HUT59091A - Process for producing 3-amino-2-azetidinone intermediates - Google Patents
Process for producing 3-amino-2-azetidinone intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59091A HUT59091A HU912922A HU292291A HUT59091A HU T59091 A HUT59091 A HU T59091A HU 912922 A HU912922 A HU 912922A HU 292291 A HU292291 A HU 292291A HU T59091 A HUT59091 A HU T59091A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- compound
- carboxyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 1-karba-cefalósporinok, részletesebben ezek intermedierjelnek előállítására.
Hashimoto és munkatársai a 4,335,211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet referenciaként adunk meg, leírtak egy 1-karba-cefalosporin vegyületcsoportot, amely kívánatos antibiotikus és orális hatással rendelkezik. Ezeket a vegyületeket megvizsgálták, hogy különféle betegségek esetében a szokásos felső és alsó légúti fertőzések esetén alkalmazhatók-e a patogén H. influenza által okozott fertőzések kezelésére. Az egyik ilyen vegyület, a enil-glicin-amido-3-klór-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbonsav, amely loracarbef vagy LY163892 néven ismert, széleskörű baktériumellenes hatást mutatott laboratóriumi körülmények között. A loracarbefről kimutatták, hogy viszonylag stabil vegyület, amely a vérben nagy koncentrációban megmarad, és viszonylag hosszú fél-élettartamu.
Az 1-karba-cefalosporinok eddig természetes forrásból nem állnak rendelkezésre, mint mikrobiológiai metabolitok. Emiatt az ilyen Ígéretes vegyületek előállítási eljárásai, valamint intermedierbeik előállításai igen kívánatosak; különösen az olyan eljárások, amelyek nagy mennyiségű anyag termelését teszik lehetővé jó termeléssel, és az előállítás alacsony költségével.
Részletesebben, az egyik kulcs közbenső termék az ilyen vegyületek szintézisében az (IA) általános képletű vegyület, ahol ή
R jelentése 2-furil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport, és
X jelentése valamely sav, amely képes savaddiciós só képzésére.
Ezek az (IA) általános képletű közbenső termékek alkalmazhatók az 1-karba-cefalosporinok szintézisének közbenső termékeként, ahogy ezt Evans és munkatársai a 4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták, amelyet referenciaként adunk meg.
Egy speciális (IA) általános képletű vegyületet, amely egy (IB) általános képletű, telített metil-észter-oxalát, az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően állíthatunk elő.
Az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárás körülbelül 24 óra alatt hajtható végre, legalábbis részben, amiatt, hogy az (IB) általános képletű vegyület szűrése lassú. A (III) általános képletű közbenső terméket ugyancsak izolálják, mielőtt a hidrogénezési reakciólépést végrehajtanák, és ez is megnöveli a reakció ciklusának időtartamát. Ezen túlmenően, az · r
1. reakcióvázlatban bemutatott eljárás az (IB) általános képletű vegyületet körülbelül 20 termeléssel szolgáltatja. A viszonylag alacsony termelés a gyürühasitás következménye; részletesebben, az azetidinon gyürühasitásának rossz termelése, amely egy nem-kivánatos (V) képletű vegyületet is szolgáltat.
A találmány tárgya uj és javított eljárás az
1-karba-cefalosporinok közbenső termékének előállítására, részletesebben eljárás az uj 1-karba-cefalosporin közbenső termékek előállítására.
A találmány tárgya eljárás (IA) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése 2-furil-csoport, fenilcsoport,
szubsztituált fenilcsoport, karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport, és jelentése valamely sav, amely savaddiciós só képzésére alkalmas
Az eljárás során a (IIB) általános képletű vegyületet hidrogénezzük, ahol
2
R és R jelentése a fenti, és szénatomos alkilR· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos al csoport vagy karboxilcsoport védőcsoport,
és igy a (IVA) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, majd a (IVA) általános képletű vegyűlettel egy savval reagáltatjuk, amelyet (X) általános képlettel adunk meg.
A találmány tárgya továbbá eljárás uj (IVA) általános képletű közbenső termékek előállítására.
A találmány szerinti eljárásba beleértett változtatások működőképesek; azonban a jelen találmány szerinti eljárás adott példákon bemutatható. Ilyen példaszerű vegyületek a fenti általános képletekre vonatkoztatva azok, amelyekben
jelentése 2-furil-csoport, jelentése metilcsoport, jelentése metilcsoport, és jelentése oxálsav.
A találmány szerinti eljárás és ennek előnyei az alábbi leírásból részletesen kitűnnek, azonban beleértendő, hogy a találmány más foganatositási mód szerint is megvalósítható, anélkül, hogy a találmány lényegét megváltoztatnánk, és ezt beleértjük a találmány tárgykörébe. A jelen leírásban közölt példák és foganatositási • · · ·
- 6 módok ennélfogva csak példáknak tekinthetők, és nem korlátozó jellemzői a találmány szerinti eljárásnak.
A szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot értünk, amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amelyek lehetnek halogénatom, hidroxilesoport, védett hidroxilcsöpört, cianocsoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, karboxilcsoport, védett karboxilesöpört, karboxi-metil-csoport, védett karboxi-metil-csoport, hidroxi-metil-csoport, védett hidroxi-metil-csoport, aminocsoport, védett aminocsoport, amino-metil-csoport, védett amino-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, vagy N-(metil-szulfonil-amino)-csoport.
A szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt mono- vagy di-haló-csoportokát értünk, mint például a 4-klór-fenil-csoport, 2^ő-diklór-fenil-csoport, 2,5-diklór-fenil-csoport, 3,4-diklór-i‘enil-csoport, 3-klór-fenil-csoport, 3-bróm-fenil-csoport, 4-bróm-fenil-csoport, 3,4-dibróm-fenil-csoport, 3-klór-4-fluor-fenil-csoport, 2-fluor-fenil-csoport és hasonló csoportok; továbbá mono- vagy di-hidroxi-fenil-csoportokat értünk, mint például a 4-hidroxi-fenil-csoport, 3-hidroxi-íenil-csoport, 2,4-dihidroxi-fenil-csoport, továbbá ezek védett hidroxi-származékait és hasonló csoportokat értünk; ezen túlmenően nitro-fenil-csoportokat értünk, mint például a 3- vagy 4-nitro-íenil-csoport; valamely ciano-fenil-csoportot értünk, mint • · ·· · · ·· · • · · »···· • · * * · · · • · · · ·· ···· ·· ·· például -ciano-fenil-csoport; valamely mono- vagy di-(kis szénatomszámu)-alkil-fenil-csoportot értünk, mint például a 4-metil-fenil-csoport, 2,4-dimetil-fenil-csoport, 2-metil-fenil-csoport, 4-izopropil-fenil-csoport, 4-etil-fenil-csoport, 3-propil-fenil-csoport, és hasonló csoportok; valamely mono- vagy di-alkoxi-fenil-csoportot értünk, például 2,6-dimetoxi-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 3-etoxi-fenil-csoport, U-izopropoxi-fenil-csoport, 4-terc-butoxi-fenil-csoport, 3-etoxi-4-metoxi-fenil-csoport és hasonló csoportok; ezen túlmenően 3- vagy 4-(trifluor-metil)-fenil-csoportot értünk; valamint mono- vagy di-karboxi-fenil- vagy védett karboxi-fenil-csoportot értünk, amely lehet például 4-karboxi-fenil-csoport vagy 2,^-di-védett karboxi-fenil-csoport; továbbá mono- vagy di-(hidroxi-metil)-fenil-csoportokát értünk, vagy védett hidroxi-metil-fenil-csoportokat értünk, mint például 3-(védett hidroxi -metil)-f enil-csoport vagy 3,4-di-(hidroxi-metil)-fenil-csoport; ezen túlmenően -(amino-metil)-fenil-csoportot -fenil-csoportot értünk, amely
-metil)-fenil-csoport vagy 2,4-(védett amino-metil)-fenil-csoport; vagy mono- vagy di-[N-(metil-szulfonil-amino)]-fenil-csoportot értünk, mint például a 3-[M-(metil-szulfonil-amino)]-fenil-csoport. A szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt továbbá olyan szubsztituált valamely mono- vagy divagy védett amino-meti1lehet például 2-(aminoff • · ·♦···· • · · · i · · ···· · · ···· ·· · ·
- 8 fenilcsoportokat érthetünk, amelyekben a szubsztituensek eltérőek. Ilyen csoportok például a 3-metil-4-hidroxi-fenil-csoport, a 3-klór-4-hidroxi-fenil-csoport, a
2- metoxi-4-bróm-fenil-csoport, a 4-éti1-2-hidroxi-fenil-csoport, a 3-hldroxi-4-nitro-fenil-csoport, a 2-hidroxi-4-klór-fenil-csoport és hasonló csoportok. Előnyös, szubsztituált fenilcsoportok például a 2- és
3- (trifluor-metil)-fenil-csoport, a 4-hidroxi-fenil-csoport, a 2-(amino-metil)-fenil-csoport és a 3-[N-(metil-szulf oni1-amino)]-fenil-csop őrt.
A karboxilcsoport védőcsoport kifejezés alatt a leírásban olyan karbonsav-észter-származékokat értünk, amelyeket szokásosan alkalmaznak, abból a célból, hogy a karbonsavcsoportot blokkolják vagy védjék, miközben más, funkciós csoportokon a vegyületben reakciókat hajtanak végre. Ilyen karboxilcsoport védőcsoportok például a 4-nitro-benzil-csoport, a k-metil-benzil-csoport, a 3,4-dimetoxi-benzil-csoport, a 2,4-dimetoxi-benzil-csoport, a 2,4,6-trimetoxi-benzil-csoport, a 2,4,6-trimetil-benzil-csoport, a pentametil-benzil-csoport, a 3,4-metilén-dioxi-benzil-csoport,a benzhidrilcsoport, a 4,4’-dimetoxi-benzhidril-csoport, a 2,2’,4,V-tetrametoxi-oenzhidril-csoport, a tercier-outil-csoport, a tercier-amil-csoport, a tritilcsoport, a 4-metoxi-tritil-csoport, a 4,4*-dimetoxi-tritil-csoport, a 4,4*,4-trimetoxi-tritil-csoport, a 2-fenil-prop-2-il-csoport, a trimetil-szilil-csoport, a tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, a fenacil-csoport, a ·· · · · • · · · · · · ···· ·· ···· ·· ··
-92,2,2-triklór-etil-csoport, a B-[di(n-butil)-metil-szi111]-etil-csoport, a p-toluol-szulfonil-etil-csoport, a
4-nitro-benzil-szulfonil-etil-csoport, az allilcsoport, a cinnamilcsoport, az l-(trimetil-szilil-metil)-prop-l-én-3-il-csoport és hasonló csoportok. A választott karboxilcsoport védőcsoport minősége nem kritikus befolyású mindaddig, ameddig a származékká alakított karbonsav stabil azon reakciókörülmények között, amelyek fennállnak, amikor az azetidinongyürü más funkciós csoportjain reakciókat hajtunk végre, valamint a megfelelő időpontban eltávolithatók anélkül, hogy a molekula maradó részét károsítanánk. (Ennélfogva az erélyes eltávolítás reakciókörülményei elkerülendők, amikor az aminocsoport védőcsoportokat és a hidroxilcsoport védőcsoportokat eltávolítjuk.) Előnyös karboxilcsoport védőcsoport az allil-védőcsoport. Hasonló karboxilcsoport védőcsoportokat, amelyeket a cefalosporin, a penicillin és a peptid szakirodalomban általában alkalmaznak, ugyancsak alkalmazhatók az azetidinon karboxilcsoport szubsztituensének védésére. További ilyen védőcsoportokat Írtak le E. Hasiam, Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. IvIcOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973,
5. fejezet, és T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981, 5. fejezet. A”védett karboxilcsoport” és a védett karboxi-metil-csoport hasonló elnevezések ugyancsak azt fejezik ki, hogy a karboxilcsoport az egyik, fent leirt ·· «··· · · ·· ·· • ·· · · · · · • · · ··· ·♦ • · · · * · · karboxilcsoport védőcsoporttal szubsztituált.
A hidroxilcsoport vevőcsoport elnevezés alatt könnyen lehasitható csoportot értünk, amely hidroxilcsoporthoz kötött. Ilyen csoportok lehetnek például a tetrahidro-piranil-csoport, a 2-metoxi-prop-2-il-csoport, az 1-etoxi-et-l-il-csoport, a metoxi-metil-csoport, a β-metoxi-etoxi-metil-csoport, a metil-tio-metil-csoport, a tercier-butil-csoport, a tercier-amil-csoport, a tritilcsoport, a 4-metoxi-tritil-csoport, a 4,4*-dimetoxi-tritii-csoport, a 4,4’,4-trimetoxi-tritil-csoport, a benzilcsoport, az allilcsoport, a trimetil-szilil-csoport, a tercier-butil-dimetil-szilil-csoport és a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, valamint hasonló csoportok.
További hidroxilcsoport védőcsoportokat Írtak le C. B. Reese és E. Hasiam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, 3. és 4. fejezet, és T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley és Sons, New York, N. Y., 1981, 2. és 3. fejezet. Előnyösen alkalmazható hidroxilcsoport védőcsoportok a tritilcsoport és a tetrahidro-piranil-csoport. A hasonló védett hidroxilcsoport” és a védett hidroxi-metil-csoport elnevezés alatt olyan hidroxilcsoportokat értünk, amelyekhez a fenti hidroxilcsoportok valamelyike kapcsolódik.
♦ · • · · · · · · ···· ·· · · · · · · · ·
- 11 Az aminocsoport védőcsoport” elnevezés alatt szokásosan aminocsoporton alkalmazott szubsztituenst értünk, amelyet abból a célból alkalmazunk, hogy az aminocsoportot blokkoljuk vagy megvédj ük, miközben a molekula más funkciós csoportjain reakciókat hajtunk végre. Ilyen aminocsoport védőcsoportok lehetnek például a formilcsoport, a tritilcsoport, a ftálimidocsoport, a triklór-acetil-csoport, a klór-acetil-csoport, a bróm-acetil-csoport, és a jód-acetil-csoport, továbbá uretán-tipusu blokkoló csoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport, a 4-fenil-benziloxi-karbonil-csoport, a 2-metil-benziloxi-karbonil-csoport, a 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, a 4-fluor-benziloxi-karbonxl-csoport, a 4-klór-benziloxi-karbonil-csoport, a 3-klór-benziloxi-karbonil-osoport, a 2-klór-benziloxi-karbonil-csoport, a 2,4-diklór-benziloxi-karbonil-csoport, a k-bróm-benzxloxi-karbonil-csoport, a 3-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, a 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, a 4-ciano-benziloxi-Karbonil-csoport, a 2-(4-xenil)-izopropoxi-karbonil-csoport, az 1,1-difenil-et-l-il-oxi-karbonil-csoport, az 1,1-difenil-prop-l-il-oxi-karbonil-csoport, a 2-fenil-prop-2-il-oxi-karbonil-csoport, a 2-(p-toluil)-prop-2-il-oxi-karbonil-csoport, a ciklopentaniloxi-karbonil-csoport, az l-metil-ciklopentaniloxi-karbonil-csoport,
a ciklohexaniloxi-karbonil-csoport, az 1-matil-ciklohexaniloxi-karbonil-csoport, a 2-metil-ciklohexaniloxi-karbonil-csoport, a 2-(4-toluil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport , a 2-(metil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport, a 2-(trifenil-foszfino)-etoxi-karbonil-csoport, a 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (FMOC), a 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, az alliloxi-karbonil-csoport, az 1-(trimetil-szilil-metil)-prop-1-eniloxi-karbonil-csoport, az 5-benzizoxalil-metoxi-karbonil-csoport, a 4-acetoxi-benziloxi-karbonil-csoport, a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, a 2-etinil-2-propoxi-karbonil-csoport, a ciklopropil-metoxi-karbonil-csoport, a 4-deciloxi-benziloxi-karbonil-csoport, az izoborniloxi-karbonil-csoport, az 1-piperidiloxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok; továbbá benzoil-metil-szulfonil-csoport, 2-nitro-fenil-szulfenil-csoport, difenil-főszfin-oxid-csoport és hasonló aminocsoport védőcsoportok. Előnyösen alkalmazható aminocsoport védőcsoportok az alliloxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport és a tritilcsoport. Hasonló, a cefalosporin, a penicillin és a peptid szakirodalomban alkalmazott amino-védöcsoportok ugyancsak alkalmazhatók, és a fenti elnevezésbe beleértendők. További ilyen csoportokat írtak le □, W, Barton, Protective Groups in Organic Chemistry”, □. G, W, McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y. , 1973., 2. fejezet, és T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y. , 1981, 7. fejezet.
A hasonló védett aminocsoport és a védett amino-metil-csoport elnevezés alatt olyan aminocsoportokat értünk, amelyekhez a fenti aminocsoport védőcsoportok valamelyike kapcsolódik.
A találmány tárgya eljárás az (IA) általános képletű 1-karba-cefalosporin közbenső termékek előállí tására a 2, reakcióvázlatnak megfelelően, ahol az ál talános képletekben
R2
R3
X
R2 jelentése 2-furil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karboxilcsoport védőcsoport, és jelentése valamely sav, amely savaddíciós só képzésére alkalmas.
Előnyösebben, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karboxilcsoport védőcsoport, és jelentése 1-6 szénatomszámu alkilcsoport vagy karboxilcsoport védőcsoport.
A (IIB) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyeket az eljárásban alkalmazunk, enamino-13-lak támok, amelyeket a szakirodalomban korábban leirt eljáráfi» sokkal könnyen előállíthatunk. Például, a referenciaként • · f
*
- 14 megadott 4,260,743 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bőse leirt egy eljárást a (IIB) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során a (VI) általános képletű vinil-aminosó karboxilcsoportját aktiválja, ahol az általános képletben
R* jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport, arilcsoport vagy aril-(kis szénatomszámu alkil)-csoport,
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilcsoport, vagy
R* és R együttes jelentése, a kapcsolódó szénatomokkal együtt kis szénatomszámu cikloalkilcsoport, és
R'” jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport vagy
-OR általános képletű csoport, ahol
R jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport, továbbá
M^+ jelentése egy bázis kationja, egy alkalmas aktiválószer segítségével, majd az aktivált vegyületek tercier bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű imino-vegyülettel (Schiff-bázis) reagáltatja, ahol az általános képletben
W1 , és jelentése hidrogénatom, vagy adott szerves csoport, azonban az alábbi (VIII) általános képletű Schiff-bázist alkalmazza, ahol az általános képletben
2
R és R jelentése a fent megadott,
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott hidrogénezési reakciót standard hidrogénező katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, A hidrogénezés katalizátora lehet nikkel, platina, ródium, ruténium, réz, kromit, irídium, ozmium, palládium, vagy ezek kombinációja, Például alkalmazható katalizátor a hordozóra felvitt palládium, például 5 vagy 10 ^os aktivszénre felvitt palládium, bárium-karbonátra felvitt palládium vagy más, alkalmas hordozóanyagra felvitt palládium, A redukciót általában atmoszférikus körülmények között, vagy valamennyire megnövelt nyomás mellett hajtjuk végre, lényegében szobahőmérsékleten,
A (IVA) általános képletű közbenső terméket ezután egy savaddiciós só képzésére alkalmas savval reagáltatjuk, és igy a kívánt (IA) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Az addiciós sóképzésre alkalmazott savak viszonylag erősek kell legyenek, és előnyösen pl<a-értékük körülbelül 2 vagy kevesebb. Ilyen savak lehetnek például szervetlen savak, mint például sósav, hidrogén-bromid , hid rogén-j od id , kénsav, foszforsav és hasonlók, valamint szerves savak, mint például maleinsav, p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, halogénezett ecetsav és hasonlók. Előnyösen alkalmazható sav az oxálsav, vagy az oxálsav-dihid rát.
· · · « »··
Poláros oldószereket alkalmazhatunk koszolvensként, hogy lecsapást, a kiindulási anyag eltávolítását elvégezzük, valamint, hogy a terméket izoláljuk és tisztítsuk. Ilyen lecsapó oldószer például az acetonitril.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelő foganatositási mód szerint az eljárás kétlépéses , de egy reakcióedényben végrehajtott folyamat, amely szükségtelenné teszi közbenső termék izolálását, és igy lehetővé teszi, hogy időt, készüléket és emberi gyártási munkaidőt spóroljunk meg az (IA) általános képletű kulcs-intermedier előállítása során. Továbbá, az (IA) általános képletű vegyület szűrése viszonylag gyorsan történik, és igy a teljes ciklusidőt csökkenthetjük a korábban a szakirodalomban leirt eljárásokban alkalmazott ciklusidőhöz képest. A találmány szerinti eljárással elérhető termelés továbbá lényegesen magasabb, mint az 1, reakcióvázlat szerinti eljárásban kapott hozam.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk,
A kísérletekben alkalmazott kiindulási anyag a (IIA) képletű vegyület, a hidrogénezés után képződő közbenső termék a (IVB) képletű vegyület, és a kulcs-intermedier az (IB) képletű vegyület.
·· ···· 4« ·· ·· • · «·«··♦· • · · *·« ·· • · * · · · · ·«·· ·« ···· ·· · ·
1. példa
89,09 g (ΙΙΑ) képletű vegyületet adagolunk
0,8 g 5 %-os aktivszénre felvitt palládiumhoz. Az elegyet ezután 20 psi nyomás alkalmazásával, szobahőmérsékleten, 3 óra 20 percen át hidrogénezzük, hidrogéngáz alkalmazásával, HPLC-analizis szerint a hidrogénezés után igen kis mennyiségű kiindulási anyag marad a reakcióelegyben, A palládium katalizátort leszűrjük, és az elegyet rotációs bepárlóba helyezzük, körülbelül 25 - 40°C hőmérsékleten, és olajos maradékká bepároljuk. Az elegyhez 350 ml acetonitrilt, 16,6 g oxálsavat és 1 ml vizet adunk, majd 2 és fél órán át keverjük. Ezután az elegyet 0 - 5°C hőmérsékletre hütjük, és leszűrjük, A szürőlepényt 500 ml acetonitrillel mossuk, A csapadékot vákuumban, körülbelül 40°C hőmérsékleten száritjuk,
A szárított csapadék 19,42 g, amely 61,6 % termelést jelent, az elméleti 31,5 g termeléshez viszonyítva, A termék tisztasága HPLC-analizis szerint 95,7 %, és az (IB) képletű vegyület. Ez 59 % korrigált termelést jelent.
• » · · · · · ·«·· ·· ·«·· »4 ··
2, példa
0,10 1 (HA) képletű vegyülethez 1,64 g %-os aktivszénre felvitt palládiumot adagolunk. Az elegyet 20 psi hidrogénnyomás alkalmazásával, szobahőmérsékleten 3 órán át hidrogénezzük. Ekkor HPLC-analizis szerint az elegyben még 29 % kiindulási anyag maradt. Emiatt az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd a hidrogénezést további 4 és fél órán át folytatjuk, amikor HPLC-analizis szerint az elegyben további kiindulási anyag nem marad, A palládium katalizátort leszűrjük, majd az elegyet 75 ml diklór-metánnal mossuk. Az elegyet olajos anyaggá töményitjük rotációs bepárlón, körülbelül 25 - 40°C hőmérsékleten. Az olajos anyaghoz 650 ml acetonitrilt és 21,4 g oxálsav-dihidrátot adunk. A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd 0 - 5 C hőmérséklet re hütjük, A csapadékot ezután leszűrjük, majd 800 ml acetonitrillel mossuk, és vákuumban szárítjuk, A kapott csapadék (IB) képletű vegyület, 38,13 g, amely 65,7 % termelést jelent az elvi termék 53,06 g mennyiségére számítva.
Megjegyzendő, hogy a (IX) képletű vegyület a hidrogénezés során egyik példában sem keletkezett. Ez fontos jellemzője a szintézisnek, ugyanis, amennyiben a (IX) képletű vegyület keletkezett volna, ez a szintézis további lépéseiben felhasználhatatlan, mivel 3-alkil-amino-szubsztituenst tartalmaz, amely nem ····
4444 44 44·· • 9 4 4 · ·· • 4 4·4··
9 9 · ·· ···· 44·· könnyen alakítható át a hasznos 3-amino-közbenső termékké.
Claims (4)
1. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületsk előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése 2-furil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport, és
X jelentése egy savaddiciós só képzésére alkalmas sav, azzal jellemezve, hogy a (IIB) általános képletü vegyületet, ahol
1/2
R és R jelentése a fenti, és r3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karboxilcsoport védőcsoport, hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és igy a (IVA) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben r1, R^ és r3 jelentése a fenti, majd izolálás nélkül a (IVA) általános képletű vegyületet az X csoporttal megadott savval reagáltatjuk.
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás az (IA) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése 1-furil-csoport, * · ·«««··· • · < ··♦ 99 • · t · · · e ···· ·· ··«· ·· ·*
R jelentése metilcsoport, és
R jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IA) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése oxálsav vagy oxálsav-dihidrát, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4, Az 1 - 3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (IA) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrogénező katalizátorként palládiumot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58230290A | 1990-09-13 | 1990-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912922D0 HU912922D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59091A true HUT59091A (en) | 1992-04-28 |
Family
ID=24328615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912922A HUT59091A (en) | 1990-09-13 | 1991-09-10 | Process for producing 3-amino-2-azetidinone intermediates |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0479431B1 (hu) |
| JP (1) | JP3051509B2 (hu) |
| KR (1) | KR0180904B1 (hu) |
| AT (1) | ATE187452T1 (hu) |
| CA (1) | CA2050993C (hu) |
| DE (1) | DE69131826T2 (hu) |
| DK (1) | DK0479431T3 (hu) |
| ES (1) | ES2140384T3 (hu) |
| GR (1) | GR3032665T3 (hu) |
| HU (1) | HUT59091A (hu) |
| IE (1) | IE913187A1 (hu) |
| IL (1) | IL99380A (hu) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2559486B1 (fr) * | 1984-02-13 | 1988-02-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
| US4734498A (en) * | 1986-07-10 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | 3β-succinimidoazetidinones as chiral intermediates |
| US4931556A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and malic acid salts thereof |
-
1991
- 1991-09-03 AT AT91308054T patent/ATE187452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-03 DK DK91308054T patent/DK0479431T3/da active
- 1991-09-03 EP EP91308054A patent/EP0479431B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-03 ES ES91308054T patent/ES2140384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-03 DE DE69131826T patent/DE69131826T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-03 IL IL9938091A patent/IL99380A/xx active IP Right Grant
- 1991-09-05 JP JP3225702A patent/JP3051509B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-09 KR KR1019910015695A patent/KR0180904B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 CA CA002050993A patent/CA2050993C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-10 IE IE318791A patent/IE913187A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-09-10 HU HU912922A patent/HUT59091A/hu unknown
-
2000
- 2000-02-14 GR GR20000400363T patent/GR3032665T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0479431A1 (en) | 1992-04-08 |
| HU912922D0 (en) | 1992-01-28 |
| IL99380A (en) | 1997-01-10 |
| KR920006352A (ko) | 1992-04-27 |
| EP0479431B1 (en) | 1999-12-08 |
| IE913187A1 (en) | 1992-02-25 |
| DE69131826T2 (de) | 2000-05-25 |
| ATE187452T1 (de) | 1999-12-15 |
| DE69131826D1 (de) | 2000-01-13 |
| IL99380A0 (en) | 1992-08-18 |
| CA2050993A1 (en) | 1992-03-14 |
| JPH04257559A (ja) | 1992-09-11 |
| GR3032665T3 (en) | 2000-06-30 |
| CA2050993C (en) | 2002-10-01 |
| DK0479431T3 (da) | 2000-03-27 |
| JP3051509B2 (ja) | 2000-06-12 |
| ES2140384T3 (es) | 2000-03-01 |
| KR0180904B1 (ko) | 1999-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2139618A (en) | beta -Lactam antibiotics | |
| RU2107067C1 (ru) | Производные 1-карба-(1-детиа)-цефема | |
| FR2531427A1 (fr) | Composes d'azetidine a action therapeutique | |
| DE3787333T2 (de) | Zwischenprodukte für Antibiotika. | |
| CA2740107A1 (en) | Compounds for treatment of alzheimer's disease | |
| HUT59091A (en) | Process for producing 3-amino-2-azetidinone intermediates | |
| US5159073A (en) | Intermediates to 1-carbacephalosporins and process for preparation thereof | |
| US5792869A (en) | Process for preparing optically active piperazine derivatives and Intermediates for preparation | |
| US5250676A (en) | Process for the preparation of 3-substituted-2-azetidinones | |
| US5225553A (en) | Intermediates to 1-carbacephalosporins and process for preparation thereof | |
| US4794186A (en) | Thiazolylacetic acid derivative and processes for preparing the same | |
| JPH04321691A (ja) | 抗菌剤 | |
| EP0310214A2 (en) | 7-Substituted bicyclic pyrazolidinones | |
| HU190507B (en) | Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances | |
| GB2137203A (en) | Improvements in or relating to a process for producing b-lactam compounds | |
| JP2986464B2 (ja) | キラルコハク酸誘導体の製造方法 | |
| EP0316360A1 (en) | ASYMETRIC SYNTHESIS OF ENANTIOMERICALLY PURE MONOCLYCLIC $g(b)-LACTAM INTERMEDIATES | |
| EP0387448B1 (en) | Photochemical conversion of cephalosporins, 1-carba(dethia)cephalosporins and 1-oxa(1-dethia)cephalosporins | |
| GB1566262A (en) | 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives | |
| US4826993A (en) | Substituted diazolidinones | |
| US4709025A (en) | Beta-lactams substituted at C-4 with substituted aminooxymethyl | |
| MXPA05000664A (es) | Cefalosporinas. | |
| IE47709B1 (en) | A process for the production of 4-aminobutyric acid or its derivatives | |
| GB2147292A (en) | (3-Acylamino)-2-azetidinones | |
| GB1591110A (en) | Lactam derivatives |