de distinguer une angine instable d'un infarctus du myocarde, même jusqu'à 7 jours après l'apparition de la douleur.

   L'essai à la plaque utilisera un modèle de chimie à sec en sandwich du type immunoessai d'enzyme. Des séries de mesures temporelles avec la plaque offriront une information pronostique au médecin sur l'étendue de la lésion musculaire et sur le succès d'une intervention thrombolytique. Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, les trois marqueurs sont la créatine kinase (CK), la myoglobine et des chaînes légères de myosine (MLC). 



   Suivant un aspect de l'invention, on prévoit une trousse d'essai de diagnostic pour la détection d'un infarctus du myocarde dès l'apparition d'une douleur thoracique chez un patient. 



  La trousse d'essai comprend un récipient pour recevoir et retenir un échantillon de sang ou de sérum du patient et un moyen de détection pour communiquer avec l'échantillon. Le moyen de détection comprend au moins trois anticorps monoclonaux ou polyclonaux en suspension sur un support, chaque anticorps étant complémentaire d'une protéine différente libérée par le muscle cardiaque au cours des premiers stades d'un infarctus du myocarde, et des réactifs correspondants qui sont indépendamment sensibles à chaque anticorps réagissant avec la protéine complémentaire. La réponse combinée des réactifs détermine l'état de diagnostic du patient. 



   Dans les dessins qui illustrent les formes de réalisation de l'invention,
La figure 1 est un graphique illustrant le niveau de CK dans le sérum en fonction du temps. 



   La figure 2 est un graphique illustrant le niveau de myoglobine dans le sérum en fonction du temps. 



   La figure 3 est un graphique illustrant le niveau dé MLC dans le sérum en fonction du temps. 



   La figure 4 est un graphique illustrant le niveau de troponine-1 dans le sérum en fonction du temps. 



   La figure 5 est un graphique illustrant le niveau de troponine-T dans le sérum en fonction du temps. 

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   La figure 6 est un graphique illustrant le niveau de MHC dans le sérum en fonction du temps. 



   La figure 7 est un graphique illustrant le niveau de tropomyosine dans le sérum en fonction du temps. 



   La figure 8 est une vue en plan de la forme de réalisation préférée. 



   La figure 9 est une vue en perspective explosée de la forme de réalisation de la figure 8. 



   La figure 10 est une vue oblique de la membrane de la forme de réalisation de la figure 8. 



   La figure 11 est une vue oblique d'une seconde forme de réalisation de la membrane. 



   L'invention est d'une manière générale illustrée à la figure 8. Dans la forme de réalisation préférée, l'invention est sous la forme d'un modèle de plaque représenté en 1. 



   Le modèle de plaque à utiliser est connu et est disponible dans le commerce. Le modèle de plaque est similaire au modèle habituellement utilisé pour le test de grossesse et est disponible dans le commerce sous la dénomination commerciale BIOSIGN. 



   La plaque se compose d'une plaquette de polypropylène comportant une plaque avant 10 et une plaque arrière 12. 



  La plaque avant 10 comporte une fenêtre de visualisation 14, une pour chaque marqueur cardiaque et une fenêtre d'échantillon 16, comme illustré à la figure 8. En dessous de la plaque avant 10 se trouve une membrane de chimie sèche exposée 18, qui est fixée au dos de la plaque avant 10 par un moyen approprié. La plaque arrière 12 est pourvue d'un rebord 20 qui s'étend sur le périmètre de celle-ci, pour recevoir la plaque avant 10 par enclenchement, en scellant ainsi la membrane 18 entre la plaque avant et arrière. 



   Bien que les plaques avant et arrière aient été décrites comme étant encliquetées, il existe un grand nombre d'autres méthodes appropriées pour relier ces deux plaques ensemble, qui apparaîtront comme étant évidentes aux spécialistes de la technique. 



   La plaque avant 10 peut également être pourvue d'une aire sur laquelle le nom ou l'identification du patient peut être 

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 écrit. De même un espace peut également être disponible pour écrire les résultats du test. 



   Si l'on se réfère à la figure 10, la membrane 18 est le support des anticorps monoclonaux ou polyclonaux. Dans la forme de réalisation préférée, la circulation de sang ou de sérum va d'une extrémité à l'autre, comme indiqué par la flèche. L'extrémité 22 est dans l'alignement de la fenêtre à échantillon 16. Un anticorps capturé immobilisé 26 est mis en couche contre ou lié à un produit de conjugaison d'anticorps-enzyme 24, qui est détecté contre un épitope différent sur l'antigène de celui qui est reconnu par l'anticorps 26. L'anticorps 26 est complémentaire de la protéine de myosine. D'une façon similaire un anticorps 30 est mis en couche avec un réactif 28 correspondant. L'anticorps 30 est complémentaire de la CK-MB. D'une manière analogue, un anticorps 34 est mis en couche avec un réactif 32.

   L'anticorps 34 est complémentaire de la chaîne légère de myosine. L'anticorps 38 est un anticorps qui est complémentaire d'une protéine quelconque trouvée dans du sérum ou sang normal. 



  L'anticorps 38 est en couche avec un réactif 36. 



   Les anticorps monoclonaux et polyclonaux peuvent être préparés en utilisant des processus usuels avec n'importe quel mammifère utilisé pour la production d'anticorps polyclonaux. 



   Dans la forme de réalisation préférée, on utilise un réactif marqué. Le réactif d'anticorps est marqué ou chimiquement lié à un fragment distinctif, qui peut être observé ou mesuré pour vérifier ou quantifier la présence d'un anticorps dans le sérum ou le sang ou sur la membrane de chimie sèche. Les ligands et groupes qui peuvent être conjugués aux anticorps de la présente invention utilisables comme outil de diagnostic sont des éléments, des composés ou des matières biologiques qui ont des caractéristiques physiques ou chimiques qui peuvent être utilisées pour distinguer les anticorps auxquels ils sont liés d'autres anticorps. 



   Au moins deux anticorps du type   mono/poly   ou lapin/poly,   chèvre/poly   par marqueur cardiaque sont nécessaires.
Les anticorps sont purifiés par affinité contre leur immunogène car- diaque spécifique et sont ensuite à nouveau purifiés par adsorption 

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 croisée contre une espèce non liée pour éliminer les immunoglobulines non spécifiques. 



   En cours d'utilisation, le diagnosticien, par exemple un médecin, un auxiliaire de l'ambulance ou une infirmière, ajoute trois gouttes ou moins de 100 ml du sérum ou sang du patient sur la fenêtre d'échantillonnage 16. L'échantillon migrera le long de la membrane 18 par capillarité et viendra successivement en contact avec les paires d'anticorps et de réactif 24 et 26,28 et 30,32 et 34 et 36 et 38. 



   Le marqueur cardiaque spécifique, si présent dans l'échantillon, se lie à l'anticorps immobilisé sur la membrane. Le réactif correspondant réagira également et est visualisé par un changement de couleur du réactif. Le changement de couleur est proportionnel à la concentration du marqueur dans l'échantillon. Par conséquent, si l'on utilise la trousse d'essai à des intervalles de temps l'augmentation ou la diminution de la concentration en marqueur peut également être déterminée et utilisée comme outil de diagnostic. 



  Les résultats du test doivent être obtenus après 3-5 minutes. 



   Dans la forme de réalisation préférée, une bande bleue apparaîtra pour chaque marqueur cardiaque qui est présent dans l'échantillon. L'intensité de la bande est quantifiable en utilisant un réflectomètre, qui relie l'intensité de couleur au niveau de concentration d'un marqueur particulier. Le réflectomètre peut contenir un microprocesseur, de telle sorte que le résultat quantitifé pour chaque marqueur cardiaque testé dans la plaque puisse être produit et imprimé en une concentration de chaque marqueur en même temps que le nom ou l'identification du patient. 



   Le test est de préférence sensible à des concentrations de marqueur allant de 0,5 ng/ml à 25 ng/ml en utilisant 3 gouttes ou moins de 100 ul de sérum ou plasma avec un coefficient de précision dans l'essai et entre essai variant de moins de 15 %. 



   Les marqueurs cardiaques utilisés dans l'essai dépendront des propriétés de ces marqueurs. Dans la forme de réalisation préférée, il y aura une plaque contenant de la myoglobine, de la MLC et de la CK-MB, comme illustré à la figure 8. 

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   La myoglobine est libérée très rapidement de la cellule myocardique, n'est pas un spécifique cardiaque, a une sensibilité très élevée pour l'infarctus du myocarde et la nécrose et n'est pas libérée lors d'une lésion anoxique en l'absence de nécrose. La MLC est un spécifique cardiaque et permet de différencier la douleur cardiaque de la douleur non cardiaque, et est libérée rapidement mais pas aussi rapidement que la myoglobine. La CK-MB différencie l'angine de l'infarctus du myocarde mais n'est pas détectable avant approximativement 6 heures après l'apparition de la douleur thoracique et, par conséquent, ne peut pas être utilisée seule comme test de diagnostic d'urgence. 



   Si l'on se réfère aux figures 1, 2 et 3 et si les trois marqueurs cardiaques à utiliser sont la CK-MB, la myoglobine et les MLC, l'interprétation suivante des résultats fournirait un diagnostic. 



   Si la plaque se révèle positive pour les MLC et négative pour la myoglobine et la CK-MB, cela indiquerait que la douleur thoracique du patient est cardiaque et que la source est une angine instable. 



   Si la myoglobine et les MLC sont positives et la CK-MB est négative, cela indiquerait un infarctus du myocarde en évolution rapide et une thérapie d'intervention pourrait être amorcée. 



   Si toutes les trois sont positives, cela indiquerait un infarctus du myocarde. 



   Si les MLC et la CK-MB sont positives et la myoglobine est négative, cela indiquerait un infarctus du myocarde. 



   Si la myoglobine et la CK-MB sont positives et les MLC sont négatives, le patient pourrait avoir un traumatisme du musqué squelettique (un faux positif) ou être au milieu d'un infarctus du myocarde. 



   Le test ne pourrait pas faire une distinction entre un faux positif et un"petit"infarctus du myocarde dans ce cas, étant donné que la courbe de libération de MLC comporte des légères pentes à plusieurs intervalles et le patient peut avoir un petit infarctus subendocardiaque et être testé au moment d'une"pente". Lorsque 

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 l'infarctus est petit, la"pente"descend jusqu'à des niveaux presque normaux, et par conséquent le patient aurait un test négatif pour les MLC. Un diagnostic positif s'appuyerait sur la présence de CK-MB. 



   Dans le cas où le patient présente un infarctus du myocarde important, la"pente"dans les niveaux de MLC ne sera pas aussi importante que celle que l'on trouve dans des niveaux normaux, et par conséquent les MLC resteront détectables. 



   Dans d'autres formes de réalisation, la plaque d'essai peut utiliser des combinaisons différentes d'anticorps dans le même modèle, de telle sorte que différents marqueurs cardiaques soient évalués. Afin d'assurer que la plaque détectera une lésion tissulaire cardiaque à un stade précoce d'une douleur thoracique d'un patient, il est nécessaire d'utiliser au moins un anticorps correspondant à un marqueur qui est présent en grandes quantités à un stade précoce de la lésion cardiaque, tel que la CK, les chaînes légères de myosine ou la myoglobine. Des protéines cardiaques de bas poids moléculaire ayant les caractéristiques et les propriétés de la CK, des chaînes légères de myosine ou de la myoglobine peuvent également être utilisés dans la trousse. 



   Des protéines et enzymes appropriées peuvent être 
 EMI14.1 
 choisies parmis les composés suivants : troponine, troponine-I, troponine C, troponine-T et protéines de la membrane sarcolemme, triose P isomérase ou toute protéine cardiaque de poids moléculaire important ayant les caractéristiques et les propriétés de la créatine kinase, de la myoglobine ou des chaînes légères de myosine. 



   D'autres protéines, telles que la tropomyosine et des chaînes lourdes de myosine peuvent également être ajoutées à la trousse. La trousse pourrait alors détecter un IM si le patient arrive pour un diagnostic un grand nombre d'heures après l'apparition d'une douleur thoracique lorsqu'il est dans les derniers stades du IM. 



   Dans une seconde forme de réalisation, la membrane 18 peut avoir une couche d'anticorps fixés 124 et un réactif 126 correspondant. D'une façon similaire pour chaque autre marqueur à détecter, une paire correspondante d'anticorps et de réactifs sont prévus, c'est- 

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 à-dire 128 et 130,132 et 134 et une paire témoin 136 et 138. En cours d'utilisation, l'échantillon est versé goutte à goutte sur chaque paire et les résultats sont lus de la même manière que décrite ci-dessus. 



   La membrane de chimie sèche 118 peut être supportée par une matière absorbante 120. La matière absorbante 120 activera le passage du sérum à travers la membrane. 



   Une autre forme de réalisation de trousse d'essai consiste à utiliser un tube d'échantillon de sang qui est habituellement utilisé pour prélever des échantillons sanguins de patients. La paroi intérieure du tube pourrait agir comme support pour les anticorps monoclonaux et polyclonaux et les réactifs. Après avoir prélevé l'échantillon du patient, l'utilisateur secoue simplement le tube de telle sorte que l'anticorps réagisse avec le sang. Les changements de couleur tels que décrits ci-dessus se produiront si la protéine cardiaque est présente dans le sang. 



   Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

Claims (16)

  1. REVENDICATIONS 1. Trousse d'essai de diagnostic pour diagnostiquer rapidement la cause et le stade d'une douleur thoracique chez un patient à sa première apparition, cette trousse comprenant : un récipient pour recevoir et retenir un échantillon de sérum ou de plasma d'un patient, une membrane de chimie sèche comportant une zone à échantillon et une zone témoin, cette zone à échantillon étant adaptée pour recevoir l'échantillon du récipient, cette membrane étant adaptée pour transférer l'échantillon de la zone à échantillon vers la zone témoin, au moins trois paires d'anticorps en suspension sur ladite membrane entre la zone à échantillon et la zone témoin, chaque paire d'anticorps comprenant un anticorps de capture immobilisé et un anticorps détecteur en couche,
    chaque anticorps de capture étant immobilisé sur la membrane plus près de la zone témoin que sa paire d'anticorps de capture, chaque paire d'anticorps comportant un moyen de réactif pour vérifier et quantifier la présence de la protéine spécifique dans l'échantillon, les paires d'anticorps étant monoclonales ou polyclonales et comprenant une première paire d'anticorps qui prend en sandwich d'une manière spécifique une première protéine qui serait présente dans l'échantillon à l'apparition d'un infarctus du myocarde et d'une nécrose mais non d'une lésion anoxique en l'absence de nécrose et qui constitue un diagnostic se situant entre 4 heures et environ 8 heures après l'apparition de la douleur thoracique,
    une seconde paire d'anticorps qui prend en sandwich d'une manière spécifique une seconde protéine qui est un spécifique cardiaque et serait <Desc/Clms Page number 17> présente dans l'échantillon après une lésion ischémique et qui constitue un diagnostic à partir d'au moins 2 heures après l'apparition de la douleur thoracique, et une troisième paire d'anticorps qui prend en sandwich d'une manière spécifique une troisième protéine qui serait présente dans l'échantillon 6 heures après l'apparition d'un infarctus du myocarde et d'une nécrose mais non d'une lésion anoxique en l'absence de nécrose et qui constitue un diagnostic environ 6 heures après l'apparition de la douleur thoracique, à la suite de quoi après l'écoulement de l'échantillon de la zone à échantillon vers la zone témoin,
    chacun des moyens de réactif répondra en fonction de la présence de la protéine spécifique dans l'échantillon et donnera ainsi une information pour un diagnostic de l'état cardiaque du patient.
  2. 2. Trousse de diagnostic suivant la revendication 1, caractérisée en ce que : si la réponse du moyen de réactif pour la seconde protéine est positive et celles des moyens de réactif pour la première et la troisième protéines sont négatives, l'état du patient est une angine instable, si les réponses des moyens de réactif pour la première et la seconde protéines sont positives et celle du moyen de réactif pour la troisième protéine est négative, l'état du patient est un infarctus du myocarde en évolution rapide dans les 6 heures après l'apparition de la douleur thoracique, si les réponses des moyens de réactif pour la première, la seconde et la troisième protéines sont positives, l'état du patient est un infarctus du myo- carde dans les 6 à 8 heures après l'apparition de la douleur thoracique,
    <Desc/Clms Page number 18> si les réponses des moyens de réactif pour la seconde et la troisième protéines sont positives et celle du moyen de réactif pour la première est négative, l'état du patient est un infarctus du myocarde dans les 8 à 12 heures après l'apparition de la douleur thoracique, et si les réponses des moyens de réactif pour la première et la troisième protéines sont positives et celle du moyen de réactif pour la seconde est négative, l'état du patient est vraisemblablement un traumatisme du muscle squelettique ou il se trouve au milieu d'un infarctus du myocarde.
  3. 3. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la première paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifique de la myoglobine, la seconde paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifique des chaînes légères de myosine et la troisième paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifique une protéine choisie dans le groupe comprenant la CK, la CK-MB, la troponine-T et la troponine-I.
  4. 4. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 3, caractérisée en ce que la troisième paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifique de la CK-MB.
  5. 5. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 3, caractérisée en ce que la troisième paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifique de la troponine-T.
  6. 6. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la troisième paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifique de la troponine-I.
  7. 7. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle <Desc/Clms Page number 19> comprend en outre une quatrième paire d'anticorps qui prend en sandwich d'une manière spécifique une quatrième protéine qui est un spécifique cardiaque et serait présente dans l'échantillon 6 heures après l'apparition d'un infarctus du myocarde et d'une nécrose mais non d'une lésion anoxique en l'absence de nécrose et qui constitue un diagnostic environ 6 heures après l'apparition de la douleur thoracique et si les réponses des moyens de réactif pour la première et la troisième protéines sont positives et celles des seconde et quatrième sont négatives, le patient est au milieu d'un infarctus du myocarde.
  8. 8. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 7, caractérisée en ce que la première paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifique de la myoglobine, la seconde paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifi- que des chaînes légères de myosine, la troisième paire d'anticorps prend en sandwich d'une manière spécifique une protéine choisie dans le groupe comprenant la CK et la CK-MB, et la quatrième protéine est choisie dans le groupe comprenant la troponine-T et la troponine-I.
  9. 9. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une cinquième paire d'anticorps qui prend en sandwich d'une manière spécifique une cinquième protéine choisie dans le groupe comprenant la tropomyosine et les chaînes lourdes de myosine, de sorte que la réponse du moyen de réactif à la cin- quième protéine donne une information pour un dia- gnostic de l'état cardiaque d'un patient 6 heures après l'apparition de la douleur thoracique.
  10. 10. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 8, caractérisée en ce que les moyens de réactif sont constitués par un colorant marqué ou <Desc/Clms Page number 20> lié à l'anticorps détecteur de chaque paire d'anticorps et un changement de couleur proportionnel à la concentration de la protéine dans le sérum est visible lorsque l'anticorps de capture de chaque paire d'anticorps est immobilisé sur la membrane.
  11. 11. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est logée dans un modèle de plaque (1) comprenant une plaque avant (10) comportant le récipient et une fenêtre de visualisation (14) pour visualiser la membrane où l'anticorps de capture de chacune des paires d'anticorps est immobilisée, une plaque arrière (12) et un moyen de scellage pour fixer la plaque avant (10) à la plaque arrière (12) en enfermant la membrane.
  12. 12. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 11, caractérisée en ce que la plaque avant (10) est marquée pour identifier la protéine en cours de détection.
  13. 13. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 11, caractérisée en ce que la plaque avant (10) comporte un réflectomètre pour quantifier la concentration de la protéine détectée dans l'échantillon.
  14. 14. Trousse d'essai de diagnostic suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une paire témoin d'anticorps en suspension sur la membrane à la zone témoin, cette paire témoin d'anticorps prenant en sandwich d'une manière spécifique une protéine qui est normalement présente dans le sérum, de sorte que la réponse du moyen de réactif indique que l'essai est en cours de fonctionnement et est pratiquement achevé.
  15. 15. Trousse d'essai de diagnostic pour diagnostiquer rapidement la cause et le stade d'une <Desc/Clms Page number 21> douleur thoracique chez un patient à sa première apparition, cette trousse comprenant : un boîtier comportant une plaque avant comportant un récipient et une fenêtre de visualisation, une plaque arrière, le récipient étant adapté pour recevoir et retenir un échantillon de sérum ou de plasma d'un patient, une membrane de chimie sèche montée dans le boîtier pour visualiser par la fenêtre de visualisation, cette membrane comportant une zone à échantillon et une zone témoin, la zone à échantillon étant adaptée pour recevoir l'échantillon du récipient, la membrane étant adaptée pour transférer l'échantillon de la zone à échantillon vers la zone témoin,
    au moins trois paires d'anticorps en suspension sur ladite membrane entre la zone à échantillon et la zone témoin, chaque paire d'anticorps comprenant un anticorps de capture immobilisé et un anticorps détecteur en couche, cet anticorps de capture étant immobilisé sur la membrane plus près de la zone témoin que sa paire d'anticorps de capture, chaque paire d'anticorps comportant un moyen de réactif pour vérifier et quantifier la présence de la protéine spécifique dans l'échantillon, le moyen de réactif étant un colorant marqué ou lié à l'anticorps détecteur et un changement de couleur proportionnel à la concentration de la protéine dans le sérum étant visible lorsque la paire d'anticorps de capture est immobilisée sur la membrane, ces paires d'anticorps comprenant une première paire d'anticorps qui se lient spécifiquement à de la myoglobine,
    une seconde paire d'anticorps qui se lient spécifiquement a des chaînes légères de myosine, une troisième paire d'anticorps qui se lient spécifiquement à de la CK-MB et une quatrième paire d'anticorps qui se lient spécifiquement à de la troponine-T, <Desc/Clms Page number 22> à la suite de quoi après l'écoulement du sérum ou du plasma de la zone à échantillon vers la zone témoin, les réponses des moyens de réactif donnent une information pour un diagnostic de l'état cardiaque du patient, dans laquelle si la réponse du moyen de réactif pour les chaînes légères de myosine est positive et celles des moyens de réactif pour la myoglobine et la CK-MB sont négatives, l'état du patient est une angine instable,
    si les réponses des moyens de réactif pour la myoglobine et les chaînes légères de myosine sont positives et celle du moyen de réactif pour la CK-MB est négative, l'état du patient est un infarctus du myocarde en évolution rapide dans les 6 heures après l'apparition de la douleur thoracique, si les réponses des moyens de réactif pour les protéines myoglobine, chaînes légères de myosine et CK-MB sont positives, l'état du patient est un infarctus du myocarde dans les 6 à 8 heures après l'apparition de la douleur thoracique, si les réponses des moyens de réactif pour les chaînes légères de myosine et la CK-MB sont positives et celle du moyen de réactif pour la myoglobine est négative, l'état du patient est un infarctus du myocarde dans les 8 à 12 heures après l'apparition de la douleur thoracique,
    si les réponses des moyens de réactif pour la myoglobine et la CK-MB sont positives et celles des moyens de réactif pour les chaînes légères de myosine et la troponine-T sont négatives, l'état du patient est un traumatisme du muscle squelettique, si les réponses des moyens de réactif pour la myoglobine, la CK-MB et la troponine-T sont positives et celle du moyen de réactif pour les chaînes légères de myosine est négative, le patient est au milieu d'un infarctus du myocarde. <Desc/Clms Page number 23>
  16. 16. Trousse d'essai de diagnostic pour diagnostiquer rapidement la cause et le stade d'une douleur thoracique chez un patient à sa première apparition, cette trousse comprenant : un boîtier comportant une plaque avant comportant un récipient et une fenêtre de visualisation, une plaque arrière, le récipient étant adapté pour recevoir et retenir un échantillon de sérum ou de plasma d'un patient, une membrane de chimie sèche montée dans le boîtier pour visualiser par la fenêtre de visualisation, cette membrane comportant une zone à échantillon et une zone témoin, la zone à échantillon étant adaptée pour recevoir l'échantillon du récipient, la membrane étant adaptée pour transférer l'échantillon de la zone à échantillon vers la zone témoin,
    au moins trois paires d'anticorps en suspension sur ladite membrane entre la zone à échantillon et la zone témoin, chaque paire d'anticorps comprenant un anticorps de capture immobilisé et un anticorps détecteur en couche, cet anticorps de capture étant immobilisé sur la membrane plus près de la zone témoin que sa paire d'anticorps de capture, chaque paire d'anticorps comportant un moyen de réactif pour vérifier et quantifier la présence de la protéine spécifique dans l'échantillon, le moyen de réactif étant un colorant marqué ou lié à l'anticorps détec- teur et un changement de couleur proportionnel à la concentration de la protéine dans le sérum étant visible lorsque la paire d'anticorps de capture est immobilisée sur la membrane, ces paires d'anticorps comprenant une première paire d'anticorps qui se lient spécifiquement à de la myoglobine,
    une seconde paire d'anticorps qui se lient spécifiquement à des chaînes légères de myosine, une troisième paire d'anticorps qui se lient spécifiquement à de la CK-MB <Desc/Clms Page number 24> et une quatrième paire d'anticorps qui se lient spécifiquement à de la troponine-I, à la suite de quoi après l'écoulement du sérum ou du plasma de la zone à échantillon vers la zone témoin, les réponses des moyens de réactif donnent une information pour un diagnostic de l'état cardiaque du patient, dans laquelle si la réponse du moyen de réactif pour les chaînes légères de myosine est positive et celles des moyens de réactif pour la myoglobine et la CK-MB sont négatives, l'état du patient est une angine instable,
    si les réponses des moyens de réactif pour la myoglobine et les chaînes légères de myosine sont positives et celle du moyen de réactif pour la CK-MB est négative, l'état du patient est un infarctus du myocarde en évolution rapide dans les 6 heures après l'apparition de la douleur thoracique, si les réponses des moyens de réactif pour les protéines myoglobine, chaînes légères de myosine et CK-MB sont positives, l'état du patient est un infarctus du myocarde dans les 6 à 8 heures après l'apparition de la douleur thoracique, si les réponses des moyens de réactif pour les chaînes légères de myosine et la CK-MB sont positives et celle du moyen de réactif pour la myoglobine est négative, l'état du patient est un infarctus du myocarde dans les 8 à 12 heures après l'apparition de la douleur thoracique,
    si les réponses des moyens de réactif pour la myoglobine et la CK-MB sont positives et celles des moyens de réactif pour les chaînes légères de myosine et la troponine-I sont négatives, l'état du patient est un traumatisme du muscle squelettique, si les réponses des moyens de réactif pour la myoglobine, la CK-MB et la troponine-I sont positives et celle du moyen de réactif pour les chaînes légères <Desc/Clms Page number 25> de myosine est négative, le patient est au milieu d'un infarctus du myocarde.
BE9100710A 1990-10-12 1991-08-01 Trousse de diagnostic pour diagnostiquer et distinguer une douleur thoracique lors de sa premiere apparition. BE1004994A5 (fr)

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