JPH04226952A - 新規なアミノ保護基 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】アミノ官能基の保護に好適な保護基が多数
、文献に示されている。例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ
ｅ）の　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　ｐｐ．２１８
−２８７，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８０）を参照されたい。比較的
不安定なβ−ラクタム部分の存在下でのアミノ官能基の
保護に好適な保護基の例も多数ある。フタルイミド基は
、この様なアミノ保護基の１つである。クコルジャ（Ｋ
ｕｋｏｌｊａ）等の米国特許第３９０５９６６号は、７
−アミノセファロスポリンを得るために、７−（フタル
アミン酸）中間体を経由する、セファロスポリンの７−
フタルイミド官能基の使用および除去を教示している。 フタルイミド基は通常、酸性、親電子、および酸化反応
条件に安定である。 【０００２】しかしながら、フタルイミド基の塩基／求
核試薬感受性はよく知られている。ウォルフェ（Ｓ．Ｗ
ｏｌｆｅ）等の　Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．，
　１９７０，　４８，　３５７２−３５７９は、このイ
ミドの加水分解がｐＨ７．４でフタルアミン酸中間体へ
進行することを報告している。ガネム（Ｇａｎｅｍ）等
の　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ．，　１９８４，
　２５，　２０９３−２０９６　および　ウール（Ｕｈ
ｌｅ）の　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９６０，
　２６，２９９８−３０００　は、フタルイミド基が周
囲温度で水素化ホウ素ナトリウムと容易に反応すること
を報告している。多数の合成操作、例えば、エステル加
水分解、エノレート縮合、およびアルコーリシス反応は
、フタルイミド基に適切ではない。 なぜなら、この様な反応条件はフタルイミド基について
、望ましくない副反応を導くことがあるからである。 事実、遊離１級アミンを得るための、フタルイミド基の
除去に好ましい方法の１つは、メチルヒドラジンによる
求核置換を含む。 【０００３】要約すると、フタルイミド基の様なイミド
保護基は、ある種の状況で非常に望ましいかもしれない
。なぜなら、これが保護する１級アミンは２重結合して
おり、従って、種々の反応条件、特に親電子的または酸
化的条件に安定となるからである。しかしながら、求核
試薬の存在下でのその不安定さは、合成有機化学におけ
るその使用を厳しく制限する。従って、以下の議論の如
く、本発明は、この、長い間存続している問題に対する
解決を提供し、該イミド基と２級アミンを反応させるこ
とによる、多工程合成法に必然的に含まれる広範な反応
条件において、アミン保護基として、フタルイミド基の
様なイミド保護基を使用する方法を合成有機化学者に提
供する。生成するアシルアミノ基は、求核的条件に安定
である。従って、分子の残部において、多くの所望の官
能基の操作を行うことができ、この様な求核反応が全て
終了したら、酸によって、元のイミド基を再形成させる
ことができる。 【０００４】本発明は、式： 【化１１】 ［式中、ＱおよびＱ’は個別に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ルであるか、または一緒になって、式：−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−で示される２価のラジカルを形成しており
；Ｒ＊は有機残基である］で示される保護アミンを式：
【化１２】 ［式中、ＲおよびＲ０は個別にＣ１−Ｃ６アルキル基で
あるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、置換されていてもよいＣ２−Ｃ７窒素含有環を
形成しており；ＱおよびＱ’は上記と同意義である］で
示される化合物に変換するための方法であって、イミド
保護アミンと式：ＨＮＲＲ０のアミンを反応させること
からなる方法を提供する。 【０００５】この様にして得た化合物を、イミド保護ア
ミンの存在下で使用するには通常、適当ではない求核（
とりわけ加水分解）反応条件を使用し、Ｒ＊ラジカルに
を更に変換することができる。次いで、この得られた化
合物を酸で処理し、前記イミドを再形成することができ
る。 【０００６】本発明の別の態様として、Ｒ＊残基が少な
くとも１個の不斉中心を含有し、従って上のイミドがエ
ナンチオマーの混合物（即ち、ラセミ体）である場合、
本発明は、上記反応において、少なくとも１個の不斉中
心を含有し、光学的に純粋な形態で存在する式：ＨＮＲ
Ｒ０のアミンを使用することにより、ジアステレオマー
混合物を製造する方法を提供する。この反応によって生
成したジアステレオマーは、既知の方法、例えば、高速
液体クロマトグラフィーを使用して分離することができ
る。 従って、広い意味では、式：Ｒ＊ＮＨ２で示されるラセ
ミ体１級アミンの“共有結合分割（ｃｏｖａｌｅｎｔ　
ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）”のための方法を提供する。 【０００７】上で得たジアステレオマーの混合物を、本
発明の別の態様に従って酸で処理し、上記の如くイミド
を得ることによって、分離することもできる。なぜなら
、出発物質はジアステレオマー混合物であり、個々のジ
アステレオマーは酸と反応して、異なった速度でイミド
を再形成するので、一方のジアステレオマーを、より遅
くイミドに変換される他のジアステレオマーの存在下で
イミドに変換することができるからである。この方法に
おいて、式： 【化１３】 ［式中、−ＮＲＲ０基は少なくとも１個の不斉中心を含
有し、光学的に純粋であり；Ｒ＊残基は少なくとも１個
の不斉中心を含有し、混合物（即ち、ラセミ体）として
存在する］で示されるジアステレオマー性アシルアミン
の混合物の“速度論的分割”を行うことができる。 【０００８】更に本発明は、β−ラクタム抗生物質の合
成に有用な、前記の新規なアミノ保護基を有している新
規なβ−ラクタム中間体を提供する。 【０００９】本発明は、式（１）： 【化１４】 ［式中、ＲおよびＲ０は個別にＣ１−Ｃ６アルキル基で
あるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルおよび
／またはＣ１−Ｃ６置換アルキル基で置換されていても
よいＣ２−Ｃ７窒素含有環を形成しており；ＱおよびＱ
’は個別に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または
一緒になって、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で示さ
れる２価のラジカルを形成しており；Ｒ＊は有機残基で
ある］で示される化合物の製造方法であって、式（２）
：【化１５】 ［式中、Ｑ、Ｑ’、およびＲ＊は上記と同意義である］
で示される化合物と式：ＨＮＲＲ０（式中、Ｒ、Ｒ０は
上記と同意義である）で示されるアミンを反応させるこ
とからなる製造方法を提供するものである。 【００１０】本発明は、上の方法に更にａ）式（１）： 【化１６】 で示される化合物を求核反応条件に付し、次いで、ｂ）
酸で処理して、式（２）： 【化１７】 で示される化合物を得る工程を含む方法をも提供する。 【００１１】本発明のこの態様において、有機残基Ｒ＊
を、例えば求核反応条件を使用し、既知の方法によって
、別のＲ＊ラジカルに変換し得ることは理解されるであ
ろう。即ち、式（１）の化合物のＲ＊ラジカルが所望の
基に変換された時、酸で処理することによって式（２）
のイミドを再形成することができる。 【００１２】本発明の上の両態様の好ましい態様として
は、Ｒ＊は式： 【化１８】 ［式中、ＡはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アル
キル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”、また
は−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”（ここ
にＲ”は水素またはカルボキシ保護基である）であり；
Ａ’は水素、アミド保護基、または式：−ＣＨ２ＣＯ２
Ｒ”で示される基であるか；またはＡとＡ’は一緒にな
って、式：【化１９】 （式中、Ｒ２は水素またはカルボキシ保護基であり；Ｘ
はイオウ、−ＣＨ２−、または酸素であり；Ｒ１は水素
、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６
アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６置換アルキルチオ、Ｃ７−Ｃ
１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換フェニルアル
キル、フェニルまたは置換フェニル；式：−ＣＯＲ３（
ここに、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６
置換アルキル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−
Ｃ１２置換フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル
、アミノ、（モノ置換）アミノ、または（ジ置換）アミ
ノである）で示される基；式：−ＣＯＯＲ４（ここにＲ
４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキ
ル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換
フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、またはカ
ルボキシ保護基である）で示される基である）を形成す
る］で示される有機残基である。 【００１３】本発明の上の両態様の更に好ましい態様と
しては、上で使用される式：ＨＮＲＲ０で示されるアミ
ンは、少なくとも１個の不斉中心を有し、光学的に純粋
な形態で存在し、それによって、式： 【化２０】 ［式中、Ｑ、Ｑ’、Ｒ、Ｒ０およびＲ＊は前記と同意義
であり、有機残基Ｒ＊は少なくとも１個の不斉中心を含
有し、ラセミ混合物として存在する］で示される化合物
を提供する。それによって得られるジアステレオマーは
、既知の方法によって分離することができる。例えば、
ジアステレオマーは定義により物理特性が異なっている
ので、既知の物理的分離法、例えば液体クロマトグラフ
ィー、調製用薄層クロマトグラフィー、または一方のジ
アステレオマーの選択的結晶化によって、これらを分離
することができる。ジアステレオマー、ラセミ体、およ
びエナンチオマーなる語句の使用については、これらの
語句は、式（１）および（２）で示される別個の化合物
の立体化学を説明するためにその通常の文脈で使用され
る。これらの語句は、式（１）および（２）で示される
化合物の一部分である−ＮＲＲ０および−Ｒ＊で示され
る各々の基の立体化学を示すためにも使用される。例え
ば、上の−ＮＲＲ０基がエナンチオマーと呼ばれるか、
または光学的に純粋な形態において少なくとも１個の不
斉中心を有すると言われ、−Ｒ＊基がラセミ体と呼ばれ
る場合、上の各化合物はジアステレオマーと呼ばれる。 【００１４】本発明のこの態様の好ましい態様としては
、Ｒ＊は式： 【化２１】 ［式中、ＡはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アル
キル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”、また
は−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”（ここ
にＲ”は水素またはカルボキシ保護基である）であり；
Ａ’は水素、アミド保護基、または式：−ＣＨ２ＣＯ２
Ｒ”で示される基であるか；またはＡとＡ’は一緒にな
って、式：【化２２】 （式中、Ｒ２は水素またはカルボキシ保護基であり；Ｘ
はイオウ、−ＣＨ２−、または酸素であり；Ｒ１は水素
、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６
アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６置換アルキルチオ、Ｃ７−Ｃ
１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換フェニルアル
キル、フェニルまたは置換フェニル；式：−ＣＯＲ３（
ここに、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６
置換アルキル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−
Ｃ１２置換フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル
、アミノ、（モノ置換）アミノ、または（ジ置換）アミ
ノである）で示される基；式：−ＣＯＯＲ４（ここにＲ
４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキ
ル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換
フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、またはカ
ルボキシ保護基である）で示される基である）を形成す
る］で示される有機残基である。 【００１５】本発明は更に、式： 【化２３】 ［式中、ＱおよびＱ’は個別に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ルであるか、または一緒になって、式：−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−で示される２価のラジカルを形成しており
；ＲおよびＲ０は個別にＣ１−Ｃ６アルキル基であるか
、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって
、１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルおよび／また
はＣ１−Ｃ６置換アルキル基で置換されていてもよいＣ
２−Ｃ７窒素含有環を形成しており、該ＲおよびＲ０基
は光学的に純粋な形態において、合計して少なくとも１
個の不斉中心を有しており；Ｒ＊Ｅは少なくとも１個の
不斉中心を含有している、光学的に純粋な形態の有機残
基である］で示される化合物の製造方法であって、式：
【化２４】 ［式中、Ｑ、Ｑ’、ＲおよびＲ０は上記と同意義であり
、Ｒ＊は上記と同意義であるがラセミ形である有機残基
Ｒ＊Ｅである］で示される化合物と酸を反応させ、次い
で、化合物（Ｂ）から化合物（Ａ）を分離することから
なる製造方法を提供するものである。前記の反応が、ラ
セミ出発物質に比較して、一方の異性体出発物質のエナ
ンチオマー純度が高く、一方、対応する他方の異性体は
閉環されたまたはイミド形態のものに富む生成物の混合
物を提供することは、当業者には理解されよう。即ち、
ジアステレオマーは異なった速度で酸と反応する（即ち
、それぞれは異なった反応速度を有する）ので、反応混
合物をモニターし、収量および光学純度を最大にする適
当な時点で所望の生成物を単離することによって、一方
のエナンチオマーのエナンチオマー的に高められた溶液
を調製することができる。即ち、式： 【化２５】 で示されるジアステレオマー成分は異なった速度で酸と
反応するので、一方のイミドジアステレオマーの“速度
論的分割”を行うことができる。一方のアシル保護ジア
ステレオマーは、より速い速度でその対応するイミド形
に変換されるので、２種類の生成物を区別し、溶液から
選択的に結晶化させるか、または物理的方法によって分
離することができる。一方のジアステレオマーは酸と反
応してイミド誘導体を形成するが、他方のジアステレオ
マーはより遅い速度で反応するので、反応の速度をモニ
ターし、それに従って分離を行うと、エナンチオマーま
たはジアステレオマー純度がそれぞれ高められた上のい
ずれかの式で示されるイミドまたはアシル保護された化
合物を得ることができる。 【００１６】本発明の上の態様の好ましい態様として、
Ｒ＊は、式： 【化２６】 ［式中、ＡはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アル
キル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”、また
は−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”（ここ
にＲ”は水素またはカルボキシ保護基である）であり；
Ａ’は水素、アミド保護基、または式：−ＣＨ２ＣＯ２
Ｒ”で示される基であるか；またはＡとＡ’は一緒にな
って、式：【化２７】 ［式中、Ｒ２は水素またはカルボキシ保護基であり；Ｘ
はイオウ、−ＣＨ２−、または酸素であり；Ｒ１は水素
、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６
アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６置換アルキルチオ、Ｃ７−Ｃ
１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換フェニルアル
キル、フェニルまたは置換フェニル；式：−ＣＯＲ３（
ここにＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置
換アルキル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ
１２置換フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、
アミノ、（モノ置換）アミノ、または（ジ置換）アミノ
である）で示される基；式：−ＣＯＯＲ４（ここにＲ４
は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル
、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換フ
ェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、またはカル
ボキシ保護基である）で示される基である）を形成する
］で示されるラセミ混合物である。 【００１７】上の式において、“有機残基”（Ｒ＊）な
る語句は、種々の官能基で置換されていてもよいヒドロ
カルビルラジカルを意味するがこれに限定されない。こ
の点において、合成有機化学の当業者には、本明細書に
記載の発明がイミド保護基、好ましくはフタルイミド基
の利用、および式：Ｒ＊ＮＨ２で示される基質に対する
合成操作を包含することが理解されよう。当業者には、
Ｒ＊ラジカルは文字どおり式：Ｒ＊ＮＨ２で示される１
級アミンのいずれの残基でもよいことが理解されよう。 例えば、Ｒ＊ＮＨ２は、６−アミノペニシリン酸、７−
アミノ−３−セフェム、７−アミノ　　１−カルバ（１
−デチア）セフェム、６−アミノ−ペナム、３−アミノ
　　モノサイクリックβ−ラクタムまたは７−アミノ−
１−オキソ（１−デチア）セフェムであってよい。また
、Ｒ＊は、マクロライドまたはテトラサイクリン抗生物
質、ステロイド、またはロイコトリエンの残基であって
よい。 即ち、Ｒ＊の種類は、これが求核反応を包含する１また
はそれ以上の合成操作が望まれる有機残基を表わす限り
、重要ではない。 【００１８】“Ｃ１−Ｃ６アルキル”なる語句は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅ
ｒｔ−アミル、ヘキシル等の様な基を意味する。好まし
い“Ｃ１−Ｃ６アルキル”基はメチルである。 【００１９】“Ｃ１−Ｃ６置換アルキル”なる語句は、
ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護
アミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ
、保護カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ
、シアノ、メチルスルホニルアミノまたはＣ１−Ｃ４ア
ルコキシ基から選ばれる１または２個の置換分を有する
上のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。 【００２０】上の置換アルキル基の例は、シアノメチル
、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カル
ボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリル
オキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメ
チル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチ
ル、ヨードメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−
ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル
）、２−カルバモイルオキシエチル等である。上の“Ｃ
１−Ｃ６置換アルキル”基の内、好ましい基の例は、例
えば“Ｃ１−Ｃ６置換アルキル”基と同じ置換分で置換
されているメチル基のような置換メチル基である。置換
メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシ
メチル、（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル
）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、ク
ロロメチル、ブロモメチルおよびヨードメチルの様な基
がある。 【００２１】本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４アルコ
キシ”なる語句は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等
の様な基を意味する。“Ｃ１−Ｃ７アシルオキシ”なる
語句は、本明細書では、ホルミルオキシ、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオ
キシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等の様
な基を意味する。同様に、“Ｃ１−Ｃ７アシル”なる語
句は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイ
ル等の様な基を包含する。　　　　 【００２２】“置換フェニル”なる語句は、ハロゲン、
ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−
Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、保
護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチ
ル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ
メチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチルまたは
Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）からなる群から選ばれ
る１または２個の基で置換されているフェニル基を意味
する。 【００２３】“置換フェニル”なる語句の例は、４−ク
ロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジ
クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロ
ロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル
、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオ
ロフェニル、２−フルオロフェニル等の様なモノ−また
はジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル
、その保護−ヒドロキシ誘導体等の様なモノ−またはジ
（ヒドロキシ）フェニル基；３−または４−ニトロフェ
ニルの様なニトロフェニル基；例えば、４−シアノフェ
ニルの様なシアノフェニル基；４−メチルフェニル、２
，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（
イソ−プロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−
（ｎ−プロピル）フェニル等の様なモノ−またはジ（低
級アルキル）フェニル基；例えば、２，６−ジメトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブ
トキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル等の様なモノ−またはジ（アルコキシ）フェニル基；
３−または４−トリフルオロメチルフェニル；４−カル
ボキシフェニルまたは２，４−ジ（保護カルボキシ）フ
ェニルの様なモノ−またはジカルボキシフェニルまたは
（保護カルボキシ）フェニル基；３−（保護ヒドロキシ
メチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル
）フェニルの様なモノ−またはジ（ヒドロキシメチル）
フェニルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２
−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミ
ノメチル）フェニルの様なモノ−またはジ（アミノメチ
ル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル；ま
たは３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル
の様なモノ−またはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ
））フェニルである。また、“置換フェニル”なる語句
は、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４
−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニ
ル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロ
キシ−４−クロロフェニル等の様な、置換分が異なって
いるジ置換フェニル基を表わす。好ましい置換フェニル
基は、２−および３−トリフルオロメチルフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、２−アミノメチルフェニルおよ
び３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル基
を包含する。 【００２４】“ハロ”および“ハロゲン”なる語句は、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。 クロロが好ましい。 【００２５】Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよびＣ１−Ｃ６
置換アルキルチオなる語句は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルチオまたはＣ１−Ｃ６置換アルキルチオ基のため
の結合点となるイオウに結合しているＣ１−Ｃ６アルキ
ルおよびＣ１−Ｃ６置換アルキル基を意味する。 【００２６】“Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル”なる語
句は、いずれかの位置がフェニル環で置換されているＣ
１−Ｃ６アルキル基を意味する。この様な基の例には、
フェニルメチル（ベンジル）、２−フェニルエチル、３
−フェニル−（ｎ−プロピル），４−フェニルヘキシル
、３−フェニル−（ｎ−アミル）、３−フェニル−（ｓ
ｅｃ−ブチル）等がある。好ましい基はベンジル基であ
る。 【００２７】“Ｃ７−Ｃ１２置換フェニルアルキル”な
る語句は、Ｃ１−Ｃ６アルキル部分が、ハロゲン、ヒド
ロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、Ｃ１−
Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキ
シ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、Ｃ１
−Ｃ６アルキルチオ、Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）
またはＣ１−Ｃ４アルコキシから選ばれる１または２個
の基で置換されているＣ７−Ｃ１２フェニルアルキル基
を意味し；および／またはフェニル基は、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、保護カルボキ
シ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロ
キシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保
護アミノメチル、またはＮ−（メチルスルホニルアミノ
）基から選ばれる１または２個の基で置換されていても
よい。前記と同様に、Ｃ１−Ｃ６アルキル部分またはフ
ェニル部分または両者がジ置換されている場合、置換分
は同一であっても異なっていてもよい。 【００２８】“Ｃ７−Ｃ１２置換フェニルアルキル”な
る語句の例は、２−フェニル−１−クロロエチル、２−
（４−メトキシフェニル）エチル、２，６−ジヒドロキ
シ−４−フェニル（ｎ−ヘキシル）、５−シアノ−３−
メトキシ−２−フェニル（ｎ−ペンチル）、３−（２，
６−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３
−アミノベンジル、６−（４−メトキシフェニル）−３
−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４−アミノメチ
ルフェニル）−３−（アミノメチル）（ｎ−ペンチル）
等の様な基である。 【００２９】“（モノ置換）アミノ”なる語句は、フェ
ニル、置換フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ７
−Ｃ１２フェニルアルキルからなる群から選ばれる１個
の置換分を有するアミノ基を意味する。ただし、後者の
３個の置換分の語句は前記と同意義である。 【００３０】“（ジ置換）アミノ”なる語句は、フェニ
ル、置換フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ７−
Ｃ１２フェニルアルキルからなる群から選ばれる２個の
置換分を有するアミノ基を意味する。ただし、後者の３
個の置換分の語句は前記と同意義である。２個の置換分
は同一であっても異なっていてもよい。 【００３１】本明細書で使用される“カルボキシ−保護
基”なる語句は、化合物のその他の官能基で反応が行わ
れる間、カルボン酸基を保護するために通常使用される
カルボン酸基のエステル誘導体の１つを意味する。この
様なカルボン酸保護基の例には、４−ニトロベンジル、
４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、
２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキ
シベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタ
メチルベンジル、３，４−メチレン−ジオキシベンジル
、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリ
ル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシ
トリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，
４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパン
−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β
−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル
）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチ
ル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シ
ンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−
１−エン−３−イル等の部分がある。誘導されたカルボ
ン酸が、分子のその他の部分における次の反応の条件に
安定であり、分子の残りの部分を破壊することなく適当
な時点で除去し得る限り、使用されるカルボキシ保護基
の種類は重要ではない。好ましいカルボン酸保護基は、
アリルおよびｐ−ニトロベンジル基である。これらの基
の別の例は、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ　“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｇ．Ｗ．　ＭｃＯｍｉｅ，　Ｅｄ．，
　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，　ＮｅｗＹｏｒｋ，　Ｎ
．Ｙ．，　１９７３，　Ｃｈａｐｔｅｒ　５およびＴ．
Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９８１，　Ｃｈａｐ
ｔｅｒ　５．に見い出される。関連する語句は“保護カ
ルボキシ”であり、上のカルボキシ保護基の１つで置換
されているカルボキシ基を意味する。 【００３２】本明細書で使用される“アミド−保護基”
なる語句は、望ましくない副反応からβ−ラクタム環窒
素を保護するために、β−ラクタム技術において通常使
用されるいずれかの基を意味する。この様な基には、ｐ
−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、ベ
ンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ジ−（ｐ−メトキシフェ
ニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフ
ェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジル
メチル、ｍ−２−（ピコリル）−Ｎ’−オキシド、５−
ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、ｔ−ブチル　　
ジメチルシリル等がある。この語句で表わされる保護基
の別の記載は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　ｂ
ｙ　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　１９８１
，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ　に見い出すことができる。 【００３３】前記定義の式：ＨＮＲＲ０で示されるアミ
ンにおいて、十分な求核特性のアミンを得るためにＲお
よびＲ０基を選ぶべきであることが当業者には理解され
よう。換言すると、ＲおよびＲ０が比較的大きい、かさ
高い基である場合、式：ＨＮＲＲ０で示されるアミンは
有意に立体的にヒンダードであり、式（２）の化合物の
カルボニル部分と非反応性となり得る。式：ＨＮＲＲ０
で示される有用なアミンの例は、アジリジン、アゼチジ
ン、ピロリジン、ピメリジン、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジペン
チルアミン、ジヘキシルアミン、ジヘクチルアミン、メ
チルヘクチルアミン、エチルヘキシルアミン等である。 更に、当業者には、このアミンをホモジニアスな形で試
薬として使用し得るか、または既知の方法を使用して固
形支持体マトリックスに共有結合的に固定化し得ること
が理解されよう。 【００３４】式：ＨＮＲＲ０で示されるアミンの更に好
ましい基は、少なくとも１個の不斉中心を有し、光学的
に純粋な形である基である。従って、式：ＨＮＲＲ０で
示される光学的に活性な化合物を式（２）の化合物と反
応させた時、得られた式（１）の化合物は物理的および
化学的特性の異なるジアステレオマーの混合物として存
在するであろう。物理的特性におけるこの相違によって
、液体クロマトグラフィー、調製用薄層クロマトグラフ
ィーの様な既知の物理的分離法、または一方の異性体を
他方から選択的に結晶化することによって、ジアステレ
オマー成分を分離することができる。化学的特性は、式
（１）で示されるジアステレオマーが酸と反応する相対
的反応性において相違を示す。 【００３５】本明細書記載の如く、式（１）の化合物は
、酸で処理することによって式（２）の化合物に戻すこ
とができる。本発明方法のこの態様において、“酸”な
る語句は、例えばＨＣｌの様な強い鉱酸を意味する。Ｂ
（ＯＨ）３およびＨＦは各々アシル誘導体をイミド保護
形態に変換しないことがわかったが、テトラヒドロフラ
ン／水中、Ｂ（ＯＨ）３／ＨＦ混合物は好ましい。 【００３６】不斉中心を有する式：ＨＮＲＲ０のアミン
は、有機化学における当業者によって容易に認識される
。この様なアミンの例は、以下の通りである：２−クロ
ロプロピルアミン、２−メチル　アゼチジン、メチル−
（２−メチル）プロピルアミン、２−メチル　ピロリジ
ン、３−アミノ−ペンチン、２−シクロプロピル　エチ
ルアミン、メチルベンジルアミン、２−メトキシメチル
　ピロリジンおよび２−カルボキサミド−３−ピロリジ
ン。 【００３７】この方法において好適な溶媒は通常、極性
または非極性、非プロトン性、非アミノ反応性、非塩基
性、非酸性の試薬、例えば、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジ
メチルスルホキシドを包含する。メタノール、水、およ
びＣＨ２Ｃｌ２は、この方法において好適ではないこと
がわかった。 【００３８】この方法は、アミン（ＨＮＲＲ０）と式（
２）で示される個々のイミド基質の反応性によって、約
０℃〜約７０−８０℃の温度で行われるのが好ましい。 【００３９】本発明方法をいかにして使用し得るかとい
う例として、以下の反応式は１−カルバ（デチア）−３
−セフェムの全合成に有用な順序を記載する。更に以下
に、本明細書に教示された新規な保護基を使用する新規
な中間体を提供する。 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【００４０】上の反応式では、無水ＭｇＳＯ４の様な通
常の脱水剤またはモレキュラーシーブを使用し、エポキ
シアルデヒドとｔ−ブチル　　グリシン（Ｒ’’はカル
ボキシ保護基である）を縮合させて、イミン（Ａ）を製
造することができる。次に、得られたイミン（Ａ）とフ
タロイルグリシルクロリドをトリエチルアミンの様な塩
基の存在下で反応させることができる。“２＋２”（ケ
テン＋イミン）環化付加の結果、アゼチジノン（Ｂ）を
高エナンチオマー純度で得る。この順序は、エバンス等
のヨーロッパ特許出願第８９３０２７７８．９号、公開
第０３３４５９３号に更に詳細に教示されている。 【００４１】次いで、アゼチジノン（Ｂ）を脱酸素化し
て、オレフィン（Ｃ）を製造し、次に、接触水素添加し
て中間体（Ｄ）とすることができる。中間体（Ｄ）をト
リフルオロ酢酸で選択的に脱エステル化し、中間体（Ｅ
）を製造する。中間体（Ｅ）を、本発明方法における式
：ＨＮＲＲ０の２級アミンと反応させて中間体（Ｆ）を
得、それによって、フタルイミド基の存在下では通常不
適当であると思われる反応条件下、即ち求核試薬を用い
る反応、とりわけ加水分解タイプの反応において安定な
保護３−アミノ官能基を有するアゼチジノン中間体を得
る。 【００４２】更に、中間体（Ｆ）を脱エステル化して二
酸の中間体（Ｇ）を得、次いで再びエステル化して、フ
ェニルジエステル（Ｈ）を製造することができる。次に
、ｐ−ニトロベンジルアルコールおよび触媒量のアルコ
キシド、例えばカリウムまたはナトリウムｔ−ブトキシ
ドを用いて（Ｈ）を選択的にエステル交換することによ
って、ｐ−ニトロベンジルエステル（Ｉ）を得ることが
できる。 【００４３】最後に、中間体（Ｉ）と３当量のナトリウ
ムｔ−ブトキシドをテトラヒドロフラン中で反応させる
ことによって、３−エノール中間体（Ｊ）を製造するこ
とができる。環化の更に詳細な説明は、米国特許出願０
７／４０５，６０２号に見い出すことができ、これも本
明細書の一部を構成する。ｐ−ニトロフェニルエステル
（Ｋ）を切断して酸（Ｌ）とするには、パラジウムの存
在下、酢酸およびテトラヒドロフラン中、周知の方法で
ある接触水素添加によって、行うことができる。次に、
ボドゥロウ等（Ｂｏｄｕｒｏｗ　ｅｔ　ａｌ．）の　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ．　１９８９，　３０，
　２３２１の教示に従い、塩化メチレンおよび酢酸エチ
ル中、トリフェニルホスファイトジクロリド／ピリミジ
ンで３−エノール誘導体（Ｊ）をクロル化することがで
きる；存在するＨＣｌも７−アシル基の７−フタルイミ
ド基への変換に役立ち、（Ｋ）が得られる。当該分野周
知の如くＰｄ／Ｃ触媒による接触水素添加を使用して、
このｐ−ニトロベンジルエステル（Ｋ）を除去し、（Ｌ
）を得る。このフタルイミド中間体（Ｌ）の（Ｍ）への
ヒドラジノリシスは、ヒラタ等（Ｈｉｒａｔａ　ｅｔ　
ａｌ．）の　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊａｐ
．　１９８９，　３７，　１２３９によって報告された
。 【００４４】次に、得られた７−βアミノ−１−カルバ
（デチア）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸（Ｍ）を、既知の方法を使用してフェニルグリシンの
活性化形でアシル化し、抗生物質、ロラカルベフ、７−
β−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−１−カルバ（デ
チア）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸を
得ることができる。これらの方法の更に詳細な説明は、
米国特許第４，７０８，９５６号に見い出される。 【００４５】本発明は更に、式： 【化４１】 ［式中、ＲおよびＲ０は個別にＣ１−Ｃ６アルキル基で
あるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルおよび
／またはＣ１−Ｃ６置換アルキル基で置換されていても
よいＣ２−Ｃ７窒素含有環を形成しており；ＱおよびＱ
’は個別に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または
一緒になって、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で示さ
れる２価のラジカルを形成しており；Ｒ＊は式： 【化４２】 （式中、ＡはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アル
キル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”、また
は−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”（ここ
にＲ”は水素またはカルボキシ保護基である）であり；
Ａ’は水素、アミド保護基、または式：−ＣＨ２ＣＯ２
Ｒ”で示される基であるか；またはＡとＡ’は一緒にな
って、式：【化４３】 （式中、Ｒ２は水素またはカルボキシ保護基であり；Ｘ
はイオウ、−ＣＨ２−、または酸素であり；Ｒ１は水素
、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６
アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６置換アルキルチオ、Ｃ７−Ｃ
１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換フェニルアル
キル、フェニルまたは置換フェニル；式：−ＣＯＲ３（
ここに、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６
置換アルキル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−
Ｃ１２置換フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル
、アミノ、（モノ置換）アミノ、または（ジ置換）アミ
ノである）で示される基；式：−ＣＯＯＲ４（ここにＲ
４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキ
ル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換
フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、またはカ
ルボキシ保護基である）で示される基である）を形成す
る）］で示される化合物を提供する。 【００４６】本発明は更に、本明細書に教示される新規
な保護基を使用し、β−ラクタム抗生物質であるロラカ
ルベフの製造に有用な、上の反応式に示される新規な化
合物Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪを提供する。本発明のこの
態様の好ましい態様は、ＲとＲ０が、これらが結合して
いる窒素原子と一緒になってピロリジノ環を形成する、
上記の化合物群である。上のフタルイミドで保護された
中間体Ｃ、Ｄ、およびＥは、本発明の別の態様としても
提供され、中間体Ｆの製造、および上の反応式のステッ
プ１で挙げられたエバンスのキラールなエポキシド法の
使用の拡大に有用である。なぜなら、本発明の発見によ
って、上の反応式の初期段階でフタルイミド基を使用し
、次いで親核試薬による（Ｊ）への環化の前に、新規な
アシル保護基に変換し、次いで、フタルイミド−保護中
間体（Ｋ）に戻すことができるからである。即ち、本発
明は、環化付加において非常に望ましいフタルイミド基
を使用し、フタルイミド基を完全に除去することを回避
し、次いで、中間体（Ｊ）を与える条件下で安定な別の
保護基で再保護することを可能にする。 【００４７】実験 製造例１　　（２−エトキシカルボニル）−（１−ホル
ミル）エチレン　オキシド塩化メチレン（計１７０ｍｌ
）に入れた（２−エトキシカルボニル）−（１−ヒドロ
キシメチル）エチレンオキシド（５．００ｇ）を、ジメ
チルスルホキシド（７．３ｍＬ）、塩化オキサリル（４
．２ｍＬ）およびトリエチルアミンでスウェルン（Ｓｗ
ｅｒｎ）酸化するために、エバンスおよびウイリアムに
よってヨーロッパ特許出願第８９３０２７７８．９号、
公開第０３３４５９３号に記載された方法を使用した。 食塩水（１５０ｍｌ）を含む抽出処理、次いで、ペンタ
ン−酢酸エチル（２：１，４５０ｍＬ）を使用する不純
物のトリチュレートによって、標題のアルデヒド（４．
０ｇ，８０％）を得た。この物質を直ちに使用するか、
および／または乾燥塩化メチレン中、窒素雰囲気下−２
５℃で貯蔵する。ＴＬＣ：Ｒｆ，０．４９（酢酸エチル
−石油エーテル、１：１）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），３．５９（
ｄｘｄ，Ｊ＝１．５および６．４，１Ｈ），３．７３（
ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），９．
０３（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）。２，４−ジニトロフェ
ニルヒドラゾンとの反応によって、ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ
＝３２４を有する化合物を得た。 【００４８】実施例１　　１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−β−フタロイル−４β−（２−エトキシカルボニ
ル）エチレン　オキシド−１−イル−アゼチジン−２−
オンエバンスによってヨーロッパ特許出願第８９３０２
７７８．９号に記載された方法を使用し、製造例１から
の不安定なエポキシド（塩化メチレン１６７ｍＬ中４．
５ｇ）を、４Åモレキュラーシーブ（２５ｇ，０°，１
時間）を使用して、ｔ−ブチルグリシネートを有する中
間体イミン（塩化メチレン中０．６８４Ｍ溶液４５ｍＬ
）に変換した。このイミン溶液を直ちにフタルイミドア
セチルクロリド（塩化メチレン１００ｍｌ中６．９７ｇ
）およびトリエチルアミン（４．７４ｇ；−７８℃，１
５分間，次に−２０℃，１８時間）と反応させ、次いで
、抽出処理（水および重炭酸ナトリウム）し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶し、標題の化合物（６．５０ｇ
）を無色針状体として得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：１７８２．７，１７７５，１７２
６．９ｃｍ−１。 ｍｐ．１８７．５−１８９℃。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．４５（ジエチルエーテル）。 元素分析（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ８として）：計算値；Ｃ
，５９．４６；Ｈ，５．４４；Ｎ，６．３０；実測値；
Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．４４；Ｎ，６．２５。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｍ，２Ｈ）
，７．７８（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），４．
１３（ｄｘｄ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６
３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｘｄ，１Ｈ），３．１６
（ｄ，１Ｈ），１５１（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｔ，３
Ｈ）。ジアステレオマー純度を、ＣＤＣｌ３およびＤＭ
ＳＯ−ｄ６中、ユーロピウム・オプティ−シフト（ｅｕ
ｒｏｐｉｕｍ　Ｏｐｔｉ−ｓｈｉｆｔ）Ｒ，２，２，２
−トリフルオロアンスリルエタノールおよびマンデル酸
の存在下で、１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）の試験によ
って確認した。上の実験のいずれにおいてもピークの重
なりは見られなかった。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：δ１４．５９，２９．０５，４４．５６，５６．１８
，５７．４３，６１．９４，６２．５７，８４．１９，
１２４．８５，１３２．５１，１３５．７２，１６４．
７７，１６７．４６，１６７．９５，１６８．０８。 【００４９】実施例２　　１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−３−β−フタロイル−４−β−（２−エトキシ
カルボニル）エテン−１−イル−アゼチジン−２−オン
アセトニトリル（１００ｍＬ）に入れた実施例１からの
エポキシド（７．２５ｇ）を、ヨウ化ナトリウム（４．
９当量）、次いで、ｐ−トルエンスルフィン酸（アセト
ニトリル中１２．５ｇ，３℃にて２時間で加えられた）
で処理した。 酢酸エチル（８００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（１００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％
，４ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）、硫酸ナト
リウム（乾燥剤として）で抽出処理し、乾燥された抽出
物の蒸発後、不飽和エステル（白色泡状物質，６．５５
ｇ，９４％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．５（１スポット，酢酸エチル−ヘキ
サン，１：１）。 ［α］５８９＝＋３４．１７°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）［
α］３６５＝＋８５．３２°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）元素
分析（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ７として）：計算値；Ｃ，６
１．６８；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．５４；実測値；Ｃ，
６０．７０；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．２８。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．０６，２８．
０８，４３．００，５８．７５，５９．７０，６０．７
２，８３．０９，１２３．８８，１２８．０８，１３１
．５４，１３４．５９，１３４．６６，１３９．８８，
１６３．８３，１６４．７９，１６６．６６，１６６．
９３。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｍ，２Ｈ）
，７．８３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｘｄ，１Ｈ），
６．１０（ｄｘｄ，１Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ），４
．８４（ｄｘｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．
１０（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），１．４７（
ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。 【００５０】実施例３　　１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−３β−フタロイル−４β−（２−エトキシカル
ボニル）エタン−１−イル実施例２からの不飽和エステ
ル（０．５ｇ）をエタノール中、パラジウム炭素（５％
ｗ／ｗ，０．５ｇ）で接触水素添加（１ａｔｍ，水素，
２５℃，２．５時間）し、その後、溶液を濾過し、蒸発
させて、標題の化合物０．４６５ｇ，９３％を泡状物質
として得た。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ＝４３０。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｍ，２Ｈ）
，７．７５（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．
０６（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１７（
ｔ，３Ｈ）。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．９５，１６
７．３７，１６６．７８，１３５．６９。 【００５１】実施例４　　１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−３β−（２−ピロリジンカルボニル）ベンゾイ
ルアミノ−４β−（２−エトキシカルボニル）エタン−
１−イル−アゼチジン−２−オン ピロリジン（０．０１６ｍＬ）と実施例３からのフタル
イミド（６９．３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．２
０ｍＬ；２５℃，２時間）中で反応させ、標題の化合物
７９ｍｇ，９８％を白色泡状物質として得た。 ＨＰＬＣ（ゾルバックス（ＺｏｒｂａｘＲ）　Ｃ−８，
２５４ｎｍ）９８％積分。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．２１（酢酸エチル−ヘキサン，２：
１）。 【００５２】実施例５　　１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−３β−（２−ピロリジノカルボニル）ベンゾイ
ルアミノ−４β−（２−エトキシカルボニル）エチレン
　オキシド−１−イル−アゼチジン−２−オンテトラヒ
ドロフラン（３．０ｍＬ）に入れた実施例１からの物質
の試料（２００ｍｇ）とピロリジン（４０μＬ，２５℃
，３時間）を反応させ、溶媒の蒸発および減圧乾燥の後
、標題の化合物２２８ｍｇを泡状物質として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．６７（酢酸エチル−ヘキサン−メタ
ノール，１：１：１）。 元素分析（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ８Ｎ９として）：計算値
；Ｃ，６０．５７；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．１５；実測
値；Ｃ，６０．８０；Ｈ，６．４４；Ｎ，７．９１。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ＝５１５（１００％）。 １Ｎ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｄ，１
Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ
，１Ｈ），５．３５（ｄｘｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，
１Ｈ），４．０４（ｄｘｄ，２Ｈ），３．８７（ｄ，１
Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｘｄ，２Ｈ
），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０
．９４（ｔ，３Ｈ）。 【００５３】実施例６　　ナトリウム　　１−ｔ−ブト
キシカルボニル−３−（２−ピロリジノカルボニル）ベ
ンゾイルアミノ−４β−（２−カルボキシレート）エチ
レン　オキシド−１−イル−アゼチジン−２−オンテト
ラヒドロフラン−アセトニトリル−ジメチルスルホキシ
ド（１ｍＬ，７：７：１）に入れた実施例５の化合物（
４６．０ｍｇ）に、水素化ナトリウムの溶液（１Ｎ，０
．０８９ｍＬ，２５℃）を２時間で６回にて加えた。窒
素流で溶媒を全て除去し、高減圧下で残留物を乾燥させ
て、標題の化合物を泡状物質として得た。収量：ＴＬＣ
：Ｒｆ，０．１８（メタノール−酢酸エチル−ヘキサン
，２：１：１） ＨＰＬＣ（ＺｏｒｂａｘＲ　Ｃ−８，２５４ｎｍ）＞９
５％積分。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｄ，１
Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），
７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），５．３
８（ｄｘｄ，１Ｈ），４．１７，３．７９（ｄｘｄ，２
Ｈ），３．４８（ｄｘｄ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ
），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），１
．８０（４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ
）：１７７１，１７３７ｃｍ−１。 【００５４】実施例７　　１−カルボキシメチル−３β
−フタロイル−４β−（２−エトキシカルボニル）エタ
ン−１−イル−アゼチジン−２−オン実施例３からの化
合物１０．４ｇの溶液を、塩化メチレン（１４０ｍＬ，
０℃）に入れたトリフルオロ酢酸８５ｍＬで処理した。 反応が終了した後（０℃で６時間）、０°〜−１５℃で
揮発物質を全て除去した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ
）を加え、混合物を濾過して、標題の化合物（８．３０
ｇ，９２％）を得た。 ｍ．ｐ．１４０−１４４℃。 ＭＳ（ＦＤ），ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋＋１，１００％）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ７として）：計算値；Ｃ
，５７．７５；Ｈ，４．８４；実測値；Ｃ，５７．６１
；Ｈ，５．００；Ｃ，５７．５６；Ｈ，４．７９。 ［α］Ｄ＝＋５．４４°，＋５．８７°（Ｃ＝１，メタ
ノール） ［α］３６５＝−２４．９７°，−２５．４°（Ｃ＝１
，メタノール）。 ＨＰＬＣ（ＺｏｒｂａｘＲ　Ｃ−８，２５４ｎｍ）＞９
９％。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．０４，２３．
６１，３０．７４，４２．１６，５６．９９，５８．６
０，１２３．９０，１３１．６０，１３４．６７，１６
５．２７，１６７．４８，１７０．９５，１７２．３７
。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６５（１Ｈ，ブロ
ードｓ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８０（２Ｈ，ｍ
），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），１
．１７（ｔ，３Ｈ）。 【００５５】実施例８　　１−（カルボキシメチル）ピ
ロリジネート−３β−（２−ピロリジノカルボニル）ベ
ンゾイルアミノ−４β−（２−エトキシカルボニル）エ
タン−１−イル テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に実施例７からの化合
物（８．００ｇ）を入れた溶液に、ピロリジン（３．３
ｍＬ）を加えた。反応が終了（２５℃，２．３時間）し
た後、減圧下で全ての溶媒を除去して標題の化合物（１
１．０３ｇ）を泡状物質として得、この化合物をそれ以
上精製せずに実施例９で使用した。ＨＰＬＣ分析（Ｚｏ
ｒｂａｘＲ　Ｃ−８，　２５４ｎｍ）は９８．８％積分
、フタルイミドへの部分的逆反応を示した。 【００５６】実施例９　　二ナトリウム−１−（カルボ
キシレート）メチル−３β−（２−ピロリジノカルボニ
ル）ベンゾイルアミノ−４β−（２−カルボキシレート
）エタン−１−イル−アゼチジン−２−オン 実施例８からの標題の化合物（１．００ｇ）をテトラヒ
ドロフラン−水（６０ｍＬ，５：１　ｖ／ｖ）に溶解し
、水酸化ナトリウム（１．０００Ｎ，３．８８ｍＬ，２
５℃，２．０時間にて５回で加える）で処理した。ＨＰ
ＬＣ（ＺｏｒｂａｘＲ，Ｃ−８，２５４ｎｍ，バッファ
ー：メタノール−水　１．０：１．８５，０．０５Ｍ酢
酸アンモニウムを加える）分析は、８８−９０％収率の
所望の生成物を示した。全ての溶媒を減圧下で除去し、
得られた泡状物質をエーテルでトリチュレートして、標
題の化合物（８３０ｍｇ，８５％）を得た。 ［α］Ｄ＝＋８．３６°（Ｃ＝１，メタノール）。 ［α］３６５＝＋３５．６１°（Ｃ＝１，メタノール）
。 ＨＰＬＣ，８５％積分。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（１Ｈ，
ＮＨ），７．２−７．８（４Ｈ，芳香族），５．２０（
１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝４６２。 【００５７】実施例１０　　１−カルボキシメチル−３
β−（２−ピロリジノカルボニル）ベンゾイルアミノ−
４β−（２−カルボキシ）エタン−１−イル−アゼチジ
ン−２−オン 実施例８の化合物９．７４ｇ試料をテトラヒドロフラン
−水（５１０ｍＬ，７．５：１．　ｖ／ｖ，２５℃）に
溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ　１８．９ｍＬ）（３
分間）、次いで同量（２時間）を加えた。この添加の間
（１時間）に、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた
。反応が終了した時点で、固体の二酸化炭素、次いで、
塩酸（１Ｎ，ｐＨ＝４．０，３７．７ｍＬ）を加えた。 水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル−塩化メ
チレン（１：１，ｖ／ｖ，７×２００ｍＬ）で抽出し、
その後、乾燥させた有機層（硫酸ナトリウムおよび４Å
モレキュラーシーブ）を蒸発させた（６．５ｇ，吸湿性
の白色泡状物質）。使用前に、この物質をエーテルでト
リチュレートし、減圧乾燥した。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａ
ｘＲＲＸ，２５４ｎｍ）７２％積分。 【００５８】実施例１１　　ジフェニル　　１−（カル
ボキシレート）メチル−３β−（２−ピロリジノカルボ
ニル）ベンゾイルアミノ−４β−（２−カルボキシレー
ト）エタン−１−イル−アゼチジン−２−オン 実施例１０からの二酸（２．４１ｇ）を、フェノール（
２．１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２当
量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２．５０
ｇ）の塩化メチレン−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ
，１：１　ｖ／ｖ）中混合物で処理し、不純なジフェニ
ルエステル３．２９ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンの
段階溶離を使用して調製用液体クロマトグラフィーを行
い、標題の化合物を得た。　　ＴＬＣ：Ｒｆ，０．５５
（酢酸エチル−ヘキサン，１：１）。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．３６，１６
９．７，１６８．０，１６６．６，１６６．５のカルボ
ニル。１５０．６，１５０．１，１３６．６，１３１．
６，１３１．４，１２９．６，１２９．５，１２９．４
，１２９．３，１２６．５，１２６．３１，１２５．９
，１２１．６，１２１．３の芳香族炭素。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４００（ウィーク），１７６０
，１６６４，１２１８ｃｍ−１。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，１Ｈ）
，７．９１（ｄ，１Ｈ），７．００から７．６０（ｍ，
１３Ｈ），５．５３（ｄｘｄ，１Ｈ，シス），４．５５
（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，
１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），３．１２から３
．２７（ｍ，２Ｈ），２．５８から２．７５（ｍ，２Ｈ
），２．０９から２．３（ｍ，１Ｈ），１．８０から２
．１１（ｍ，５Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋１００％）。 【００５９】実施例１２　　１−（ｐ−ニトロベンジル
カルボキシレート）メチル−３β−（２−ピロリジノカ
ルボニル）ベンゾイルアミノ−４β−（２−フェニルカ
ルボキシレート）−エタン−１−イル−アゼチジン−２
−オンｐ−ニトロベンジルアルコール中の実施例１１か
らのジエステル（１６９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（
２０ｍＬ）に入れた溶液に、ナトリウム　ｔｅｒｔ−ブ
トキシド（テトラヒドロフラン中０．６４５Ｍ，０．０
２０ｍＬ，−１０°から−２０℃，１８時間にて６回で
加えた）を加えた。 酢酸（２μＬ）を加え、減圧下で全ての溶媒を除去した
。 シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ，酢酸エチル−
ヘキサン−メタノールでグラジエント溶離）によって、
標題の化合物１６１ｍｇ（８０％）を固形泡状物質とし
て得た。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋）。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．２８（酢酸エチル−ヘキサン，１：
１）。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，２Ｈ）
，８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．
１３から７．５５（ｍ，８Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ）
，５．４３（ｄｘｄ，１Ｈ），５．２１（２Ｈ，ｓ），
４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８
６（ｄ，１Ｈ），３．５０から３．７８（ｍ，２Ｈ），
３．１７（ｍ，２Ｈ），２．４０から２．７０（ｍ，２
Ｈ），２．０１から２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８６か
ら１．９９（ｍ，５Ｈ）。 【００６０】実施例１３　　ｐ−ニトロベンジル−７β
−（２−ピロリジノカルボニル）ベンゾイル−アミノ−
１−カルバ（デチア）−３−ヒドロキシ−３−セフェム
−４−カルボキシレート ナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラ
ン中溶液（０．５９ｍＬ，０．６８Ｍ，≦−７０℃）に
、≦−７０℃に予め冷却したテトラヒドロフラン１．０
ｍＬに溶解した、実施例１２で製造したジエステル（５
０ｍｇ）を加えた。その後（−７８℃で合計３分間）、
溶液を氷（２５ｇ）に注ぎ、塩酸（２Ｎ，２５ｍＬ）で
洗浄した。水相を逆抽出（塩化メチレン，５０ｍＬ）し
、その後、合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させた。生成物（白色泡状物質）をｔ−ブチルメ
チルエーテル（約０．１ｍＬ）でトリチュレートし、シ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，トルエン，
酢酸，４：７：１）によって精製した。 ＳＴＬＣ：Ｒｆ　０．３６；積分＞９５％（２６０ｎｍ
）。 ［α］３６５＝＋２４６°（Ｃ＝０．０５，メタノール
）。 ＭＳ（ＦＤ），ｍ／ｚ＝５３４（１００％）。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，上の実施例と重複）：ＣＤ
（ＥｔＯＨ），［θ］２８０＝＋６５００，［θ］２３
２＝０；［θ］２１７＝−１３，７５０。 【００６１】製造例２　　ｐ−ニトロベンジル　７β［
フタルイソイミド］−１−カルバ（デチア）−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル　７β−アミノ−１−カルバ（１−
デチア）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（１０ｇ）、塩化メチレン（１Ｌ）、水（５０ｍ
Ｌ）、および重炭酸ナトリウム（５．９８ｇ）の撹拌さ
れた混合物に、フタロイルジクロリド（５．００ｍＬ）
を５−７℃にて２０分間で加えた。４５分間撹拌した後
、メタノール（１５分間，５−７℃）、次いで、酢酸（
ｐＨ７，１．６２ｇ）を加えた。５℃で有機層を洗浄（
５０％食塩水５０ｍＬ，飽和食塩水５０ｍＬ）し、乾燥
（１０ｇ，４Åモレキュラーシーブ，２０分間）させ、
蒸発させて、油状物（１６ｇ）を得た。エーテル１００
ｍＬを加えると、標題の化合物の結晶化が促進された（
１０．１５ｇ，８０％）。 エーテル５０ｍＬから２番晶を集めた（２．６３９ｇ，
総収率＞９０％）。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．４まで筋状（酢酸エチル−ヘキサン
，１：１）。 ｍ．ｐ．１４０−１４５℃（分解）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１７７７，１７３５，１７０５ｃｍ
−１（−ＯＨまたは−ＮＨではない）。 ［α］Ｄ２５＝−１５６．６°（Ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
。 ＵＶ（ＥｔＯＨ），λ（Ｅ）：２６６（２１４００），
２１５（２７６００）。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２２．７２，３１．
９７，５２．４９，６６．２１，６６．３８，１２３．
３７，１２３．６３，１２３．７７，１２５．５７，１
２８．２３，１２８．８４，１３０．６５，１３０．７
０，１３３．５８，１３５．６１，１４２．３９，１４
７．８４，１５２．０８，１６０．１８，１６３．７２
，１６４．０８。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ＝４８１．５（Ｍ＋），４８３．５
（Ｍ＋＋２）。 １Ｈ　ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ５．６７（ｄ，Ｈ
），５．４８（ｄｘｄ，２Ｈ），４．１８（ｄｘｄ），
２．２３（ｍ，２Ｈ）。 【００６２】製造例３　　ｐ−ニトロベンジル−７β−
フタロイル−１−カルバ（デチア）−３−クロロ−３−
セフェム−４−カルボキシレート ホウ酸（２．０ｇ）およびフッ化水素酸（４８％，１ｍ
Ｌ）を含有しているテトラヒドロフラン−水（１０：１
　ｖ／ｖ，２２ｍＬ）に溶解したｐ−ニトロベンジル　
７β−［２−［（１−ピロリジノ）カルボニル］フェニ
ル］カルボニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３
−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレート（２．
００ｇ）の混合物を反応させ（２５℃，９６時間）、そ
の後、さらにフッ化水素酸（１ｍＬ）およびホウ酸（２
ｇ）を加えた、撹拌（２５℃，５分間）後、生成物の１
番晶を集め、同様にして２番晶を集めた（２４時間後、
２５℃）。濾液を減圧下で蒸発させて、出発物質（１．
１ｇ，５５％）を回収し、水（３０ｍＬ）でトリチュレ
ートした後、濾過し、乾燥させた。合した生成物の１番
および２番晶をクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、塩
化メチレン中４０％酢酸エチルで溶離）によって精製し
、標題の化合物（７００ｍｇ，回収された出発物質に基
づき＞９０％）を得た。 ＨＰＬＣ：（ＺｏｒｂａｘＲ　Ｃ−８，２５４ｎｍ）溶
媒の吸収を補正して９６．９％積分　　ＩＲ（ＣＨＣｌ
３）１７２６，１３８７ｃｍ−１。 ｍ．ｐ．１８６−１９１℃。 ＭＳ（ＦＤ），ｍ／ｚ　４８１。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１．７６，３１．
９０，５３．１４，５６．９１，６６．３３，１２３．
５０，１２３．７６，１２３．９７，１２８．９５，１
３０．２５，１３１．４７，１３４．８２，１４２．３
２，１４７．８７，１６０．０２，１６１．０２，１６
７．３５。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分）：δ５．５３（１Ｈ
，ｄ），５．４３（ｄｘｄ，２Ｈ），４．０３（１Ｈ，
ｍ），２．６９（ｍ，２Ｈ）。 ＵＶ（エタノール）λ（Ｅ）２７２（１９３００），２
４３（１５１００），２２０（４５６００）。 ［α］Ｄ２５＝−３７．５°（Ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。 【００６３】製造例４　　ｐ−ニトロベンジル−７β−
フタロイル−１−カルバ（デチア）−３−クロロ−３−
セフェム−４−カルボキシレート トリフェニルホスファイト（０．１ｍＬ）の塩化メチレ
ン（１．０ｍＬ，−３０℃）中溶液に、少し過剰量の塩
素を加えた（＜５分間）。過剰量の塩素をアミレンで排
出し、この溶液を、酢酸エチル（１．０ｍＬ）およびピ
リミジン（０．０２５ｍＬ，−４０℃）中のｐ−ニトロ
ベンジル−７β−（２−ピロリジノカルボニル）ベンゾ
イルアミノ−１−カルバ（デチア）−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレートに加えた。更に溶
媒（２ｍＬ，塩化メチレン）を加え、混合物を温めた（
−２０℃，０．５時間：０℃，１時間；２５℃，２時間
）。その後、混合物を水でクエンチした（１ｍＬ，２５
℃，１時間）。ＨＰＬＣによって分析した結果、約６８
％の３−クロロ−フタルイミドと約３２％の３−クロロ
−オルトピロリジノカルボニルベンズアミド（アシル−
保護−３−クロロ）の混合物であることがわかった（Ｈ
ＰＬＣから評価した総収率＝６０％）。上の抽出物を塩
酸（０．１Ｎ，２×１ｍＬ）、水（２×１ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて精
製（調製用薄層クロマトグラフィー，酢酸エチル−トル
エン−酢酸、４：７：１）し、標題の化合物を得た。 ＭＳ（ＦＤ），ｍ／ｚ＝４８０．７（Ｍ＋），４８２．
７（Ｍ＋＋２，３５％）。 １Ｈ　ＮＭＲ，ＴＬＣ；およびＨＰＬＣは上の実施例と
同一であった（Ｂｏｄｕｒｏｗ，ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　１９８９，３０，２
３２１の参考文献に従って製造した物質から誘導した）
。 【００６４】製造例５　　７β−フタロイル−１−カル
バ（デチア）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸製造例４からのｐ−ニトロベンジルエステル（１５
５ｍｇ）の溶液をテトラヒドロフラン−酢酸−水（５：
１：０．７５，６ｍＬ）中、パラジウム炭素（５％ｗ／
ｗ，８．２ｍｇ）で接触水素添加（１ａｔｍ，２５℃，
２．５時間）した。濾過後、窒素気流中で溶媒を除去し
、残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解した。洗浄（
０．１Ｎ　ＨＣｌ，３×２５ｍＬ）、逆抽出（酢酸エチ
ル２５ｍＬ）、乾燥（４Åモレキュラーシーブ）および
溶媒の除去を包含する通常の抽出処理によって、酸（１
２０ｍｇ，１００％）を得た。 ［α］Ｄ２５＝−３３．５°（Ｃ＝１，メタノール）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λ（Ｅ），２２１（４０８００），
２６３（１０９００）。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ＝３４６。 ｍ．ｐ．２３０−２３４℃（分解）。 ＨＰＬＣ（ＺｏｒｂａｘＲＲＸ，２５４ｎｍ）９９．６
％積分。 ＩＲ（ＫＢｒ）３１８３，１７６８，１７２９ｃｍ−１
。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．２７（トルエン−酢酸エチル−酢酸
，５：５：１）。 元素分析（Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ５として）：計算値
；Ｃ，５５．４３；Ｈ，３．２０；Ｎ，８．０８；Ｏ，
２３．０７；Ｃｌ，１０．２３；実測値；Ｃ，５５．６
７；Ｈ，３．３６；Ｎ，７．８９；Ｏ，２３．１９；Ｃ
ｌ，１０．０７。 【００６５】実施例１４　　ｐ−ニトロベンジル　７β
−（２−ピロリジノカルボニル）ベンゾイルアミノ−１
−カルバ（デチア）−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボキシレート 製造例２からのイソイミド（７．５０ｇ）をテトラヒド
ロフラン（−１２℃）に溶解し、ピロリジンで処理した
（１．３０ｍＬ，−１０℃から−１４℃，４５分間）。 減圧下で全ての揮発物質を除去し、乾燥エーテル（１２
５ｍＬ）を加え、標題の化合物を濾過によって集めた（
８．０３ｇ，９３％，乾燥後）。 ［α］５８９＝−８．６７°（Ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４００（ウィーク，ＮＨ），１７
７８，１７３５ｃｍ−１。 ＭＳ，５５３．５（Ｍ＋＋１，１００％），４８．４（
Ｍ＋−ピロリジン）。 ＨＰＬＣ：（ＺｏｒｂａｘＲＲＸ，２５４ｎｍ）９６．
９％積分。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ）
，８．２１（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄｘｄ，１Ｈ），
５．３８（ｄｘｄ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２
．６３（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ１６０．１３，１６５．１８，１６７．６２，１６９
．８のカルボニル。 ｍ．ｐ．１２０−１２５℃。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．４２（酢酸エチル−トルエン−酢酸
，４：７：１）。 【００６６】実施例１５　　１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３β−（２−（Ｒ）−１−ｐ−ニトロフェニルエチ
ルアミノカルボニル）ベンゾイルアミノ−４β−（１，
１−ジメトキシ）プロパン−２−エン−３−イル　　ア
ゼチジン−２−オン １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３β−フタロイル
−４β−（１，１−ジメトキシ）プロパン−２−エン−
３−イル−アゼチジン−２−オン（および３，４，α，
α異性体混合物）の試料１１０ｍｇと（Ｒ）−１−パラ
−ニトロフェニルエチルアミン（５０ｍｇ）をテトラヒ
ドロフラン（１．００ｍＬ，２５℃，８ｄ）中で反応さ
せ、その後、減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチル、塩酸
（０．１Ｎ）、および重炭酸ナトリウムで抽出処理する
ことによって、アセタールを単離した。溶媒を蒸発させ
て、標題の化合物１５４ｍｇ（１００％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．６８（１０：１０：１　　酢酸エチ
ル，ヘキサン，メタノール）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ（ε）２７１（１１０００）。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ＝５９６。 元素分析（Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ９として）：計算値；Ｃ
，６０．３９；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３９；実測値：
Ｃ，６０．１７；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．１３。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分）：δ８．１８（ｄ，
２Ｈ），７．８７（ｄ，０．５Ｈ），７．８３（ｄ，０
．５Ｈ），３．２８，３．２６，３．２４，３．２３（
４個のｓ，各々１．５Ｈ），１．４９，１．４６（２ｓ
，各々４．５Ｈ）。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．８，１６９
．４，１６８．０，１６７．７，１６６．６のカルボニ
ル。 【００６７】実施例１６　　１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−３β−２−（Ｓ−（＋）−２−メトキシメ
チルピロリジノカルボニル）ベンゾイルアミノ−４β−
（２−フェニル）−エテン−１−イル−アゼチジン−２
−オン１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３β−フ
タロイル−４β−（２−フェニル）エテン−１−イル−
アゼチジン−２−オン（および３，４，α，α異性体混
合物）（２．３４ｇ）、Ｓ−（＋）−２−メトキシメチ
ル　ピロリジン（０．６９ｇ）、ジメチルホルムアミド
／テトラヒドロフラン（１：１，１０ｍＬ）の溶液を反
応させ（２５℃，７ｄ）、その後、窒素気流下で全ての
溶媒を除去した（２５℃，１ｄ）。減圧乾燥し、泡状物
質（２．９ｇ，１００％）を得た；ＨＰＬＣによって９
８％純度。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ２５１（ε＝２０，００
０）。 ［α］Ｄ２５＝−３６．３９°，［α］３６５＝−１５
２．３５°（Ｃ＝１，メタノール）。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋），４６９，３５４
。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５５．１２，５
５．４（メトキシメチルピロリジンアミドのジアステレ
オマーメチル，１：１）。 ＴＬＣ：Ｒｆ，０．２３（酢酸エチル−トルエン−酢酸
，７：４：１）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：１７５３，１７２０非存在（フタ
ルイミド出発物質には存在），１６６５（アミド），３
４３８（ウィークＮＨ）。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（２個の
ｄ，０．５ｅａ），５．３７（２個のｄｘｄ，０．５Ｈ
ｅａ），３．２８（ｓ，１．５Ｈ），３．３２（１．５
Ｈ）。 【００６８】実施例１７　　１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−３−フタロイル−４−（２−フェニル）エ
テン−１−イル−アゼチジン−２−オン （１：１シス−β−ラクタムジアステレオマーの混合物
，５００ｍｇ，実施例１６から）の溶液、ホウ酸（１９
５ｍｇ）、フッ化水素酸（１８７ｍｇ）、テトラヒドロ
フラン−水（９：１，１３ｍＬ）を２５℃で反応させた
。反応の進行をＺｏｒｂａｘＲＲｘカラムＨＰＬＣ、メ
タノール−水−トリエチルアミン−酢酸アンモニウム（
２４００ｍＬ：１２００ｍＬ：４０ｍＬ：３０ｇ，次い
で酢酸でｐＨ６へ）、０．５ｍＬ／分，２５４ｎｍで追
跡した（遅い反応異性体＝３５分，速い反応異性体＝４
３分，フタルイミド生成物＝４９分）。１２０時間後、
ＨＰＬＣ分析は、約１０：１比の遅い／速い反応異性体
、および対応するフタルイミド生成物への約６５％の変
換を示唆した。減圧下で全ての溶媒を除去し、塩化メチ
レンを加えた。水、重炭酸ナトリウム水溶液、および乾
燥（硫酸ナトリウム）を包含する抽出処理によって、白
色泡状物質を得た。この物質の一部分（４００ｍｇ）を
シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル
−酢酸１０：４：１）によって精製し、遅い反応異性体
を得た。（この中間体は、約９％の速い反応異性体を含
んでいた（１Ｈ　ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析データから
算出された平均値）。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．６３（ｄ，１Ｈ）
，５．３８（ｄｘｄ），７．６から８．３（ｍｘ，８Ｈ
），４．０３（１Ｈ，ｍ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２
．２０（ｍｘ，２Ｈ）。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（１）： 【化１】 ［式中、ＲおよびＲ０は個別にＣ１−Ｃ６アルキル基で
   あるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒に
   なって、１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルおよび
   ／またはＣ１−Ｃ６置換アルキル基で置換されていても
   よいＣ２−Ｃ７窒素含有環を形成しており；ＱおよびＱ
   ’は個別に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または
   一緒になって、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で示さ
   れる２価のラジカルを形成しており；Ｒ＊は有機残基で
   ある］で示される化合物の製造方法であって、式（２）
   ：【化２】 ［式中、Ｑ、Ｑ’、およびＲ＊は上記と同意義である］
   で示される化合物と式：ＨＮＲＲ０（式中、Ｒ、Ｒ０は
   上記と同意義である）で示されるアミンを反応させるこ
   とからなる製造方法。
2. 【請求項２】　　式： 【化３】 ［式中、ＱおよびＱ’は個別に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキ
   ルであるか、または一緒になって、式：−ＣＨ＝ＣＨ−
   ＣＨ＝ＣＨ−で示される２価のラジカルを形成しており
   ；ＲおよびＲ０は個別にＣ１−Ｃ６アルキル基であるか
   、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって
   、１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルおよび／また
   はＣ１−Ｃ６置換アルキル基で置換されていてもよいＣ
   ２−Ｃ７窒素含有環を形成しており、該ＲおよびＲ０基
   は光学的に純粋な形態において、合計して少なくとも１
   個の不斉中心を有しており；Ｒ＊Ｅは少なくとも１個の
   不斉中心を含有している、光学的に純粋な形態の有機残
   基である］で示される化合物の製造方法であって、式：
   【化４】 ［式中、Ｑ、Ｑ’、ＲおよびＲ０は上記と同意義であり
   、Ｒ＊は上記と同意義であるがラセミ形である有機残基
   Ｒ＊Ｅである］で示される化合物と酸を反応させ、次い
   で、化合物（Ｂ）から化合物（Ａ）を分離することから
   なる製造方法。
3. 【請求項３】　　式： 【化５】 ［式中、ＲおよびＲ０は個別にＣ１−Ｃ６アルキル基で
   あるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒に
   なって、１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルおよび
   ／またはＣ１−Ｃ６置換アルキル基で置換されていても
   よいＣ２−Ｃ７窒素含有環を形成しており；ＱおよびＱ
   ’は個別に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または
   一緒になって、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で示さ
   れる２価のラジカルを形成しており；Ｒ＊は式： 【化６】 （式中、ＡはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アル
   キル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”、また
   は−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ”（ここ
   にＲ”は水素またはカルボキシ保護基である）であり；
   Ａ’は水素、アミド保護基、または式：−ＣＨ２ＣＯ２
   Ｒ”で示される基であるか；またはＡとＡ’は一緒にな
   って、式：【化７】 （式中、Ｒ２は水素またはカルボキシ保護基であり；Ｘ
   はイオウ、−ＣＨ２−、または酸素であり；Ｒ１は水素
   、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１
   −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ１−Ｃ６
   アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６置換アルキルチオ、Ｃ７−Ｃ
   １２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換フェニルアル
   キル、フェニルまたは置換フェニル；式：−ＣＯＲ３（
   ここに、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６
   置換アルキル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−
   Ｃ１２置換フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル
   、アミノ、（モノ置換）アミノ、または（ジ置換）アミ
   ノである）で示される基；式：−ＣＯＯＲ４（ここにＲ
   ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキ
   ル、Ｃ７−Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７−Ｃ１２置換
   フェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、またはカ
   ルボキシ保護基である）で示される基である）を形成す
   る）］で示される化合物。
4. 【請求項４】　　式： 【化８】 ［式中、Ｒ”は水素またはカルボキシ保護基である］で
   示される化合物。
5. 【請求項５】　　式： 【化９】 ［式中、Ｒ”は水素またはカルボキシ保護基である］で
   示される化合物。
6. 【請求項６】　　式： 【化１０】 で示される化合物。