JPH04235181A - チエノベンゾキセピン−およびナフトチオフエン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式１

【化７】 （式中、Ｒは低級アルキルまたはアリール低級アルキル
であり、ＸおよびＹは独立して水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
り、ＷはＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏでありそしてｎ
は１または２である）のチエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベ
ンゾキセピン、その光学的異性体または薬学的に許容し
得る塩に関するものであって、該化合物は、単独でまた
は補助剤と組み合わせて苦痛を軽減するのに有用である
。

【０００２】また、本発明は、式２

【化８】 （式中、Ｒは低級アルキルまたはアリール低級アルキル
であり、ＸおよびＹは独立して水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
り、ＷはＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏでありそしてｎ
は１または２である）のナフト〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン、その光学的異性体または薬学的に許容し得る塩に関
するものである。

【０００３】本発明の好ましいチエノ−〔３，２−ｃ〕
〔１〕ベンゾキセピンおよびナフト〔２，３−ｂ〕チオ
フェンは、ＷがＣ＝Ｏでありそしてｎが２である式１お
よび２の化合物である。

【０００４】また、本発明は式３

【化９】 （式中、Ｒは低級アルキル、アリール低級アルキルであ
り、ＸおよびＹは独立して水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
ＷはＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏでありそしてｎは１
または２である）の４−ピペリジニルーまたは３−ピロ
リジニルチエニルメタノール、その光学的異性体または
薬学的に許容し得る付加塩に関するものである。これら
の化合物は、単独でまたは補助剤と組み合わせて苦痛を
軽減するのに有用でありそしてまた本発明のチエノ〔３
，２−ｃ〕　　〔１〕ベンゾキセピンおよびナフト〔２
，３−ｂ〕チオフェンの合成における中間体として有用
である。本発明の好ましいチエニルメタノールは、ｎが
２である式３の化合物である。

【０００５】明細書および特許請求の範囲を通して使用
される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していな
いそして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピ
ル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペ
ンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルな
どを意味する。“アリール”なる用語は、フェニル基ま
たは１個または２個以上のアルキル、ハロゲン、アルコ
キシまたはトリフルオロメチル基により置換されたフェ
ニル基を意味する。“アルカノール”なる用語は、アル
キル基およびヒドロキシ残基の結合により形成された化
合物を意味する。アルカノールの例は、メタノール、エ
タノール、１−および２−プロパノール、１，２−ジメ
チルエタノール、ヘキサノール、オクタノールなどであ
る。“アルコキシド”なる用語は、アルカノールのヒド
ロキシル部分からのプロトンの除去により形成されたア
ニオンを意味する。アルコキシドの例は、メトキシド、
エトキシド、１−プロポキシド、２−プロポキシド、１
−ブトキシド、１，１−ジメチルエトキシド（第３−ブ
トキシド）、１−ペントキシド、２−ペントキシド、３
−ヘキソキシド、４−ペプトキシド、２−オクトキシド
などである。“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素
を経て結合したそしてエーテル酸素からのその遊離原子
価結合を有するアルキル基からなる１価の置換分を意味
する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、１−
プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、１−ペン
トキシ、２−ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプト
キシ、２−オクトキシなどである。“ハロゲン”なる用
語は、弗素、塩素、臭素および沃素からなる群の１種を
意味する。上述した基の何れかに適用される“低級”な
る用語は、６個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有
する基を意味する。

【０００６】対称の元素に欠けている本発明の化合物は
、光学的対掌体としておよびそのラセミ形態として存在
する。光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在に
より特徴づけられる本発明の化合物と光学的に活性な酸
とのジアステレオマー塩の分離を包含する標準光学分割
技術によって相当するラセミ形態からまたは光学的に活
性なプレカーサーからの合成によって製造することがで
きる。

【０００７】本発明は、明細書および特許請求の範囲に
記載された化合物のすベての光学異性体およびそのラセ
ミ形態およびすべての幾何学的異性体を包含する。本明
細書に示された化合物の式は、そのようにして示された
化合物のすべての可能な幾何学的および光学的異性体を
包含することを企図するものである。

【０００８】本発明の新規なチエノベンゾキセピンおよ
びナフトチオフェンは、反応スキームＡに示された方法
によって製造される。

【０００９】チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピ
ン系に到達するためには、すなわち、式１のオキセピン
を製造するためには、式４のチオフェンカルボキシアル
デヒドを式５

【化１０】 （式中Ｒおよびｎは前述した通りでありそしてＨａｌは
臭素または塩素である）のグリニヤール試薬〔Ｊ．Ｔ．
　　Ｓｔｒｕｐｃｚｅｗｓｋｉ　　等：Ｔｏｕｒｎａｌ
　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２８，７６１（１９８５）に記載された方法により
製造〕と縮合させてカルビノール３を得、これを環化し
てオキセピン１を得る。縮合は、例えばジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエ
ーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような
エーテル性溶剤中で実施される。テトラヒドロフランが
好ましい。 縮合温度は重要でない。しかしながら、反応を約−１０
０°〜約５０℃の範囲の温度で遂行することが望ましい
。約−７８〜２５℃の範囲の温度が好ましい。

【００１０】環化は、エーテル性溶剤中でカルビノール
３をアルカリ金属アルコキシドで処理することによって
達成される。アルカリ金属アルコキシドとしてはナトリ
ウム、カリウムまたはリチウムのメトキシド、エトキシ
ド、１−および２−プロポキシド、１，１−ジメチルエ
トキシドなどをあげることができる。エーテル性溶剤と
しては、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどをあ
げることができる。カリウム１，１−ジメチルエトキシ
ド、すなわち、カリウム第３ブトキシドおよびテトラヒ
ドロフランが、それぞれ好ましいアルカリ金属オキシド
およびエーテル性溶剤である。

【００１１】環化は、約−１００〜約２５℃の範囲の温
度で容易に進行してオキセピン１を与える。好ましい環
化温度は、約−７８〜０℃である。

【００１２】ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン２を製造
するためには、例えばジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルス
ルホキシドなどのような二極性の非プロトン性溶剤、ま
たは１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのような
エーテル性溶剤中で約−２５〜２５℃の温度でアルカリ
金属アルコキシド（例えば、ナトリウム、カリウムまた
はリチウムのメトキシド、エトキシド、１−および２−
プロポキシド、１，１−ジメチルエトキシドなど）によ
ってカルビノール３を環化する。約０℃の温度でのジメ
チルホルムアミド中のカリウム１，１−ジメチルエトキ
シド、すなわち、カリウム第３ブトキシドが好ましい反
応条件である。

【００１３】チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピ
ン１およびナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン２のプレカ
ーサー、すなわち、本発明のチオフェンカルボキシアル
デヒド４およびチオフェンメタノール３は、反応スキー
ムＢおよびＣに示したような当該技術において普通の操
作により製造することができる。例えば、２−リチウム
誘導体としてのチオフェンカルボキシアルデヒドジメチ
ルアセタール（Ｙは水素である）を２−フルオロベンゾ
イルクロライド６（式中、Ｘは水素である）と縮合させ
ることによって、ケトアセタール８（式中ＸおよびＹは
水素である）を得、この化合物をエタノール中の塩化水
素によってケトアルデヒド９（式中、ＸおよびＹは水素
である）に変換する。ヒドラジン水和物を利用して製造
した８のヒドラゾンを２−ヒドロキシエタノール中で水
酸化カリウムで脱ケト化してアセタール１０（式中、Ｘ
およびＹは水素である）を得、これを硫酸により加水分
解してアルデヒド４（式中、ＸおよびＹは水素である）
を得る。反応スキームＢを参照されたい。

【００１４】同様に、２−フルオロベンズアルデヒド１
１（式中、Ｘは水素である）を３−チオフェンカルボキ
シアルデヒドジメチルアセタール７（式中、Ｙは水素で
ある）の２−リチウム誘導体と縮合させてヒドロキシア
セタール１２（式中、ＸおよびＹは水素である）を得、
この化合物を硫酸により加水分解してヒドロキシアルデ
ヒド１３を得そしてエチルビニルエーテルによりメトキ
シエトキシアルデヒド１４（式中、ＸおよびＹは水素で
ある）に変換する。アルデヒド１４をグリニヤール試薬
５と縮合させてメタノール１５を得、これを塩酸により
加水分解してジメタノール１６を得る。

【００１５】本発明のチエノベンゾキセピン、ナフトチ
オフェンおよびチエニルメタノールは、哺乳動物の苦痛
を軽減する能力のために、鎮痛剤として有用である。鎮
痛活性は、鎮痛活性に対する標準検査であるマウスにお
けるフェニル−ｐ−キノン身もだえ検査により証明され
る〔Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｔｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ
．９５，７２９（１９５７）〕。すなわち、例えば、２
０ｍｇ／ｋｇの皮下投与量において、この検査で得られ
るマウスにおける身もだえの減少％は、表に示される通
りである。

【００１６】

【表１】

【００１７】本発明の化合物は、次の化合物を包含する
。 ａ．　　７−エチル−４−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピン−
１０（４Ｈ）−オン； ｂ．　　８−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピン
−１０（４Ｈ）−オン； ｃ．　　４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−９−
トリフルオロメチルチエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾ
キセピン−１０（４Ｈ）−オン； ｄ．　　４，１０−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−
ピペリジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセ
ピン； ｅ．　　４，１０−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−
ピペリジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセ
ピン−１０−オール； ｆ．　　６−エチル−４−ヒドロキシ−４−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−ナフト〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン−９（４Ｈ）−オン； ｇ．　　４−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−ナフト〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−９（４Ｈ）−オン； ｈ．　　８−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−ナフト〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−９（４Ｈ）−オン； ｉ．　　４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−５−トリフルオロメチルナフト〔２，３−
ｂ〕チオフェン−９（４Ｈ）−オン； ｊ．　　４，９−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−（１
−メチル−４−ピペリジニル）ナフト−〔２，３−ｂ〕
チオフェン； ｋ．　　４，９−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−（１
−メチル−４−ピペリジニル）ナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−９−オール； ｌ．　　４−（１−メチル−３−ピロリジニル）チエノ
−〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピン−１０（４Ｈ）
−オン； ｍ．　　４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−３−ピロ
リジニル）ナフト−〔２，３−ｂ〕チオフェン−９（４
Ｈ）−オン； ｎ．　　２−エチル−４−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピン−
１０（４Ｈ）−オン； ｏ．　　２−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピン
−１０（４Ｈ）−オン； ｐ．　　３−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピン
−１０（４Ｈ）−オン； ｑ．　　４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３−
トリフルオロメチルチエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾ
キセピン−１０（４Ｈ）−オン； ｒ．　　４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−ナフト〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン−９（４Ｈ）−オン； ｓ．　　３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−ナフト〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−９（４Ｈ）−オン； ｔ．　　４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−ナフト〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−９（４Ｈ）−オン； ｕ．　　４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−５−トリフルオロメチルナフト−〔２，３
−ｂ〕−チオフェン−９（４Ｈ）−オン；ｖ．　　（２
−フルオロ−３−メチルフェニル）〔３−〔（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）ヒドロキシメチル〕−２−チエ
ニル〕−メタノン； ｗ．　　（２−フルオロ−３−メチルフェニル）〔３−
〔（１−メチル−４−ピペリジニル）ヒドロキシメチル
〕−２−チエニル〕メタノン； ｘ．　　（２，５−ジフルオロフェニル）〔３−〔（１
−メチル−４−ピペリジニル）ヒドロキシメチル〕−２
−チエニル〕メタノン； ｙ．　　（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）〔３
−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）ヒドロキシメチ
ル〕−２−チエニル〕−メタノン； ｚ．　　（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）〔３
−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）ヒドロキシメチ
ル〕−２−チエニル〕メタノン； ａａ．　　（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフ
ェニル）−〔３−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）
ヒドロキシメチル〕−２−チエニル〕メタノン；ｂｂ．
　　（２−フルオロフェニル−４−トリフルオロメチル
）−〔３−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）ヒドロ
キシメチル〕−２−チエニル〕メタノン；およびｃｃ．
　　（２−フルオロフェニル）〔３−〔（１−メチル−
３−ピロリジニル）−ヒドロキシメチル〕−２−チエニ
ル〕メタノン。

【００１８】鎮痛作用は、本発明のチエノベンゾキセピ
ン、ナフトチオフェンおよびチエニルメタノールを、こ
のような治療を必要とする患者に、１日につき体重１ｋ
ｇ当り０．０１〜１００ｍｇの有効な経口的、非経口的
または静脈内投与量を投与した場合に達成される。特に
有効な量は、１日につき体重１ｋｇ当り約２５ｍｇであ
る。しかしながら、理解されるように、特定の患者に対
しては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理監
督する人の専門的判断によって、特定の投与量範囲を調
節しなければならない。さらに、理解されるように、上
述した投与量は単なる例示でありそしてこれら投与量は
、如何なる程度においても、本発明の範囲または実施を
限定するものではない。

【００１９】本発明の化合物の有効量は、種々な方法に
よって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅
菌溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびある場合
においては滅菌溶液の形態で静脈内的に投与することが
できる。本発明のエチノベンゾキセピン、ナフトチオフ
ェンおよびチエニルメタノールは、それ自体で有効であ
るけれども、安定性、結晶化の便宜さ、増大した溶解性
の目的のために、その薬学的に許容し得る付加塩の形態
で処方および投与することができる。

【００２０】好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、鉱
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸などの塩、お
よび三塩基カルボン酸、例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸などの塩を包含する。

【００２１】本発明の化合物の有効量は、例えば不活性
希釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することが
できる。これらは、ゼラチンカプセルに封入また錠剤に
圧縮することができる。経口的治療に際しては、上記化
合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル
、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チュー
インガムなどの形態で使用することができる。これらの
製剤は、活性化合物少なくとも０．５％を含有しなけれ
ばならないが、特定の形態により変化することができそ
して有利には単位の重量の４〜約７０％の間になすこと
ができる。このような組成物中の活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態が活性
化合物１．０〜３００ｍｇを含有するように製造される
。

【００２２】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、またはとうもろこし澱粉、滑沢剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、すべり剤、例えばコロイド状二酸化
珪素、および甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカ
リン、風味剤、例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ風味料を含有することができる。投与単位がカプ
セルである場合は、それは、上記の型の物質のほかに、
液状担体例えば脂肪油を含有することができる。他の投
与単位形態は、例えば被覆剤のような投与単位の物理学
的形態を変性する他の種々な物質を含有することができ
る。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シエラックまた
は他のエンテリック被覆剤で被覆することができる。シ
ロップは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシュク
ロースおよびある防腐剤、染料および色素および風味料
を含有することができる。これらの種々な組成物を製造
するために使用される物質は、薬学的に純粋でありそし
て使用される量において非毒性でなければならない。

【００２３】非経口的治療投与に際しては、本発明の活
性化合物を、溶液または懸濁液に混入することができる
。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．１％含有
しなければならないが、製剤の重量の０．５％と約５０
％との間に変化することができる。このような組成物中
の活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量で
ある。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経
口的投与単位が活性化合物０．５〜１００ｍｇを含有す
るように製造される。

【００２４】溶液または懸濁液は、また、次の成分、す
なわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩溶液
、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌剤、例え
ばベンジルアルコール、またはメチルパラベン、抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム
、キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸、緩
衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および塩
化ナトリウムまたはデキストリンのような緊張性を調節
する物質を含有することができる。非経口的製剤は、ガ
ラスまたはプラスチックから製造されたアンプル、使用
捨て注射器または多数回投与バイアルに封入することが
できる。

【００２５】以下の実施例は、説明のために示すもので
あって、本発明の範囲を限定するものとして解釈される
べきではない。

【００２６】

【実施例】実施例　　１ （２−フルオロフェニル）〔３−〔（１−メチル−４−
ピペリジニル）ヒドロキシメチル〕−２−チエニル〕メ
タノン 窒素下で−７８℃に冷却した２−（２−フルオロベンゾ
イル）−３−チオフェンカルボキシアルデヒド（２０．
３ｇ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）の撹拌
溶液に、Ｊ．Ｔ．Ｓｔｒｕｐｃｚｅｒｕｓｋｉ等：Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，７６１（１９８５）の操作に
よってＮ−メチル−４−クロロピペリジン（２９．４ｇ
）から製造したＮ−メチル−４−ピペリジニルマグネシ
ウムクロライドを注射器により加え次いでテトラヒドロ
フラン（４０ｍｌ）でうすめる。この溶液を−７８℃で
２時間４０分撹拌する。稀塩化アンモニウム水溶液を加
えそして混合物を室温に加温する。エーテルおよびジク
ロロメタンを加えそして層を分離する。有機層を稀重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄する。合した水性層をジクロ
ロメタンで逆抽出しそして合した有機層を食塩水で洗浄
し、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮す
る。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、トリエチルアミン５％／酢酸エチル０〜９５％／ヘ
キサン）により精製してホーム状物として生成物１０．
０ｇ（３５％）を得る。エーテルとともにすりつぶし次
いでエーテル−酢酸エチル−ペンタンから再結晶して分
析用の試料を得る。融点１３３．５〜１３５．５℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ２Ｓに対する）　　　　計
算値：　　Ｃ　　６４．８３％　　　　Ｈ　　６．０６
％　　　　Ｎ　　４．２０％　　　　実測値：　　Ｃ　
　６４．９２％　　　　Ｈ　　６．０９％　　　　Ｎ　
　４．１３％

【００２７】実施例　　２ ４−（１−メチル−４−ピペリジニル）チエノ〔３，２
−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピン−１０（４Ｈ）−オンフマ
レート −７８℃に冷却した（２−フルオロフェニル）〔３−〔
（１−メチル−ピペリジニル）ヒドロキシメチル〕−２
−チエニル〕メタノン（６．００ｇ）およびテトラヒド
ロフラン（２２５ｍｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔ−ブ
トキシド（２．２２ｇ）を２回にわけて加える。溶液を
徐々に２時間にわたって０℃に加温する。この温度をさ
らに２．５時間−５〜０℃に保持しそして稀重炭酸ナト
リウム水溶液を加える。エーテルおよびジクロロメタン
を加えそして層を分離する。有機層を稀重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄しそして合した水性層をジクロロメタン
で逆抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
トリエチルアミン３％／メタノール０〜５％／ジクロロ
メタン）により精製し次いで第２のフラッシュクロマト
グラフィー（アルミナ、トリエチルアミン３％／メタノ
ール０〜２．５％／酢酸エチル）により精製して油とし
て塩基性生成物２．４６ｇ（６１％）を得る。この塩基
性生成物をメタノール中でフマール酸で処理することに
よりフマレートに変換する。メタノール−ジクロロメタ
ン−ペンタンから再結晶して分析用の生成物を得る。融
点１７７〜１７０℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２Ｓ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４に対する
） 　　　　計算値：　　Ｃ　　６１．５２％　　　　Ｈ　
　５．４１％　　　　Ｎ　　３．２６％　　　　実測値
：　　Ｃ　　６１．６２％　　　　Ｈ　　５．３７％　
　　　Ｎ　　３．２９％

【００２８】実施例　　３ ７−フルオロ−４−（１−メチル−４−ピペリジニル）
−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキセピン−１０（
４Ｈ）−オンセスキフマレート 窒素下で−７８℃に冷却した２，４−ジフルオロフェニ
ル〔３−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）ヒドロキ
シメチル〕−２−チエニル〕メタノン（３．７０ｇ）の
撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．４２ｇ）を
加える。この溶液を徐々に−１０℃に加温する。温度を
さらに３時間−１０〜−５℃に保持しそして稀重炭酸ナ
トリウム水溶液およびエーテルを加える。層を分離しそ
して水性層をエーテルで抽出する。合した有機層を食塩
水で洗浄し、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し次
に濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、トリエチルアミン３％／メタノール
１％／ジクロロメタン）により精製して油として塩基性
生成物２．３ｇ（６６％）を得る。この油をメタノール
中でフマール酸で処理する。混合物を濃縮しそしてジイ
ソプロピルエーテルを加えて分析用の試料を得る。融点
１８８〜１９０℃。 分析値（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮＯ８Ｓに対する）　　　　計
算値：　　Ｃ　　５７．０２％　　　　Ｈ　　４．７９
％　　　　Ｎ　　２．７７％　　　　実測値：　　Ｃ　
　５７．０８％　　　　Ｈ　　４．７９％　　　　Ｎ　
　２．７５％

【００２９】実施例４ ４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジニル
）ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン−９（４Ｈ）−オン
塩酸塩 窒素下０℃に冷却した（２−フルオロフェニル）〔３−
〔（１−メチル−４−ピペリジニル）−ヒドロキシメチ
ル〕−２−チエニル〕メタノン（１５．０ｇ）およびジ
メチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の撹拌溶液に、カリ
ウムｔ−ブトキシド（５．５５ｇ）を加える。溶液を０
℃で１時間撹拌しそしてそれから酢酸エチルおよび水に
注加する。層を分離しそして有機層を水で洗浄しそして
濾過する。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄しそしてエー
テルを加えて塩基生成物７．８０ｇ（５５％）を得る。 この塩基性生成物を２−プロパノール中でスラリー化し
、メタノール性塩化水素を加えそして次にイソプロピル
エーテルを加えることによって塩酸塩の分析用試料を得
る。融点２５１〜２５３℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２Ｓ・ＨＣｌに対する）　　
　　計算値：　　Ｃ　　６１．７９％　　　　Ｈ　　５
．７６％　　　　Ｎ　　４．００％　　　　実測値：　
　Ｃ　　６１．７８％　　　　Ｈ　　５．５２％　　　
　Ｎ　　３．９２％

【００３０】実施例　　５ α−〔２−〔（２−フルオロフェニル）メチル〕−３−
チエニル〕−１−メチル−４−ピペリジンメタノール窒
素下で−７８℃に冷却した２−〔（２−フルオロフェニ
ル）メチル〕−３−チオフェンカルボキシアルデヒド（
２４．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）
の撹拌溶液に、Ｊ．Ｔ．Ｓｔｒｕｐｃｚｅｗｓｋｉ等：
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，７６１（１９８５）の操
作によりＮ−メチル−４−クロロピペリジン（４９．３
ｇ）から製造したＮ−メチル−４−ピペリジニルマグネ
シウムクロライドを注射器により１時間にわたって加え
次いでテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）でうすめる。溶
液を、０℃に徐々に加温しながら１時間撹拌しそして０
℃にさらに２時間１０分保持する。稀重炭酸ナトリウム
水溶液、エーテルおよびジクロロメタンを加えそして層
を分離する。有機層を、稀重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄する。合した水性層をジクロロメタンで逆抽出しそし
て合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の炭酸カリウム
上で乾燥し次に濾過する。濾液を濃縮しそして残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノー
ル０〜４５％／ジクロロメタン）により精製してホーム
状物として生成物２４．７ｇ（７１％）を得る。 エーテル−ペンタンとともにすりつぶし次いでエーテル
−ジクロロメタン−ペンタンから再結晶して分析用試料
を得る。融点１１０．５〜１１２．５℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２２ＦＮＯＳに対する）　　　　計算
値：　　Ｃ　　６７．６７％　　　　Ｈ　　６．９５％
　　　　Ｎ　　４．３９％　　　　実測値：　　Ｃ　　
６７．５１％　　　　Ｈ　　７．０７％　　　　Ｎ　　
４．３７％

【００３１】実施例　　６ α−〔２−〔（２−フルオロフェニル）（１−（エトキ
シ）エトキシ）メチル〕−３−チエニル〕−１−メチル
−４−ピペリジンメタノール ３−チオフェンカルボキシアルデヒドジメチルアセター
ル（１１．９ｇ）およびエーテル（１８０ｍｌ）に、溶
剤のおだやかな還流を保持するような速度で、ｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３１．０ｍｌ）を加
える。混合物を０．５時間還流下で加温し、周囲温度に
冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）でうすめ、−
７８℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）
中の２−フルオロベンズアルデヒド（８．５０ｍｌ）を
加える。反応混合物を数時間にわたって周囲温度に加温
しそして稀塩化アンモニウムおよびエーテルで反応停止
する。層を分離しそして有機層を稀塩化アンモニウム水
溶液で洗浄する。合した水性層をエーテルで逆抽出しそ
して合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の炭酸カリウ
ム上で乾燥し次に濾過する。残留物を濃縮して３−（ジ
メトキシメチル）−α−（２−フルオロフェニル）−２
−チオフェンメタノールを得る。

【００３２】酸性シリカゲル（シリカゲル３６ｇ，ジク
ロロメタン１２０ｍｌおよび１５％水性硫酸６．６ｍｌ
から製造した）の撹拌スラリーにジクロロメタン（４５
ｍｌ）中の３−（ジメトキシメチル）−α−（２−フル
オロフェニル）−２−チオフェンメタノールを加える。 反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、無水の炭酸カリ
ウム上に注加しそして濾過する。濾液を濃縮して２−〔
（２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕−３−チ
オフェンカルボキシアルデヒドを得る。

【００３３】エチルビニルエーテル（７０ｍｌ）および
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（５ｍｇ）中の２−〔（
２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕−３−チオ
フェンカルボキシアルデヒドの溶液を周囲温度で１〜２
時間撹拌する。反応混合物を無水の炭酸カリウム上で撹
拌し、濾過し次に濃縮して２−〔（２−フルオロフェニ
ル）（１−（エトキシ）エトキシ）メチル〕−３−チオ
フェンカルボキシアルデヒドを得る。

【００３４】窒素下で−７８℃に冷却した２−〔（２−
フルオロフェニル）（１−（エトキシ）エトキシ）メチ
ル〕−３−チオフェンカルボキシアルデヒドおよびテト
ラヒドロフラン（４００ｍｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチ
ル−４−ピペリジニルマグネシウムクロライドを注射器
により１．５時間にわたって加える（Ｊ．Ｔ．Ｓｔｒｕ
ｐｃｚｅｗｓｋｉ等：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，７
６１（１９８５）の操作によってＮ−メチル−４−クロ
ロピペリジン（２９．４ｇ）からグリニヤール試薬を製
造し次いでテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）でうすめる
）。溶液を、２．５時間にわたって−２０℃に徐々に加
温しそして稀塩化アンモニウム水溶液およびエーテルを
加える。層を分離しそして有機層を水で洗浄する。合し
た水性層をエーテルで逆抽出しそして合した有機層を食
塩水で洗浄し、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し
そして濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、メタノール０〜４５％／ジクロ
ロメタン）により精製してα−〔２−〔２−フルオロフ
ェニル−（１−（エトキシ）エトキシ）メチル〕−３−
チエニル〕−１−メチル−４−ピペリジンメタノールを
得る。

【００３５】実施例　　７ α２−（２−フルオロフェニル）−α３−（１−メチル
−４−ピペリジニル）−２，３−チオフェンジメタノー
ル α−〔２−〔（２−フルオロフェニル）（１−（エトキ
シ）エトキシ）メチル〕−３−チエニル〕−１−メチル
−４−ピペリジンメタノール（５．８９ｇ）、テトラヒ
ドロフラン（７５ｍｌ）および０．５Ｎ塩酸（７５ｍｌ
）の溶液を、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を
稀重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止する。水性層をジ
クロロメタンおよびエーテルで抽出しそして合した有機
層を食塩水で洗浄し、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、
濾過し次に濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、トリエチルアミン３％／メ
タノール０〜１０％／酢酸エチル）により精製する。適
当なフラクションを濃縮し次いでエーテル／ジクロロメ
タン／ペンタンから再結晶して生成物１．５０ｇ（３１
％）を得る。融点１３７〜１４０℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２２ＦＮＯ２Ｓに対する）　　　　計
算値：　　Ｃ　　６４．４５％　　　　Ｈ　　６．６１
％　　　　Ｎ　　４．１８％　　　　実測値：　　Ｃ　
　６３．９０％　　　　Ｈ　　６．６３％　　　　Ｎ　
　４．１９％

【００３６】実施例　　８ ２−（２−フルオロベンゾイル）−３−チオフェンカル
ボキシアルデヒド ３−チオフェンカルボキシアルデヒドジメチルアセター
ル（５０．６ｇ）およびエーテル（５００ｍｌ）に、混
合物のおだやかな還流を保持するような速度で、ｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３２ｍｌ）を加
える。反応混合物を、さらに３０分還流下で加熱し、テ
トラヒドロフラン（６００ｍｌ）でうすめ、そして０℃
に冷却する。−７８℃に予備冷却した２−フルオロベン
ゾイルクロライド（４４．０ｍｌ、３６８ミリモル）お
よびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）の溶液を撹拌し
ながら加える。混合物を−７８℃で１時間撹拌しそして
次に一夜室温に加温する。稀塩化アンモニウム水溶液お
よびエーテルを加えそして層を分離する。有機層を稀重
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄しそして合した水性層をエ
ーテルで逆抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、
無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して
２−（２−フルオロベンゾイル）−３−チオフェンカル
ボキシアルデヒドジメチルアセタールを得る。

【００３７】２−（２−フルオロベンゾイル）−３−チ
オフェンカルボキシアルデヒドジメチルアセタールに、
無水エタノール（５７５ｍｌ）および塩化水素（３９ｇ
）を加える。反応混合物を窒素下で撹拌しながら、１０
分加熱還流する。溶液を室温に冷却し、水およびエーテ
ルでうすめそして層を分離する。水性層をエーテルで抽
出しそして合した有機層を稀重炭酸ナトリウム水溶液、
食塩水で洗浄し、無水の炭酸カリウム上で乾燥し、濾過
し次に濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル０〜２０％／ヘキサ
ン）により精製して生成物２０．３ｇ（２７％）を得る
。

【００３８】実施例　　９ ２−（２−（フルオロベンゾイル）−３−チオフェンカ
ルボキシアルデヒド ２−（２−フルオロベンゾイル）−３−チオフェンカル
ボキシアルデヒドジメチルアセタール（１４４ｇ）およ
びエチレングリコール（５００ｍｌ）に、水酸化カリウ
ム（１１５ｇ）およびヒドラジン・一水和物（７４．８
ｍｌ）を加える。反応混合物を油浴中で徐々に７０〜７
５℃に加温し、溜出物１０〜１５ｍｌを集める。温度を
徐々に１２０〜１２５℃に上昇させそしてこの温度に３
０分保持する。油浴を除去しそして混合物を室温に冷却
する。エーテルおよび水を加えそして層を分離する。水
性層をエーテル−ジクロロメタンで抽出しそして合した
有機層を食塩水で洗浄しそして無水の炭酸カリウム上で
乾燥し、濾過し次に濃縮する。酢酸エチル中の残留物を
シリカゲルおよび酢酸エチルの床に通す。濃縮によって
、２−（２−フルオロベンゾイル）−３−チオフェンカ
ルボキシアルデヒドジメチルアセタールを得る。

【００３９】シリカゲル（１００ｇ）、１５％水性硫酸
（１５．４ｇ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）に
、２−（２−フルオロベンジル）−３−チオフェンカル
ボキシアルデヒドジメチルアセタールおよびジクロロメ
タン（２５ｍｌ）を加える。混合物を２．５時間撹拌す
る。反応混合物を濾過する。濾過ケーキを酢酸エチルお
よびジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮しそして残
留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル０．５〜１０％／ヘキサン）により精製
して２−（２−フルオロベンゾイル）−３−チオフェン
カルボキシアルデヒド２４．０ｇ（２３．５％）を得る
。

【００４０】

【化１１】

【００４１】

【化１２】

【００４２】

【化１３】

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式１ 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキルまたはアリール低級アルキル
   であり、ＸおよびＹは独立して水素、低級アルキル、ハ
   ロゲン、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
   り、ＷはＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏでありそしてｎ
   は１または２である）の化合物、その光学的異性体また
   は薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】　　ＷがＣ＝Ｏであり、Ｒが低級アルキル
   でありそしてｎが２である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　４−（１−メチル−４−ピペリジニル
   ）チエノ〔３，２−Ｃ〕 〔１〕ベンゾキセピン−１０（４Ｈ）−オンである請求
   項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　７−フルオロ−４−（１−メチル−４
   −ピペリジニル）チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾキ
   セピン−１０（４Ｈ）−オンである請求項２記載の化合
   物。
5. 【請求項５】　　式２ 【化２】 （式中、Ｒは低級アルキルまたはアリール低級アルキル
   であり、ＸおよびＹは、独立して水素、低級アルキル、
   ハロゲン、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで
   あり、ＷはＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏでありそして
   ｎは１または２である）の化合物、その光学的異性体ま
   たは薬学的に許容し得る塩。
6. 【請求項６】　　ＷがＣ＝Ｏであり、Ｒが低級アルキル
   でありそしてｎが２である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】　　４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−
   ４−ピペリジニル）ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン−
   ９（４Ｈ）−オンである請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】　　式３ 【化３】 （式中、Ｒは低級アルキルまたはアリール低級アルキル
   であり、ＸおよびＹは独立して水素、低級アルキル、ハ
   ロゲン、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであ
   り、ＷはＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏでありそしてｎ
   は１または２である）の化合物、その光学的異性体また
   は薬学的に許容し得る付加塩。
9. 【請求項９】　　Ｒが低級アルキルでありそしてｎが２
   である請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　（２−フルオロフェニル）〔３−〔
    （１−メチル−４−ピペリジニル）ヒドロキシメチル〕
    −２−チエニル〕メタノンである請求項９記載の化合物
    。
11. 【請求項１１】　　α−〔２−〔２−フルオロフェニル
    ）メチル〕−３−チエニル〕−１−メチル−４−ピペリ
    ジンメタノールである請求項９記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　活性成分としての請求項１、５また
    は８記載の化合物およびそれに対する適当な担体からな
    る薬学的組成物。
13. 【請求項１３】　　鎮痛活性を有する医薬を製造するた
    めの請求項１、５または８記載の化合物の使用。
14. 【請求項１４】　　式３ 【化４】 （式中、Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは上述した通りである
    ）の化合物をエーテル性溶剤中でアルカリ金属アルコキ
    シドで処理することからなる請求項１記載の式１の化合
    物の製法。
15. 【請求項１５】　　式３（但し、Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび
    ｎは上述した通りである）の化合物を二極性の非プロト
    ン性溶剤中でアルカリ金属アルコキシドで処理すること
    からなる請求項５記載の式２の化合物の製法。
16. 【請求項１６】　　式４ 【化５】 （式中、Ｗ、ＸおよびＹは上述した通りである）の化合
    物を式５ 【化６】 （式中、Ｒおよびｎは上述した通りでありそしてＨａｌ
    は臭素または塩素である）の化合物と縮合させることか
    らなる請求項８記載の式３の化合物の製法。