JP3051509B2 - １−カルバセファロスポリン類の中間体およびその製造方法 - Google Patents
１−カルバセファロスポリン類の中間体およびその製造方法Info
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Description
【０００１】発明の分野 本発明は、一般的には１−カルバセファロスポリン類
に関するものであり、より詳細にはこの様な化合物への
中間体およびこれらの中間体の製造方法に関するもので
ある。
に関するものであり、より詳細にはこの様な化合物への
中間体およびこれらの中間体の製造方法に関するもので
ある。
【０００２】発明の背景 ハシモト等(Hashimoto et al.)は、米国特許第４,３
３５,２１１号に、望ましい抗生物質活性および経口活
性特性を有する１群の１−カルバセファロスポリン類を
開示している。これらの化合物は現在、病原菌である
Ｈ.influenzaによって惹起される通常の上部および下部
気道感染症の様な種々の症状の治療のために評価されて
いる。この様な化合物の１つである、ロラカルベフまた
はＬＹ１６３８９２として知られている７−(Ｒ)−フェ
ニルグリシンアミド−３−クロロ−１−アザビシクロ
[４.２.０]オクタン−２−エン−８−オン−２−カルボ
ン酸は、研究室試験において、広範スペクトルの細菌に
対して活性を示した。ロラカルベフは、高い血中濃度お
よび比較的長い半減期を示す比較的安定な化合物である
ことが判明している。
３５,２１１号に、望ましい抗生物質活性および経口活
性特性を有する１群の１−カルバセファロスポリン類を
開示している。これらの化合物は現在、病原菌である
Ｈ.influenzaによって惹起される通常の上部および下部
気道感染症の様な種々の症状の治療のために評価されて
いる。この様な化合物の１つである、ロラカルベフまた
はＬＹ１６３８９２として知られている７−(Ｒ)−フェ
ニルグリシンアミド−３−クロロ−１−アザビシクロ
[４.２.０]オクタン−２−エン−８−オン−２−カルボ
ン酸は、研究室試験において、広範スペクトルの細菌に
対して活性を示した。ロラカルベフは、高い血中濃度お
よび比較的長い半減期を示す比較的安定な化合物である
ことが判明している。
【０００３】今まで、１−カルバセファロスポリンは、
例えば微生物代謝物質の様な天然の供給源から得られて
いない。従って、これらの有望な化合物の全合成および
これらの化合物への中間体のための方法は非常に望まし
く、とりわけ大量生産に好適であり、好収率を与え、製
造コストを低減する方法が望ましい。
例えば微生物代謝物質の様な天然の供給源から得られて
いない。従って、これらの有望な化合物の全合成および
これらの化合物への中間体のための方法は非常に望まし
く、とりわけ大量生産に好適であり、好収率を与え、製
造コストを低減する方法が望ましい。
【０００４】この様な化合物へのとりわけ望ましい重要
な中間体は、式(ＩＡ)：
な中間体は、式(ＩＡ)：
【化５】 ［式中、Ｒ1は２−フリル、フェニル、置換フェニル、
カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ
6アルキル、水素またはカルボキシ保護基であり、Ｘは
酸付加塩を形成し得る酸である］を有する。次に、式
(ＩＡ)で表わされるこれらの中間体を更に、エバンス等
の米国特許第４,６６５,１７１号に概述されているのと
同様にして合成に付し、１−カルバセファロスポリンを
製造することができる。
カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ
6アルキル、水素またはカルボキシ保護基であり、Ｘは
酸付加塩を形成し得る酸である］を有する。次に、式
(ＩＡ)で表わされるこれらの中間体を更に、エバンス等
の米国特許第４,６６５,１７１号に概述されているのと
同様にして合成に付し、１−カルバセファロスポリンを
製造することができる。
【０００５】式(ＩＡ)で表わされる具体的な化合物であ
る飽和メチルエステル・シュウ酸塩(ＩＢ)は、以下の反
応式１の方法によって製造することができる。
る飽和メチルエステル・シュウ酸塩(ＩＢ)は、以下の反
応式１の方法によって製造することができる。
【化６】
【０００６】反応式１の方法は、少なくとも一部分、式
(ＩＢ)で表わされる化合物の濾過が比較的遅いために、
約２４時間を要する。また、式(ＩＩＩ)で表わされる中
間体は、接触水素添加工程を行う前に単離され、これも
所要時間を増加させる。更に、反応式１の方法は、式
(ＩＢ)で表わされる化合物の収率、約２０％を与える。
この比較的低い収率は、環を切断すること、より詳細に
はアゼチジノン環を切断し、式：
(ＩＢ)で表わされる化合物の濾過が比較的遅いために、
約２４時間を要する。また、式(ＩＩＩ)で表わされる中
間体は、接触水素添加工程を行う前に単離され、これも
所要時間を増加させる。更に、反応式１の方法は、式
(ＩＢ)で表わされる化合物の収率、約２０％を与える。
この比較的低い収率は、環を切断すること、より詳細に
はアゼチジノン環を切断し、式：
【化７】 を有する望ましくない化合物を生成することに起因する
かもしれない。
かもしれない。
【０００７】発明の要約 本発明は、１−カルバセファロスポリン類の新規かつ
改善された製造方法、より詳細には１−カルバセファロ
スポリン類への中間体の製造方法および新規な中間体を
提供することを目的とする。
改善された製造方法、より詳細には１−カルバセファロ
スポリン類への中間体の製造方法および新規な中間体を
提供することを目的とする。
【０００８】本発明は、式(ＩＡ)：
【化８】 ［式中、Ｒ1は２−フリル、フェニル、置換フェニル、
カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ
6アルキル、水素、またはカルボキシ保護基であり、Ｘ
は酸付加塩を形成し得る酸である］で示される化合物の
製造方法であって、式(ＩＩＢ)：
カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ
6アルキル、水素、またはカルボキシ保護基であり、Ｘ
は酸付加塩を形成し得る酸である］で示される化合物の
製造方法であって、式(ＩＩＢ)：
【化９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義でありＲ3は水
素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはカルボキシ保護基である］
で示される化合物を接触水素添加触媒の存在下で接触水
素添加して、式(ＩＶＡ)：
素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはカルボキシ保護基である］
で示される化合物を接触水素添加触媒の存在下で接触水
素添加して、式(ＩＶＡ)：
【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である］を
有する化合物を製造し、その後、この中間体化合物を単
離することなく、上記Ｘで定義される酸と反応させる工
程からなる製造方法を提供するものである。
有する化合物を製造し、その後、この中間体化合物を単
離することなく、上記Ｘで定義される酸と反応させる工
程からなる製造方法を提供するものである。
【０００９】本発明はまた、式(ＩＶＡ)で示される新規
な中間体化合物を提供するものである。
な中間体化合物を提供するものである。
【００１０】本明細書に教示された全範囲の方法の変更
は行ない得ると思われるが、本発明の方法および中間体
は代表的な態様を有している。上の式で示される代表的
化合物は、Ｒ1が２−フリルであり、Ｒ2がメチルであ
り、Ｒ3がメチルであり、Ｘがシュウ酸である化合物で
ある。
は行ない得ると思われるが、本発明の方法および中間体
は代表的な態様を有している。上の式で示される代表的
化合物は、Ｒ1が２−フリルであり、Ｒ2がメチルであ
り、Ｒ3がメチルであり、Ｘがシュウ酸である化合物で
ある。
【００１１】その他の目的および利点は、本発明の以下
の記載から明らかとなろう。
の記載から明らかとなろう。
【００１２】発明の詳細な記述 本発明、およびその目的およびその利点は、以下の記
述を参照することによって最もよく理解することができ
る。しかしながら、本発明は、その精神またはその主要
な特性から逸脱することなく、他の特定の形態に包含さ
れ得ることは理解されるであろう。従って、この実施例
および実施態様は、全ての点において例示を目的とし、
制限を意図するものではなく、本発明は、本明細書に提
供された詳細な事項に限定されるものではない。
述を参照することによって最もよく理解することができ
る。しかしながら、本発明は、その精神またはその主要
な特性から逸脱することなく、他の特定の形態に包含さ
れ得ることは理解されるであろう。従って、この実施例
および実施態様は、全ての点において例示を目的とし、
制限を意図するものではなく、本発明は、本明細書に提
供された詳細な事項に限定されるものではない。
【００１３】“置換フェニル”なる語句は、ハロゲン、
ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、保護
カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチ
ル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミ
ノ、保護アミノ、アミノメチル、保護アミノメチル、ト
リフルオロメチル、またはＮ−(メチルスルホニルアミ
ノ)からなる群から選択される１またはそれ以上の基で
置換されているフェニル基を意味する。
ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、保護
カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチ
ル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミ
ノ、保護アミノ、アミノメチル、保護アミノメチル、ト
リフルオロメチル、またはＮ−(メチルスルホニルアミ
ノ)からなる群から選択される１またはそれ以上の基で
置換されているフェニル基を意味する。
【００１４】“置換フェニル”なる語句の例には、４−
クロロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２,５−ジ
クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３−クロ
ロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、３,４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フル
オロフェニル、２−フルオロフェニル等の様なモノ−ま
たはジ(ハロ)フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニ
ル、その保護ヒドロキシ誘導体等の様なモノ−またはジ
(ヒドロキシ)フェニル基；３−または４−ニトロフェニ
ルの様なニトロフェニル基；例えば４−シアノフェニル
の様なシアノフェニル基；４−メチルフェニル、２,４
−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−(イソ
プロピル)フェニル、４−エチルフェニル、３−(ｎ−プ
ロピル)フェニル等の様なモノ−またはジ(低級アルキ
ル)フェニル基；例えば、２,６−ジメトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−
(イソプロポキシ)フェニル、４−(ｔ−ブトキシ)フェニ
ル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等の様なモノ
−またはジ(アルコキシ)フェニル基；３−または４−ト
リフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルま
たは２,４−ジ(保護カルボキシ)フェニルの様なモノ−
またはジカルボキシフェニルまたは(保護カルボキシ)フ
ェニル基；３−(保護ヒドロキシメチル)フェニルまたは
３,４−ジ(ヒドロキシメチル)フェニルの様なモノ−ま
たはジ(ヒドロキシメチル)フェニルまたは(保護ヒドロ
キシメチル)フェニル；２−(アミノメチル)フェニルま
たは２,４−(保護アミノメチル)フェニルの様なモノ−
またはジ(アミノメチル)フェニルまたは(保護アミノメ
チルフェニル)；または３−(Ｎ−(メチルスルホニルア
ミノ))フェニルの様なモノ−またはジ(Ｎ−(メチルスル
ホニルアミノ))フェニルがある。また、“置換フェニ
ル”なる語句は、置換分が異なる二置換フェニル基、例
えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモ
フェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−
ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４
−クロロフェニル等を表わす。好ましい置換フェニル基
には、２−および３−トリフルオロメチルフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、２−アミノメチルフェニルおよ
び３−(Ｎ−(メチルスルホニルアミノ))フェニル基があ
る。
クロロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２,５−ジ
クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３−クロ
ロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、３,４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フル
オロフェニル、２−フルオロフェニル等の様なモノ−ま
たはジ(ハロ)フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニ
ル、その保護ヒドロキシ誘導体等の様なモノ−またはジ
(ヒドロキシ)フェニル基；３−または４−ニトロフェニ
ルの様なニトロフェニル基；例えば４−シアノフェニル
の様なシアノフェニル基；４−メチルフェニル、２,４
−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−(イソ
プロピル)フェニル、４−エチルフェニル、３−(ｎ−プ
ロピル)フェニル等の様なモノ−またはジ(低級アルキ
ル)フェニル基；例えば、２,６−ジメトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−
(イソプロポキシ)フェニル、４−(ｔ−ブトキシ)フェニ
ル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等の様なモノ
−またはジ(アルコキシ)フェニル基；３−または４−ト
リフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルま
たは２,４−ジ(保護カルボキシ)フェニルの様なモノ−
またはジカルボキシフェニルまたは(保護カルボキシ)フ
ェニル基；３−(保護ヒドロキシメチル)フェニルまたは
３,４−ジ(ヒドロキシメチル)フェニルの様なモノ−ま
たはジ(ヒドロキシメチル)フェニルまたは(保護ヒドロ
キシメチル)フェニル；２−(アミノメチル)フェニルま
たは２,４−(保護アミノメチル)フェニルの様なモノ−
またはジ(アミノメチル)フェニルまたは(保護アミノメ
チルフェニル)；または３−(Ｎ−(メチルスルホニルア
ミノ))フェニルの様なモノ−またはジ(Ｎ−(メチルスル
ホニルアミノ))フェニルがある。また、“置換フェニ
ル”なる語句は、置換分が異なる二置換フェニル基、例
えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモ
フェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−
ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４
−クロロフェニル等を表わす。好ましい置換フェニル基
には、２−および３−トリフルオロメチルフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、２−アミノメチルフェニルおよ
び３−(Ｎ−(メチルスルホニルアミノ))フェニル基があ
る。
【００１５】本明細書で使用する時、“カルボキシ−保
護基”なる語句は、化合物のその他の官能基で反応が行
われる間、カルボン酸基を遮断または保護するために通
常使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを意
味する。この様なカルボン酸保護基の例には、４−ニト
ロベンジル、４−メチルベンジル、３,４−ジメトキシ
ベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−ト
リメトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、
ペンタメチルベンジル、３,４−メチレンジオキシベン
ジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒド
リル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシ
トリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４''
−トリメトキシトリチル，２−フェニルプロパン−２−
イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、β−(ジ(ｎ
−ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ−トルエンスルホニ
ルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリ
ル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチル)プロパ
ン−１−エン−３−イル等がある。誘導体化されたカル
ボン酸がアゼチジノン環のその他の位置における次の反
応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残り
の部分を破壊することなく除去し得る限り、使用される
カルボキシ−保護基の種類は重要ではない。(アミノ−
保護基およびヒドロキシ−保護基を除去する時も、この
様な厳しい除去条件は回避されるべきである。）好まし
いカルボン酸保護基は、アリル基である。セファロスポ
リン、ペニシリンおよびペプチド技術で使用される同様
のカルボキシ−保護基を、アゼチジノンのカルボキシ基
置換分を保護するために使用することもできる。これら
の基の別の例は、ハスラム(E.Haslam)の“Protective G
roups in Organic Chemistry", J.G.W.McOmie, Ed., Pl
enum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, およ
びグリーン(T.W.Greene)の“Protective Groups in Org
anic Synthesis", John Wiley and Sons, NewYork, N.
Y., 1981, Chapter 5に見い出される。“保護カルボキ
シ”および“保護カルボキシメチル”なる同様の語句
は、カルボキシ基が上のカルボキシ−保護基の１つで置
換されていることを意味する。
護基”なる語句は、化合物のその他の官能基で反応が行
われる間、カルボン酸基を遮断または保護するために通
常使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを意
味する。この様なカルボン酸保護基の例には、４−ニト
ロベンジル、４−メチルベンジル、３,４−ジメトキシ
ベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−ト
リメトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、
ペンタメチルベンジル、３,４−メチレンジオキシベン
ジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒド
リル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシ
トリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４''
−トリメトキシトリチル，２−フェニルプロパン−２−
イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、β−(ジ(ｎ
−ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ−トルエンスルホニ
ルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリ
ル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチル)プロパ
ン−１−エン−３−イル等がある。誘導体化されたカル
ボン酸がアゼチジノン環のその他の位置における次の反
応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残り
の部分を破壊することなく除去し得る限り、使用される
カルボキシ−保護基の種類は重要ではない。(アミノ−
保護基およびヒドロキシ−保護基を除去する時も、この
様な厳しい除去条件は回避されるべきである。）好まし
いカルボン酸保護基は、アリル基である。セファロスポ
リン、ペニシリンおよびペプチド技術で使用される同様
のカルボキシ−保護基を、アゼチジノンのカルボキシ基
置換分を保護するために使用することもできる。これら
の基の別の例は、ハスラム(E.Haslam)の“Protective G
roups in Organic Chemistry", J.G.W.McOmie, Ed., Pl
enum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, およ
びグリーン(T.W.Greene)の“Protective Groups in Org
anic Synthesis", John Wiley and Sons, NewYork, N.
Y., 1981, Chapter 5に見い出される。“保護カルボキ
シ”および“保護カルボキシメチル”なる同様の語句
は、カルボキシ基が上のカルボキシ−保護基の１つで置
換されていることを意味する。
【００１６】“ヒドロキシ−保護基”なる語句は、テト
ラヒドロピラニル、２−メトキシプロパン−２−イル、
１−エトキシエタン−１−イル、メトキシメチル、β−
メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、
４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４''−トリメト
キシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、
(ｔ−ブチル)ジメチルシリルおよび２,２,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基等の様な、ヒドロキシル基に結
合している容易に切断し得る基を意味する。
ラヒドロピラニル、２−メトキシプロパン−２−イル、
１−エトキシエタン−１−イル、メトキシメチル、β−
メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、
４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４''−トリメト
キシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、
(ｔ−ブチル)ジメチルシリルおよび２,２,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基等の様な、ヒドロキシル基に結
合している容易に切断し得る基を意味する。
【００１７】ヒドロキシ−保護基の別の例は、リースお
よびハスラム(C.B.Reese and E.Haslam,“Protective G
roups in Organic Chemistry", J.G.W.McOmie, Ed., Pl
enumPress, New York, N.Y., 1973, それぞれ Chapters
3 and 4)およびグリーン(T.W.Greene, “Protective G
roups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons,
New York, N.Y., 1981, Chapter 2 and 3)によって記載
されている。好ましいヒドロキシ−保護基には、トリチ
ル基およびテトラヒドロピラニル基がある。“保護ヒド
ロキシ”および“保護ヒドロキシメチル”なる同様の語
句は、ヒドロキシ基が上のヒドロキシ−保護基の１つに
結合していることを意味する。
よびハスラム(C.B.Reese and E.Haslam,“Protective G
roups in Organic Chemistry", J.G.W.McOmie, Ed., Pl
enumPress, New York, N.Y., 1973, それぞれ Chapters
3 and 4)およびグリーン(T.W.Greene, “Protective G
roups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons,
New York, N.Y., 1981, Chapter 2 and 3)によって記載
されている。好ましいヒドロキシ−保護基には、トリチ
ル基およびテトラヒドロピラニル基がある。“保護ヒド
ロキシ”および“保護ヒドロキシメチル”なる同様の語
句は、ヒドロキシ基が上のヒドロキシ−保護基の１つに
結合していることを意味する。
【００１８】“アミノ−保護基”なる語句は、化合物の
その他の官能基で反応が行われる間、アミノ官能基を遮
断または保護するために通常使用されるアミノ基の置換
分を意味する。この様なアミノ−保護基の例には、ホル
ミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセ
チル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨード
アセチル基、ウレタン−タイプ保護基、例えばベンジル
オキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボ
ニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジル
オキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジル
オキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ
カルボニル、２−(４−キセニル)イソプロポキシカルボ
ニル、１,１−ジフェニルエタン−１−イルオキシカル
ボニル、１,１−ジフェニルプロパン−１−イルオキシ
カルボニル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシカ
ルボニル、２−(ｐ−トルイル)プロパン−２−イルオキ
シカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１
−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘ
キサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニ
ルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキ
シカルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシ
カルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニ
ル、２−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(“ＦＭＯ
Ｃ")、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)
プロパン−１−エンイルオキシカルボニル、５−ベンズ
イソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベン
ジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニ
ル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシル
オキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキ
シカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベ
ンゾイルメチルスルホニル基、２−(ニトロ)フェニルス
ルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基等のア
ミノ−保護基がある。好ましいアミノ−保護基は、アリ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびト
リチル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよび
ペプチド技術で使用される同様のアミノ−保護基も上の
語句に包含される。上の語句によって意味される基の別
の例は、バートン(J.W.Barton,“Protective Groups in
Organic Chemistry",J.G.W.McOmie, Ed., Plenum Pres
s, New York, N.Y., 1973, Chapters 2)およびグリーン
(T.W.Greene, “Protective Groups in Organic Synthe
sis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, C
hapter 7)によって記載されている。“保護アミノ”お
よび“保護アミノメチル”なる同様の語句は、アミノ基
が上記のアミノ−保護基で置換されていることを意味す
る。
その他の官能基で反応が行われる間、アミノ官能基を遮
断または保護するために通常使用されるアミノ基の置換
分を意味する。この様なアミノ−保護基の例には、ホル
ミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセ
チル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨード
アセチル基、ウレタン−タイプ保護基、例えばベンジル
オキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボ
ニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジル
オキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジル
オキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ
カルボニル、２−(４−キセニル)イソプロポキシカルボ
ニル、１,１−ジフェニルエタン−１−イルオキシカル
ボニル、１,１−ジフェニルプロパン−１−イルオキシ
カルボニル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシカ
ルボニル、２−(ｐ−トルイル)プロパン−２−イルオキ
シカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１
−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘ
キサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニ
ルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキ
シカルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシ
カルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニ
ル、２−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(“ＦＭＯ
Ｃ")、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)
プロパン−１−エンイルオキシカルボニル、５−ベンズ
イソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベン
ジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニ
ル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシル
オキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキ
シカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベ
ンゾイルメチルスルホニル基、２−(ニトロ)フェニルス
ルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基等のア
ミノ−保護基がある。好ましいアミノ−保護基は、アリ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびト
リチル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよび
ペプチド技術で使用される同様のアミノ−保護基も上の
語句に包含される。上の語句によって意味される基の別
の例は、バートン(J.W.Barton,“Protective Groups in
Organic Chemistry",J.G.W.McOmie, Ed., Plenum Pres
s, New York, N.Y., 1973, Chapters 2)およびグリーン
(T.W.Greene, “Protective Groups in Organic Synthe
sis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, C
hapter 7)によって記載されている。“保護アミノ”お
よび“保護アミノメチル”なる同様の語句は、アミノ基
が上記のアミノ−保護基で置換されていることを意味す
る。
【００１９】本発明は、以下の反応式２の、１−カルバ
セファロスポリンへの中間体の製造方法を提供する。
セファロスポリンへの中間体の製造方法を提供する。
【００２０】
【化１１】
【００２１】［式中、Ｒ1は２−フリル、フェニル、置
換フェニル、カルボキシまたは保護カルボキシであり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、水素またはカルボキシ保護基
であり、Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはカルボキ
シ保護基であり、Ｘは酸付加塩を形成し得る酸である。
より好ましくは、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルまたはカルボ
キシ保護基であり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはカル
ボキシ保護基である。］
換フェニル、カルボキシまたは保護カルボキシであり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、水素またはカルボキシ保護基
であり、Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはカルボキ
シ保護基であり、Ｘは酸付加塩を形成し得る酸である。
より好ましくは、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルまたはカルボ
キシ保護基であり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルまたはカル
ボキシ保護基である。］
【００２２】式(ＩＩＢ)で表わされる出発化合物、エナ
ミノβ−ラクタム類は、先行技術の方法によって容易に
製造される。例えば、ボーズ(Ｂose)の特許第４,２６
０,７４３号は、式
ミノβ−ラクタム類は、先行技術の方法によって容易に
製造される。例えば、ボーズ(Ｂose)の特許第４,２６
０,７４３号は、式
【化１２】 ［Ｒ'は低級アルキル、アリールまたはアリール(低級ア
ルキル)を表わし、Ｒ''は水素または低級アルキルを表
わすか、または、Ｒ'とＲ''はこれらが結合している炭
素原子と一緒になって低級シクロアルキルを表わし、
Ｒ'''は低級アルキルまたは基：−ＯＲ(ここに、Ｒは低
級アルキルを表わす)、Ｍ1 +は塩基の陽イオンである］
で示されるビニルアミノ塩のカルボキシル基を適当な活
性化試薬で活性化し、この活性化された化合物を３級塩
基の存在下で式
ルキル)を表わし、Ｒ''は水素または低級アルキルを表
わすか、または、Ｒ'とＲ''はこれらが結合している炭
素原子と一緒になって低級シクロアルキルを表わし、
Ｒ'''は低級アルキルまたは基：−ＯＲ(ここに、Ｒは低
級アルキルを表わす)、Ｍ1 +は塩基の陽イオンである］
で示されるビニルアミノ塩のカルボキシル基を適当な活
性化試薬で活性化し、この活性化された化合物を３級塩
基の存在下で式
【化１３】 ［式中、Ｗ1、Ｙ1およびＺ1は水素または選択された有
機ラジカルである］で示されるイミノ化合物(シッフ塩
基)と、しかしながら以下のシッフ塩基
機ラジカルである］で示されるイミノ化合物(シッフ塩
基)と、しかしながら以下のシッフ塩基
【化１４】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である)を使用して
反応させることによる、式(ＩＩＢ)の立体配置の化合物
の合成を一般的に教示している。
反応させることによる、式(ＩＩＢ)の立体配置の化合物
の合成を一般的に教示している。
【００２３】本発明の接触水素添加は、通常の接触水素
添加触媒の存在下で起こる。接触水素添加触媒には、ニ
ッケル、プラチナ、ロジウム、ルテニウム、亜クロム酸
銅、イリジウム、オスミウム、パラジウムおよびその組
み合わせがある。代表的な触媒は、支持されたパラジウ
ム、例えば炭素、炭酸バリウムまたはその他の好適な支
持体上５％または１０％のパラジウムである。還元は通
常、大気中条件下、または幾分高められた圧力にて、実
質上室温で行われる。
添加触媒の存在下で起こる。接触水素添加触媒には、ニ
ッケル、プラチナ、ロジウム、ルテニウム、亜クロム酸
銅、イリジウム、オスミウム、パラジウムおよびその組
み合わせがある。代表的な触媒は、支持されたパラジウ
ム、例えば炭素、炭酸バリウムまたはその他の好適な支
持体上５％または１０％のパラジウムである。還元は通
常、大気中条件下、または幾分高められた圧力にて、実
質上室温で行われる。
【００２４】次いで、式(ＩＶＡ)で表わされる中間体
を、式(ＩＡ)で示される所望の化合物の様な酸付加塩を
形成し得る酸と反応させる。付加塩を製造するために使
用される酸は比較的強くなければならず、約２またはそ
れ以下のpＫa値を有するのが好ましい。この様な酸に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等
の無機酸、およびマレイン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル
スルホン酸、ハロゲン化酢酸等の有機酸がある。酸は、
シュウ酸またはシュウ酸二水和物であるのが好ましい。
を、式(ＩＡ)で示される所望の化合物の様な酸付加塩を
形成し得る酸と反応させる。付加塩を製造するために使
用される酸は比較的強くなければならず、約２またはそ
れ以下のpＫa値を有するのが好ましい。この様な酸に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等
の無機酸、およびマレイン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル
スルホン酸、ハロゲン化酢酸等の有機酸がある。酸は、
シュウ酸またはシュウ酸二水和物であるのが好ましい。
【００２５】出発物質を除去するための沈澱剤として、
および単離および洗浄のために、極性有機相互溶媒を使
用することができる。この様な沈殿剤の１つはアセトニ
トリルである。
および単離および洗浄のために、極性有機相互溶媒を使
用することができる。この様な沈殿剤の１つはアセトニ
トリルである。
【００２６】本発明の方法は、“１容器”２工程法であ
り、中間体を単離する必要性を回避し、式(ＩＡ)で示さ
れる重要な中間体を製造する時間、装置、およびヒトの
時間を節約することができる。更に、式(ＩＡ)で示され
る化合物の濾過は、比較的速く行われ、これは先行技術
の方法に比較して、全体に要する時間を短縮するのに役
立つ。また、本発明の方法によって得られる収率は、本
明細書に記載した反応式１の方法のそれより実質上、高
い。
り、中間体を単離する必要性を回避し、式(ＩＡ)で示さ
れる重要な中間体を製造する時間、装置、およびヒトの
時間を節約することができる。更に、式(ＩＡ)で示され
る化合物の濾過は、比較的速く行われ、これは先行技術
の方法に比較して、全体に要する時間を短縮するのに役
立つ。また、本発明の方法によって得られる収率は、本
明細書に記載した反応式１の方法のそれより実質上、高
い。
【００２７】以下に実施例を挙げて本発明の具体的な態
様を更に詳細に説明する。この実施例は、いかなる意味
においても本発明の範囲を限定する意図のものではな
く、その様に理解されるべきではない。
様を更に詳細に説明する。この実施例は、いかなる意味
においても本発明の範囲を限定する意図のものではな
く、その様に理解されるべきではない。
【００２８】実験の部 本発明を例示する実験のための出発物質は式(ＩＩ
Ａ)：
Ａ)：
【化１５】 を有し、接触水素添加の後に生成される中間体は式(Ｉ
ＶＢ)：
ＶＢ)：
【化１６】 を有し、生成される重要な中間体は式(ＩＢ)：
【化１７】 を有している。
【００２９】実施例１ 式(ＩＩＡ)で示される化合物の試料８９.０９グラム
を５％パラジウム炭素０.８グラムに加えた。次いで、
この混合物を３時間２０分、２０psiの水素雰囲気およ
び室温に置いた。ＨＰＬＣした結果、接触水素添加の後
に非常に少量の出発物質が存在した。濾過してパラジウ
ム触媒を除去し、混合物をロータリーエバポレーター
(約２５−４０℃の温度)に入れ、混合物を濃縮して油状
物を得た。この混合物に、アセトニトリル３５０ml、シ
ュウ酸１６.６グラムおよび水１mlを加え、混合物を２
1/2時間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、次に濾
過した。得られたケーキをアセトニトリル５００mlで洗
浄した。得られた沈澱を減圧下、約４０℃の温度で乾燥
させた。
を５％パラジウム炭素０.８グラムに加えた。次いで、
この混合物を３時間２０分、２０psiの水素雰囲気およ
び室温に置いた。ＨＰＬＣした結果、接触水素添加の後
に非常に少量の出発物質が存在した。濾過してパラジウ
ム触媒を除去し、混合物をロータリーエバポレーター
(約２５−４０℃の温度)に入れ、混合物を濃縮して油状
物を得た。この混合物に、アセトニトリル３５０ml、シ
ュウ酸１６.６グラムおよび水１mlを加え、混合物を２
1/2時間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、次に濾
過した。得られたケーキをアセトニトリル５００mlで洗
浄した。得られた沈澱を減圧下、約４０℃の温度で乾燥
させた。
【００３０】乾燥された沈澱は１９.４２グラムであ
り、理論量(３１.５グラム)の６１.６重量％の収率であ
った。この沈澱のＨＰＬＣによって示された純度は式
(ＩＢ)の化合物９５.７％であり、５９％の補正収率と
なった。
り、理論量(３１.５グラム)の６１.６重量％の収率であ
った。この沈澱のＨＰＬＣによって示された純度は式
(ＩＢ)の化合物９５.７％であり、５９％の補正収率と
なった。
【００３１】実施例２ 式(ＩＩＡ)で示される化合物０.１０リットルに、５
％パラジウム炭素１.６４グラムを加えた。混合物を２
０psiおよび室温で３時間接触水素添加した。この時点
で、ＨＰＬＣは出発物質の２９％がまだ残存しているこ
とを示した。そこで、混合物を一夜冷却し、その後、接
触水素添加を更に４ 1/2時間続け、この時点でＨＰＬＣ
は出発物質が存在していないことを示した。次いで、濾
過してパラジウム触媒を除去し、混合物を塩化メチレン
７５mlで洗浄した。ロータリーエバポレーターにて、約
２５−４０℃の温度で加熱することによって、混合物を
濃縮して油状物を得た。この混合物に、アセトニトリル
６５０mlおよびシュウ酸二水和物２１.４グラムを加え
た。混合物を２時間撹拌し、次に０−５℃に冷却した。
次いで、沈澱を濾過し、アセトニトリル８００mlで洗浄
し、沈澱を減圧乾燥させた。得られた沈澱(式(ＩＢ)の
化合物)の質量は３８.１３グラムであり、理論(５８.０
６グラム)の６５.７％の重量パーセント収率を有した。
％パラジウム炭素１.６４グラムを加えた。混合物を２
０psiおよび室温で３時間接触水素添加した。この時点
で、ＨＰＬＣは出発物質の２９％がまだ残存しているこ
とを示した。そこで、混合物を一夜冷却し、その後、接
触水素添加を更に４ 1/2時間続け、この時点でＨＰＬＣ
は出発物質が存在していないことを示した。次いで、濾
過してパラジウム触媒を除去し、混合物を塩化メチレン
７５mlで洗浄した。ロータリーエバポレーターにて、約
２５−４０℃の温度で加熱することによって、混合物を
濃縮して油状物を得た。この混合物に、アセトニトリル
６５０mlおよびシュウ酸二水和物２１.４グラムを加え
た。混合物を２時間撹拌し、次に０−５℃に冷却した。
次いで、沈澱を濾過し、アセトニトリル８００mlで洗浄
し、沈澱を減圧乾燥させた。得られた沈澱(式(ＩＢ)の
化合物)の質量は３８.１３グラムであり、理論(５８.０
６グラム)の６５.７％の重量パーセント収率を有した。
【００３２】以下の式(Ｖ)：
【化１８】 で示される化合物が実施例のいずれの接触水素添加工程
でも製造されないということは特筆に値する。このこと
は、式(Ｖ)で表わされる化合物が製造されると本発明に
よって更に合成するのに不利益であるということに関係
があった。なぜなら、これは３−アルキルアミノ置換分
を残存させ、有用な３−アミノ中間体に容易に変換する
ことができないからである。
でも製造されないということは特筆に値する。このこと
は、式(Ｖ)で表わされる化合物が製造されると本発明に
よって更に合成するのに不利益であるということに関係
があった。なぜなら、これは３−アルキルアミノ置換分
を残存させ、有用な３−アミノ中間体に容易に変換する
ことができないからである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 205:00 307:00） (72)発明者 エッディー・ビィ−ピン・タオ アメリカ合衆国46032インディアナ州カ ーメル、カッパーゲイト10596番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 205/085 C07D 405/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式(ＩＡ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1は２−フリル、フェニル、置換フェニル、
カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ
6アルキル、水素、またはカルボキシ保護基であり、Ｘ
は酸付加塩を形成し得る酸である］で示される化合物の
製造方法であって、式(ＩＩＢ)： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義であり、Ｒ3は水
素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはカルボキシ保護基である］
で示される化合物を接触水素添加触媒の存在下で接触水
素添加して、式(ＩＶＡ)： 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である］を
有する化合物を製造し、その後、この中間体化合物を単
離することなく、上記Ｘで定義される酸と反応させる工
程からなる製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1が２−フリルであり、Ｒ2がメチルで
あり、Ｒ3がメチルである請求項１に記載の化合物の製
造方法。 - 【請求項３】 Ｘがシュウ酸またはシュウ酸二水和物で
ある請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項４】 接触水素添加触媒がパラジウムである請
求項１または３に記載の製造方法。 - 【請求項５】 式(ＩＶＡ)： 【化４】 ［式中、Ｒ1は２−フリル、フェニル、置換フェニル、
カルボキシまたは保護カルボキシであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ
6アルキル、水素またはカルボキシ保護基であり、Ｒ3は
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはカルボキシ保護基であ
る］で表わされる化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1が２−フリルであり、Ｒ2がメチルで
あり、Ｒ3がメチルである請求項５に記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58230290A | 1990-09-13 | 1990-09-13 | |
| US582302 | 1990-09-13 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04257559A JPH04257559A (ja) | 1992-09-11 |
| JP3051509B2 true JP3051509B2 (ja) | 2000-06-12 |
Family
ID=24328615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3225702A Expired - Fee Related JP3051509B2 (ja) | 1990-09-13 | 1991-09-05 | １−カルバセファロスポリン類の中間体およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0479431B1 (ja) |
| JP (1) | JP3051509B2 (ja) |
| KR (1) | KR0180904B1 (ja) |
| AT (1) | ATE187452T1 (ja) |
| CA (1) | CA2050993C (ja) |
| DE (1) | DE69131826T2 (ja) |
| DK (1) | DK0479431T3 (ja) |
| ES (1) | ES2140384T3 (ja) |
| GR (1) | GR3032665T3 (ja) |
| HU (1) | HUT59091A (ja) |
| IE (1) | IE913187A1 (ja) |
| IL (1) | IL99380A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2559486B1 (fr) * | 1984-02-13 | 1988-02-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
| US4734498A (en) * | 1986-07-10 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | 3β-succinimidoazetidinones as chiral intermediates |
| US4931556A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and malic acid salts thereof |
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1991
- 1991-09-03 DE DE69131826T patent/DE69131826T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-03 ES ES91308054T patent/ES2140384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-03 EP EP91308054A patent/EP0479431B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-03 AT AT91308054T patent/ATE187452T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1991-09-10 IE IE318791A patent/IE913187A1/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-14 GR GR20000400363T patent/GR3032665T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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