JPH04257559A - １−カルバセファロスポリン類の中間体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 　　本発明は、一般的には１−カルバセファロスポリン
類に関するものであり、より詳細にはこの様な化合物へ
の中間体およびこれらの中間体の製造方法に関するもの
である。

【０００２】発明の背景 　　ハシモト等（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ．）
は、米国特許第４，３３５，２１１号に、望ましい抗生
物質活性および経口活性特性を有する１群の１−カルバ
セファロスポリン類を開示している。これらの化合物は
現在、病原菌であるＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａによって惹
起される通常の上部および下部気道感染症の様な種々の
症状の治療のために評価されている。この様な化合物の
１つである、ロラカルベフまたはＬＹ１６３８９２とし
て知られている７−（Ｒ）−フェニルグリシンアミド−
３−クロロ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン
−２−エン−８−オン−２−カルボン酸は、研究室試験
において、広範スペクトルの細菌に対して活性を示した
。ロラカルベフは、高い血中濃度および比較的長い半減
期を示す比較的安定な化合物であることが判明している
。

【０００３】今まで、１−カルバセファロスポリンは、
例えば微生物代謝物質の様な天然の供給源から得られて
いない。従って、これらの有望な化合物の全合成および
これらの化合物への中間体のための方法は非常に望まし
く、とりわけ大量生産に好適であり、好収率を与え、製
造コストを低減する方法が望ましい。

【０００４】この様な化合物へのとりわけ望ましい重要
な中間体は、式（ＩＡ）：

【化５】 ［式中、Ｒ１は２−フリル、フェニル、置換フェニル、
カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ２はＣ１−
Ｃ６アルキル、水素またはカルボキシ保護基であり、Ｘ
は酸付加塩を形成し得る酸である］を有する。次に、式
（ＩＡ）で表わされるこれらの中間体を更に、エバンス
等の米国特許第４，６６５，１７１号に概述されている
のと同様にして合成に付し、１−カルバセファロスポリ
ンを製造することができる。

【０００５】式（ＩＡ）で表わされる具体的な化合物で
ある飽和メチルエステル・シュウ酸塩（ＩＢ）は、以下
の反応式１の方法によって製造することができる。

【化６】

【０００６】反応式１の方法は、少なくとも一部分、式
（ＩＢ）で表わされる化合物の濾過が比較的遅いために
、約２４時間を要する。また、式（ＩＩＩ）で表わされ
る中間体は、接触水素添加工程を行う前に単離され、こ
れも所要時間を増加させる。更に、反応式１の方法は、
式（ＩＢ）で表わされる化合物の収率、約２０％を与え
る。 この比較的低い収率は、環を切断すること、より詳細に
はアゼチジノン環を切断し、式：

【化７】 を有する望ましくない化合物を生成することに起因する
かもしれない。

【０００７】発明の要約 　　本発明は、１−カルバセファロスポリン類の新規か
つ改善された製造方法、より詳細には１−カルバセファ
ロスポリン類への中間体の製造方法および新規な中間体
を提供することを目的とする。

【０００８】本発明は、式（ＩＡ）：

【化８】 ［式中、Ｒ１は２−フリル、フェニル、置換フェニル、
カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ２はＣ１−
Ｃ６アルキル、水素、またはカルボキシ保護基であり、
Ｘは酸付加塩を形成し得る酸である］で示される化合物
の製造方法であって、式（ＩＩＢ）：

【化９】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義でありＲ３は水
素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはカルボキシ保護基である
］で示される化合物を接触水素添加触媒の存在下で接触
水素添加して、式（ＩＶＡ）：

【化１０】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である］
を有する化合物を製造し、その後、この中間体化合物を
単離することなく、上記Ｘで定義される酸と反応させる
工程からなる製造方法を提供するものである。

【０００９】本発明はまた、式（ＩＶＡ）で示される新
規な中間体化合物を提供するものである。

【００１０】本明細書に教示された全範囲の方法の変更
は行ない得ると思われるが、本発明の方法および中間体
は代表的な態様を有している。上の式で示される代表的
化合物は、Ｒ１が２−フリルであり、Ｒ２がメチルであ
り、Ｒ３がメチルであり、Ｘがシュウ酸である化合物で
ある。

【００１１】その他の目的および利点は、本発明の以下
の記載から明らかとなろう。

【００１２】発明の詳細な記述 　　本発明、およびその目的およびその利点は、以下の
記述を参照することによって最もよく理解することがで
きる。しかしながら、本発明は、その精神またはその主
要な特性から逸脱することなく、他の特定の形態に包含
され得ることは理解されるであろう。従って、この実施
例および実施態様は、全ての点において例示を目的とし
、制限を意図するものではなく、本発明は、本明細書に
提供された詳細な事項に限定されるものではない。

【００１３】“置換フェニル”なる語句は、ハロゲン、
ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−
Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、保
護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチ
ル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ
、保護アミノ、アミノメチル、保護アミノメチル、トリ
フルオロメチル、またはＮ−（メチルスルホニルアミノ
）からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置
換されているフェニル基を意味する。

【００１４】“置換フェニル”なる語句の例には、４−
クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−
ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ク
ロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フル
オロフェニル、２−フルオロフェニル等の様なモノ−ま
たはジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニ
ル、その保護ヒドロキシ誘導体等の様なモノ−またはジ
（ヒドロキシ）フェニル基；３−または４−ニトロフェ
ニルの様なニトロフェニル基；例えば４−シアノフェニ
ルの様なシアノフェニル基；４−メチルフェニル、２，
４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イ
ソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ
−プロピル）フェニル等の様なモノ−またはジ（低級ア
ルキル）フェニル基；例えば、２，６−ジメトキシフェ
ニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、
４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ
）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等の
様なモノ−またはジ（アルコキシ）フェニル基；３−ま
たは４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシ
フェニルまたは２，４−ジ（保護カルボキシ）フェニル
の様なモノ−またはジカルボキシフェニルまたは（保護
カルボキシ）フェニル基；３−（保護ヒドロキシメチル
）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェ
ニルの様なモノ−またはジ（ヒドロキシメチル）フェニ
ルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２−（ア
ミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチ
ル）フェニルの様なモノ−またはジ（アミノメチル）フ
ェニルまたは（保護アミノメチルフェニル）；または３
−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルの様な
モノ−またはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フ
ェニルがある。また、“置換フェニル”なる語句は、置
換分が異なる二置換フェニル基、例えば３−メチル−４
−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチ
ル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等
を表わす。好ましい置換フェニル基には、２−および３
−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２−アミノメチルフェニルおよび３−（Ｎ−（メチ
ルスルホニルアミノ））フェニル基がある。

【００１５】本明細書で使用する時、“カルボキシ−保
護基”なる語句は、化合物のその他の官能基で反応が行
われる間、カルボン酸基を遮断または保護するために通
常使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを意
味する。この様なカルボン酸保護基の例には、４−ニト
ロベンジル、４−メチルベンジル、３，４−ジメトキシ
ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−
トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジ
ル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベン
ズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベン
ズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−
メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４
，４’，４’’−トリメトキシトリチル，２−フェニル
プロパン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエ
チル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、
ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルス
ルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチ
ルシリルメチル）プロパン−１−エン−３−イル等があ
る。誘導体化されたカルボン酸がアゼチジノン環のその
他の位置における次の反応の条件に対して安定であり、
適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去
し得る限り、使用されるカルボキシ−保護基の種類は重
要ではない。（アミノ−保護基およびヒドロキシ−保護
基を除去する時も、この様な厳しい除去条件は回避され
るべきである。）好ましいカルボン酸保護基は、アリル
基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチ
ド技術で使用される同様のカルボキシ−保護基を、アゼ
チジノンのカルボキシ基置換分を保護するために使用す
ることもできる。これらの基の別の例は、ハスラム（Ｅ
．Ｈａｓｌａｍ）の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，
　Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，　Ｅｄ．，　Ｐｌｅｎｕ
ｍ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　
１９７３，　Ｃｈａｐｔｅｒ　５，　およびグリーン（
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　
ＮｅｗＹｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９８１，　Ｃｈａｐ
ｔｅｒ　５に見い出される。“保護カルボキシ”および
“保護カルボキシメチル”なる同様の語句は、カルボキ
シ基が上のカルボキシ−保護基の１つで置換されている
ことを意味する。

【００１６】“ヒドロキシ−保護基”なる語句は、テト
ラヒドロピラニル、２−メトキシプロパン−２−イル、
１−エトキシエタン−１−イル、メトキシメチル、β−
メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４
，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリ
メトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリ
ル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリルおよび２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基等の様な、ヒドロキシ
ル基に結合している容易に切断し得る基を意味する。

【００１７】ヒドロキシ−保護基の別の例は、リースお
よびハスラム（Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ　ａｎｄ　Ｅ．Ｈａ
ｓｌａｍ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，　Ｊ．Ｇ
．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，　Ｅｄ．，　ＰｌｅｎｕｍＰｒｅ
ｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９７３，
　それぞれ　Ｃｈａｐｔｅｒｓ　３　ａｎｄ　４）およ
びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　“Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　
Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９８
１，　Ｃｈａｐｔｅｒ　２　ａｎｄ　３）によって記載
されている。好ましいヒドロキシ−保護基には、トリチ
ル基およびテトラヒドロピラニル基がある。“保護ヒド
ロキシ”および“保護ヒドロキシメチル”なる同様の語
句は、ヒドロキシ基が上のヒドロキシ−保護基の１つに
結合していることを意味する。

【００１８】“アミノ−保護基”なる語句は、化合物の
その他の官能基で反応が行われる間、アミノ官能基を遮
断または保護するために通常使用されるアミノ基の置換
分を意味する。この様なアミノ−保護基の例には、ホル
ミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセ
チル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨード
アセチル基、ウレタン−タイプ保護基、例えばベンジル
オキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボ
ニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジル
オキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジル
オキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ
カルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカル
ボニル、１，１−ジフェニルエタン−１−イルオキシカ
ルボニル、１，１−ジフェニルプロパン−１−イルオキ
シカルボニル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシ
カルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパン−２−イル
オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル
、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シク
ロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキ
サニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニル
オキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エ
トキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシ
カルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシ
カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（“
ＦＭＯＣ”）、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシ
リルメチル）プロパン−１−エンイルオキシカルボニル
、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−ア
セトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポ
キシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、
４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソ
ボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカル
ボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニト
ロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオ
キシド基等のアミノ−保護基がある。好ましいアミノ−
保護基は、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニルおよびトリチル基である。セファロスポリン、ペ
ニシリンおよびペプチド技術で使用される同様のアミノ
−保護基も上の語句に包含される。上の語句によって意
味される基の別の例は、バートン（Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏ
ｎ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｇ．Ｗ．Ｍ
ｃＯｍｉｅ，　Ｅｄ．，　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９７３，　Ｃｈ
ａｐｔｅｒｓ　２）およびグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅ，　“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ
　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
，　Ｎ．Ｙ．，　１９８１，　Ｃｈａｐｔｅｒ　７）に
よって記載されている。“保護アミノ”および“保護ア
ミノメチル”なる同様の語句は、アミノ基が上記のアミ
ノ−保護基で置換されていることを意味する。

【００１９】本発明は、以下の反応式２の、１−カルバ
セファロスポリンへの中間体の製造方法を提供する。

【００２０】

【化１１】

【００２１】［式中、Ｒ１は２−フリル、フェニル、置
換フェニル、カルボキシまたは保護カルボキシであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、水素またはカルボキシ保護
基であり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはカル
ボキシ保護基であり、Ｘは酸付加塩を形成し得る酸であ
る。 より好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはカル
ボキシ保護基であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルまたは
カルボキシ保護基である。］

【００２２】式（ＩＩＢ）で表わされる出発化合物、エ
ナミノβ−ラクタム類は、先行技術の方法によって容易
に製造される。例えば、ボーズ（Ｂｏｓｅ）の特許第４
，２６０，７４３号は、式

【化１２】 ［Ｒ’は低級アルキル、アリールまたはアリール（低級
アルキル）を表わし、Ｒ’’は水素または低級アルキル
を表わすか、または、Ｒ’とＲ’’はこれらが結合して
いる炭素原子と一緒になって低級シクロアルキルを表わ
し、Ｒ’’’は低級アルキルまたは基：−ＯＲ（ここに
、Ｒは低級アルキルを表わす）、Ｍ１＋は塩基の陽イオ
ンである］で示されるビニルアミノ塩のカルボキシル基
を適当な活性化試薬で活性化し、この活性化された化合
物を３級塩基の存在下で式

【化１３】 ［式中、Ｗ１、Ｙ１およびＺ１は水素または選択された
有機ラジカルである］で示されるイミノ化合物（シッフ
塩基）と、しかしながら以下のシッフ塩基

【化１４】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である）を使用
して反応させることによる、式（ＩＩＢ）の立体配置の
化合物の合成を一般的に教示している。

【００２３】本発明の接触水素添加は、通常の接触水素
添加触媒の存在下で起こる。接触水素添加触媒には、ニ
ッケル、プラチナ、ロジウム、ルテニウム、亜クロム酸
銅、イリジウム、オスミウム、パラジウムおよびその組
み合わせがある。代表的な触媒は、支持されたパラジウ
ム、例えば炭素、炭酸バリウムまたはその他の好適な支
持体上５％または１０％のパラジウムである。還元は通
常、大気中条件下、または幾分高められた圧力にて、実
質上室温で行われる。

【００２４】次いで、式（ＩＶＡ）で表わされる中間体
を、式（ＩＡ）で示される所望の化合物の様な酸付加塩
を形成し得る酸と反応させる。付加塩を製造するために
使用される酸は比較的強くなければならず、約２または
それ以下のｐＫａ値を有するのが好ましい。この様な酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸
等の無機酸、およびマレイン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル
スルホン酸、ハロゲン化酢酸等の有機酸がある。酸は、
シュウ酸またはシュウ酸二水和物であるのが好ましい。

【００２５】出発物質を除去するための沈澱剤として、
および単離および洗浄のために、極性有機相互溶媒を使
用することができる。この様な沈殿剤の１つはアセトニ
トリルである。

【００２６】本発明の方法は、“１容器”２工程法であ
り、中間体を単離する必要性を回避し、式（ＩＡ）で示
される重要な中間体を製造する時間、装置、およびヒト
の時間を節約することができる。更に、式（ＩＡ）で示
される化合物の濾過は、比較的速く行われ、これは先行
技術の方法に比較して、全体に要する時間を短縮するの
に役立つ。また、本発明の方法によって得られる収率は
、本明細書に記載した反応式１の方法のそれより実質上
、高い。

【００２７】以下に実施例を挙げて本発明の具体的な態
様を更に詳細に説明する。この実施例は、いかなる意味
においても本発明の範囲を限定する意図のものではなく
、その様に理解されるべきではない。

【００２８】実験の部 　　本発明を例示する実験のための出発物質は式（ＩＩ
Ａ）：

【化１５】 を有し、接触水素添加の後に生成される中間体は式（Ｉ
ＶＢ）：

【化１６】 を有し、生成される重要な中間体は式（ＩＢ）：

【化１
７】 を有している。

【００２９】実施例１ 　　式（ＩＩＡ）で示される化合物の試料８９．０９グ
ラムを５％パラジウム炭素０．８グラムに加えた。次い
で、この混合物を３時間２０分、２０ｐｓｉの水素雰囲
気および室温に置いた。ＨＰＬＣした結果、接触水素添
加の後に非常に少量の出発物質が存在した。濾過してパ
ラジウム触媒を除去し、混合物をロータリーエバポレー
ター（約２５−４０℃の温度）に入れ、混合物を濃縮し
て油状物を得た。この混合物に、アセトニトリル３５０
ｍｌ、シュウ酸１６．６グラムおよび水１ｍｌを加え、
混合物を２　１／２時間撹拌した。混合物を０−５℃に
冷却し、次に濾過した。得られたケーキをアセトニトリ
ル５００ｍｌで洗浄した。得られた沈澱を減圧下、約４
０℃の温度で乾燥させた。

【００３０】乾燥された沈澱は１９．４２グラムであり
、理論量（３１．５グラム）の６１．６重量％の収率で
あった。この沈澱のＨＰＬＣによって示された純度は式
（ＩＢ）の化合物９５．７％であり、５９％の補正収率
となった。

【００３１】実施例２ 　　式（ＩＩＡ）で示される化合物０．１０リットルに
、５％パラジウム炭素１．６４グラムを加えた。混合物
を２０ｐｓｉおよび室温で３時間接触水素添加した。こ
の時点で、ＨＰＬＣは出発物質の２９％がまだ残存して
いることを示した。そこで、混合物を一夜冷却し、その
後、接触水素添加を更に４　１／２時間続け、この時点
でＨＰＬＣは出発物質が存在していないことを示した。 次いで、濾過してパラジウム触媒を除去し、混合物を塩
化メチレン７５ｍｌで洗浄した。ロータリーエバポレー
ターにて、約２５−４０℃の温度で加熱することによっ
て、混合物を濃縮して油状物を得た。この混合物に、ア
セトニトリル６５０ｍｌおよびシュウ酸二水和物２１．
４グラムを加えた。混合物を２時間撹拌し、次に０−５
℃に冷却した。 次いで、沈澱を濾過し、アセトニトリル８００ｍｌで洗
浄し、沈澱を減圧乾燥させた。得られた沈澱（式（ＩＢ
）の化合物）の質量は３８．１３グラムであり、理論（
５８．０６グラム）の６５．７％の重量パーセント収率
を有した。

【００３２】以下の式（Ｖ）：

【化１８】 で示される化合物が実施例のいずれの接触水素添加工程
でも製造されないということは特筆に値する。このこと
は、式（Ｖ）で表わされる化合物が製造されると本発明
によって更に合成するのに不利益であるということに関
係があった。なぜなら、これは３−アルキルアミノ置換
分を残存させ、有用な３−アミノ中間体に容易に変換す
ることができないからである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（ＩＡ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１は２−フリル、フェニル、置換フェニル、
   カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ２はＣ１−
   Ｃ６アルキル、水素、またはカルボキシ保護基であり、
   Ｘは酸付加塩を形成し得る酸である］で示される化合物
   の製造方法であって、式（ＩＩＢ）： 【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義であり、Ｒ３は
   水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはカルボキシ保護基であ
   る］で示される化合物を接触水素添加触媒の存在下で接
   触水素添加して、式（ＩＶＡ）： 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である］
   を有する化合物を製造し、その後、この中間体化合物を
   単離することなく、上記Ｘで定義される酸と反応させる
   工程からなる製造方法。
2. 【請求項２】　　Ｒ１が１−フリルであり、Ｒ２がメチ
   ルであり、Ｒ３がメチルである請求項１に記載の化合物
   の製造方法。
3. 【請求項３】　　Ｘがシュウ酸またはシュウ酸二水和物
   である請求項１に記載の製造方法。
4. 【請求項４】　　接触水素添加触媒がパラジウムである
   請求項１または３に記載の製造方法。
5. 【請求項５】　　式（ＩＶＡ）： 【化４】 ［式中、Ｒ１は２−フリル、フェニル、置換フェニル、
   カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ２はＣ１−
   Ｃ６アルキル、水素またはカルボキシ保護基であり、Ｒ
   ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはカルボキシ保護基
   である］で表わされる化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１が１−フリルであり、Ｒ２がメチ
   ルであり、Ｒ３がメチルである請求項５に記載の化合物
   の製造方法。