KR0180904B1 - 1-카바세팔로스포린에 대한 중간체 및 그의 제조방법 - Google Patents

1-카바세팔로스포린에 대한 중간체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 가수분해 및 수소화를 사용하여 엔아미노 β-락탐을, 1-카바세팔로스포린에 대한 중요 중간체인 그의 포화된 알킬 에스테르산 염으로 전환시키는 방법을 개시한다. 또한 상기 방법으로부터 생성된 중간체를 개시한다.

Description

1-카바세팔로스포린에 대한 중간체 및 그의 제조방법
본 발명은 일반적으로 1-카바세팔로스포린 및 보다 특히 상기 화합물에 대한 중간체 및 , 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 참고로 인용된 하시모토 등(Hashimoto et al.)의 미합중국 특허 제4,335,211호에는 바람직한 항생작용 및 경구 활성 특성을 갖는 1-카바세팔로스포린류가 개시되어 있다.
상기 화합물은 병원체인 에이치. 인플루엔자(H. influenza)에 의해 야기된 통상적인 상부 및 하부 기도 감염과 같은 다양한 상태를 치료하는 것으로 일반적으로 평가되고 있다. 이러한 화합물중의 하나인, 로라카르베프 또는 LY163892로서 공지된 7-(R)-페닐글리신아미도-3-클로로-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-8-온-2-카복실산은 실험실용 시험에서 광범위한 세균에 대해 활성을 나타냈다. 로라카르베프는 높은 혈중농도 및 비교적 긴 반감기를 나타내는 비교적 안정한 화합물임이 입증되었다.
지금까지는 1-카바세팔로스포린을 천연 공급원, 예를 들면 미생물 대사산물로부터 수득할 수 없었다. 따라서, 상기 유망한 화합물 및 상기 화합물에 대한 중간체의 전체 합성 방법, 특히 대규모 제조에 적용할 수 있고 우수한 수율을 제공하며, 제조비용을 감소시키는 방법들에 대한 요구가 매우 높다.
상기 화합물에 대해 보다 특히 바람직한 중요 중간체는 하기 일반식(IA)를 갖는다 :
상기식에서, R1은 2-푸릴, 페닐, 치환된 페닐, 카복시 또는 보호된 카복시이고, R2는 C1-C6알킬, 수소, 또는 카복시 보호 그룹이며, X는 산 부가염을 형성할 수 있는 산이다.
이어서 일반식(IA)로 나타내는 상기 중간체들을 일반적으로 에반스등(Evans et al.)의 미합중국 특허 제4,665,171호 (본 발명에 참고로 인용됨) 에 개시된 바와 같이 더 합성시켜 1-카바세팔로스포린을 제조할 수 있다.
일반식(IA)로 나타내는 화합물중 특정 화합물로서, 포화된 메텔 에스테르 옥살레이트(IB)를 하기 도식1에 따른 방법에 의한 제조할 수 있다.
도식1의 방법은 구조식(IB)로 나타내는 화합물의 비교적 느린 여과에 적어도 부분적으로 기인한 약 24시간의 싸이클 주기를 갖는다. 또한, 구조식(III) 으로 나타내는 중간체를 다음의 수소화 단계 전에 단리시키고, 이 과정 또한 싸이클 주기를 늘린다. 또한, 도시1의 방법은 대략 20%의 구조식(IB)로 나타내는 화합물의 수율을 제공한다. 이러한 비교적 낮은 수율은 고리 절단 및 보다 특히 하기 구조식을 갖는 바람직하지 못한 화합물이 생성되는 아제티디논 고리의 절단에 기인한 것일 수 있다 :
그러므로, 본 발명의 목적은 1-카바세팔로스포린의 신규하고 개선된 제조방법 및 보다 특히 1-카바세팔로스포린에 대한 중간체의 제조방법, 및 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식(IIB)의 화합물을 수소화시켜 하기 일반식(IVA)를 갖는 화합물을 제조하고, 이후에 일반식(IVA)의 화합물을 하기 X로 정의 한 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식(IA)와 화합물의 제조방법을 제공한다 :
상기식들에서, R1은 2-푸릴, 페닐, 카복시 또는 보호된 카복시이고, R2는 C1-C6알킬, 수소 또는 카복시 보호 그룹이며, X는 산 부가염을 형성할 수 있는 산이고, R3는 수소, C1-C6알킬 또는 카복시 보호 그룹이다.
본 발명은 또한 일반식(IVA)로 나타내는 신규한 중간체 화합물을 제공한다.
본 원에 교지된 공정 변수들의 전 범위가 작동가능한 것으로 생각되며, 본 방법 및 중간체는 예시적인 측면을 갖는다. 상기 일반식들의 전형적인 화합물들은 R1이 2-푸릴이고, R2가 메틸이며, R3가 메틸이고, X가 옥살산인 화합물이다.
본 발명의 하기 설명으로부터 다른 목적들 및 잇점들이 명백해 질 것이다.
본 발명은 그의 목적 및 잇점들과 함께 하기 설명을 참고함으로써 가장 잘 이해될 수 있다. 그러나, 본 발명을 그의 진이 또는 중심 특성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 표현할 수 있음은 물론이다. 그러므로 본 발명의 실시예 및 실시태양은 모든 면에서 제한적인 것이 아닌 예시적인 것으로서 간주되어야 하며, 본 발명은 본 명세서에 나타낸 상세한 설명으로 제한되지 않는다.
치환된 페닐 이라는 용어는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노, 보호된 아미노, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트리플루오로메틸, 또는 N-(메틸설포닐아미노)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 페닐 그룹을 상술한다.
치환된 페닐' 이라는 용어의 예로는 모노-또는 디(할로)페닐 그룹, 예를들면 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로,-4-플루오르페닐, 2-플루오르페닐 등; 모노-또는 디(하이드록시)페닐 그룹, 예를들면 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 그의 보호된 하이드록시 유도체 등; 니트로페닐 그룹, 예를 들면 3-또는 4-니트로페닐; 시아노페닐 그룹, 예를 들면 4-시아노페닐; 모노-또는 디(저급 알킬)페닐 그룹, 예를들면 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노-또는 디(알콕시)페닐 그룹, 예를들면 2,6-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3-또는 4-트리플루오로메틸페닐; 모노-또는 디카복시페닐 또는 (보호된 카복시) 페닐 그룹, 예를들면 4-카복시페닐 또는 2,4-디(보호된 카복시)페닐; 모노-또는 디(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐, 예를들면 3-(보호된 하이드록시메틸)페닐또는 3,4-디(하이드록시메틸)페닐; 모노-또는 디(아미노메틸) 페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐, 예를 들면 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노-또는 디(N-(메틸 설포닐아미노))페닐, 예를들면 3-(N-(메틸 설포닐아미노))페닐이 있다. 또한, 치환된 페닐 이라는 용어는 이치환된 페닐 그룹(이때, 치환체들은 상이하다), 예를들면 3-메틸-4-하이드록시페닐,-3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐 등을 나타낸다. 바람직한 치환된 페닐 그룹으로는 2-및 3-트리프루오로메틸페닐, 4-하이드록시페닐, 2-아미노메틸페닐 및 3-(N-(메틸설포닐아미노))페닐 그룹이 있다.
본 명세서에 사용되는 카복시-보호 그룹 이라는 용어는 반응이 화합물의 다른 작용 그룹들에서 수행되는 동안 카복실산 그룹을 차단하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 카복실산 그룹의 에스테르 유도체중의 하나를 지칭한다. 이러한 카복실산 보호 그룹의 예로는 4-니트로벤질, 4-메틸벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-디메톡시벤즈하이드릴, 2,2'-4,4'-테트라메톡시벤즈하이드릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4', 4-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로프-2-일, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, β-(디(n-부틸) 메틸실릴)에틸, p-톨루엔설포닐에틸, 4-니트로벤질설포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일, 및 유사잔기가 있다. 사용되는 카복시-보호 그룹의 종류는 유도된 카복실산이 아제티디논 고리의 다른 위치에서의 후속 반응(들)조건에 안정하고, 나머지 분자를 방해함 없이 적합한 위치에서 제거될 수 있는 한 중요하지 않다(아미노-보호 그룹 및 하이드록시-보호 그룹의 제거시에도 혹독한 제거 조건은 피해야 한다).
바람직한 카복실산 보호 그룹은 알릴 그룹이다. 세팔로스포린, 페니실린 및 펩티드 분야에 사용되는 유사한 카복시-보호 그룹을 또한 아제티디논의 카복시 그룹 치환체를 보호하는데 사용할 수 있다. 이러한 그룹들의 추가의 예가 문헌［E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York , N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, Protective Groups in Oganic Synthesis, John Wiley and Sons, New York , N.Y., 1981, Chapter 5.］에 개시되어 있다. 보호된 카복시 및 보호된 카복시메틸 이라는 관련된 용어들은 카복시 그룹이 상기 카복시-보호 그룹들중의 하나로 치환된 것을 나타낸다.
하이드록시-보호그룹이라는 용어는 하이드록실 그룹에 결합된 용이하게 절단가능한 그룹, 예를들면, 테트라하이드로피라닐, 2-메톡시프로프-2-일, 1-에톡시에트-1-일, 메톡시메틸, β-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4-트리메톡시트리틸, 벤질, 알릴, 트리메틸실릴,(t-부틸) 디메틸실릴 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등을 지칭한다.
하이드록시-보호그룹의 추가의 예가 문헌［C.B. Rease and E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York , N.Y., 1973, Chapter 3 and 4, respectively, and T.W. Greene, Protective Groups in Oganic Synthesis, John Wiley and Sons, New York , N.Y., 1981, Chapter 2and 3.］에 개시되어 있다. 몇몇 바람직한 하이드록시-보호 그룹은 트리틸 그룹 및 테트라하이드로피라닐 그룹이다. 보호된 하이드록시 및 보호된 하이드록시메틸 이라는 관련된 용어는 하이드록시 그룹이 상기 하이드록시-보호 그룹들중의 하나에 결합된 것을 나타낸다.
아미노-보호 그룹 이라는 용어는 반응이 화합물의 다른 작용 그룹에서 수행되는 동안 아미노 작용기를 차단하거나 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 아미노 그룹의 치환체를 지칭한다. 이러한 아미노-보호 그룹의 예로는 포밀 그룹, 트리틸 그룹, 프탈이미도 그룹, 트리클로로아세틸 그룹, 크로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 그룹, 우레탄-형 차단 그룹, 예를들면 벤질록시카보닐, 4-페닐벤질록시카보닐, 2-메틸벤질록시카보닐, 4-메톡시벤질록시카보닐, 4-플루오로벤질록시카보닐, 4-클로로벤질록시카보닐, 3-클로로벤질록시카보닐, 2-클로로벤질록시카보닐, 2,4-디클로로벤질록시카보닐, 4-브로모벤질록시카보닐, 3-브로모벤질록시카보닐, 4-니트로벤질록시카보닐, 4-시아노벤질록시카보닐, 2-(4-크세닐)이소프로폭시카보닐, 1,1-디페닐에트-1-일록시카보닐, 1,1-디페닐프로프-1-일록시카보닐, 2-페닐프로프-2-일록시카보닐, 2-(p-툴루일)프로프-2-일록시카보닐, 사이클로펜타닐록시카보닐, 1-메틸사이클로펜타닐록시카보닐, 사이클로헥사닐록시카보닐, 1-메틸사이클로헥사닐록시카보닐, 2-메틸사이클로헥사닐록시카보닐, 2-(4-톨루일설포닐)에톡시카보닐, 2-(메틸설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스피노)에톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡톡시카보닐(FMOC), 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 알릴록시카보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐록시카보닐, 5-벤즈이속스알릴메톡시카보닐, 4-아세톡시벤질록시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카보닐, 사이클로프로필메톡시카보닐, 4-(데실록시)벤질록시카보닐, 이소보닐록시카보닐, 1-피페리딜록시카보닐 등; 벤조일메틸설포닐 그룹, 2-(니트로)페닐설페닐 그룹, 디페닐포스핀 옥사이드 그룹 및 유사한 아미노-보호 그룹이 있다. 바람직한 아미노-보호 그룹은 알릴록시카보닐, t-부톡시카보닐 및 트리틸그룹이다. 세팔로스포린, 페니실린 및 펩티드 분야에 사용되는 유사한 아미노-보호 그룹도 또한 상기 용어에 의해 포함된다.
상기 용어들에 의해 지칭되는 그룹들의 추가의 예를이 문헌［J.W.Barton, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York , N.Y., 1973, Chapter 2, and T.W. Greene, Protective Groups in Oganic Synthesis, John Wiley and Sons, New York , N.Y., 1981, Chapter 7.］에 개시되어 있다. 보호된 아미노 및 보호된 아미노메틸 이라는 관련된 용어들은 아미노 그룹이 상기 아미노-보호 그룹으로 치환된 것을 나타낸다.
본 발명은 하기 도식2에 따른 1-카바세팔로스포린에 대한 중간체의 제조방법을 제공한다.
상기식들에서, R1은 2-푸릴, 페닐, 치환된 페닐, 카복시 또는 보호된 카복시이고, R2는 C1-C6알킬, 수소 또는 카복시 보호 그룹이며, R3는 수소, C1-C6알킬 또는 카복시 보호 그룹이고, X는 산 부가염을 형성할 수 있는 산이다.
보다 특히, R2는 C1-C6알킬 또는 카복시 보호 그룹이고, R3는 C1-C6알킬 또는 카복시 보호 그룹이다.
일반식(IIB)로 나타내는 출발 화합물인 엔아미노β-락탐을 선행 방법에 의해 쉽게 제조한다. 예를들면, 본 발명에 참고로 인용된 보제(Bose)의 특허 제4,260,743호는 하기 일반식 (A)의 비닐아니노 염의 카복실 그룹을 적합한 활성화제로 활성화 시키고 3급 염기의 존재하에서 활성화된 화합물을 하기 일반식(B)의 이미노 화합물［쉬프의 염기(Schiff's base)］(하기 쉬프의 염기(C)를 사용함)과 반응시키므로써 일반적으로 일반식(IIB) 형태의 화합물을 합성하는 방법을 교지한다 :
상기식들에서, R' 는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급 알킬)을 나타내고, R 는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R' 및 R 는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 저급 사이클로 알킬을 나타내며, R'는 저급 알킬 또는 -OR(이때, R은 저급 알킬을 나타낸다)그룹을 나타내고, M1 +는 염기의 양이온이며, W1, Y1및 Z1은 수소 또는 선택된 유기 라디칼이고, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에서 수호화는 표준 수소화 촉매의 존재하에서 일어난다. 수소화 촉매로는 니켈, 백금, 로듐, 루테늄, 아크롬산 구리, 이리듐, 오스뮴, 팔라듐 및 이들의 혼합물들이 있다. 전형적인 촉매는 지지된 팔라듐, 예를들면 탄소, 탄산 바륨, 또는 기타 적합한 지지체상의 5% 또는 10% 팔라듐이다. 환원은 일반적으로 대기압 조건 또는 다소 상승된 압력 및 실질적으로 실온에서 수행한다.
이어서 일반식(IVA)로 나타내는 중간체를 일반식(IA)의 원하는 화합물과 같은 산 부가염을 형성할 수 있는 산과 반응시킨다. 부가염을 형성시키는데 사용되는 산은 비교적 강산이어야 하며, 바람직하게는 약 2 이하의 pKa 값을 가져야 한다. 이러한 산으로는 무기산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산등; 및 유기산, 예를들면 말레산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 할로겐화아세트산 등이 있다. 바람직한 산은 옥살산 또는 옥살산이수화물이다.
출발 물질을 제거하고 단리 및 일소시키는 침전제로서 극성 유기 보조용매를 사용할 수도 있다. 이러한 침전제의 하나로 아세토니트릴이 있다.
본 발명의 공정은 1-용기, 2단계 공정이며, 중간체를 단리시킬 필요가 없으므로 일반식(IA)로 나타내는 중요 중간체의 제조에 있어서, 시간, 장비 및 인시(man-hour)의 절감을 제공한다. 또한, 일반식(IA)로 나타내는 화합물의 여과는 비교적 빠르게 수행되며, 이는 선행 공정에 비해 전체 싸이클 주기의 감소를 돕는다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공된 수율은 본 명세서의 도식1에 개시한 방법의 수율 보다 실질적으로 높다.
하기의 실시예들은 본 발명의 특정 태양을 더욱 예시한다. 실시에는 어떠한 면으로도 제한하고자 하는 것은 아니며 그렇게 해석해서도 안된다.
[실험부분]
본 발명을 예시하는 실험에 대한 출발물질은 하기 구조식(IIA)를 갖는 한편, 수소화 후에 형성된 중간체는 하기 구조식((IVB)를 가지며 형성된 중요 중간체는 하기 구조식(IB)를 갖는다 :
[실시예 1]
구조식(IIA)로 나타내는 화합물 샘플 89.09g을 탄소상 5% 팔라듐 0.8g에 가한다. 이어서 혼합물에 3시간 20분동안 20psi 및 실온에서 수소 대기를 가한다. HPLC는 수소화 후에 출발 물질이 매우 적음을 가리킨다. 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 약 25내지 40℃의 온도에서 회전 증발기에 두어 상기 혼합물을 오일로 농축시킨다. 혼합물에, 아세토니트릴 350㎖, 옥살산 16.6g 및 물 1㎖을 가하고, 혼합물을 2½ 시간 동안 교반한다. 혼합물을 0내지 5℃로 냉각시키고,이어서 여과한다. 여과 케이크를 아세토니트릴 500㎖ 로 세척한다. 침전물을 약 40℃의 온도에서 진공하게 건조시킨다.
건조된 침전물은 이론치 질량(31.5g)의 61.6%(중량 기준수율)인 19.42g의 질량을 갖는다. 상기 침전물의 HPLC에 의해 나타나는 순도는 구조식(IB)화합물 95.7%이며, 따라서 보정하면 59%의 수율이 생성된다.
[실시예 2]
구조식(IIA) 화합물 0.10ℓ에, 탄소상 5% 팔라듐 1.64g을 가한다. 혼합물을 20psi 및 실온에서 3시간동안 수소화시킨다. 이때, HPLC는 출발 물질의 29%가 여전히 남아 있음을 가리킨다. 그러므로, 혼합물을 밤새 냉장한 후에 추가로 4시간 30분동안 수소화를 계속 실시하며, 이때 HPLC는 출발물질이 존재하지 않음을 가리킨다. 이어서 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 염화 메틸렌 75㎖로 세척한다. 혼합물을 약 25내지 40℃의 온도에서 회전 증발기에서 가열함으로써 오일로 농축시킨다. 혼합물에, 아세토니트릴 650㎖ 및 옥살산 이수화물 21.4g을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이어서 0내지 5℃로 냉각시킨다. 이어서 침전물을 여과하고 아세토니트릴 800㎖로 세척하고 침전물을 진공하에서 건조시킨다. 생성된 침전물(구조식(IB)의 화합물)의 질량은 38.13g이며 이론치(58.06g)에 대한 65.7%의 중량 기준 수율을 갖는다.
하기 구조식(V)의 화합물이 상기 실시예들중 어느 것에서도 수소화 단계동안 생성되지 않았음을 주목할만한 것이다.
이는 상기 구조식(V)로 나타내는 화합물이 유용한 3-아미노 중간체로 쉽게 전환될 수 없는 3-알킬아미노 치환체를 생성하므로 상기 화합물의 생성은 본 발명에 따른 추가의 합성에 손해가 되는 것과 관련이 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(IIB)의 화합물을 수소화 촉매의 존재하에서 수소화 시켜 하기 일반식(IVA)를 갖는 화합물을 제조하고, 그후에 중간체 화합물을 단리시키지 않고 일반식(IVA)의 화합물을 하기 X로 정의 하는 산과 반응시키는 단계들을 포함하는, 하기 일반식(IA)를 갖는 화합물의 제조방법 :
    상기식들에서, R1은 2-푸릴, 페닐, 치환된 페닐, 카복시 또는 보호된 카복시이고, R2는 C1-C6알킬, 수소 또는 카복시 보호 그룹이며, X는 산 부가염을 형성할 수 있는 산이고, R3는 수소, C1-C6알킬 또는 카복시 보호 그룹이다.
  2. 하기 일반식(IVA)의 화합물 :
    상기식에서, R1은 2-푸릴, 페닐, 치환된 페닐, 카복시 또는 보호된 카복시이고, R2는 C1-C6알킬, 수소 또는 카복시 보호 그룹이며, R3는 수소, C1-C6알킬 또는 카복시 보호 그룹이다
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 2-푸릴이고, R2가 메틸이며, R3가 메틸인 방법 또는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 옥살산 또는 옥살산 이수화물인 방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 수소화 촉매가 팔라듐인 방법.
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