PT96362A - Processo para a preparacao de derivados tienobenzoxepina e naftotiofeno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

«· f

Descrição referente à patente de invenção de H0ECHST-R0USSE1 PHARMACEUTICALS IUCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Rou-te 202-206 lorth, Somerville, u NJ 08876, Estados Unidos da A-mérica, (inventores: Richard Charles Effland e David Gordon Wettlaufer, residentes nos E.U. A.) para,»PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIYADOS TIENOBEN-ZOXEPIUA E UAEIOTIOEEITO E DE COMPOSIÇÕES PARMAClfUlICAS QUE 0SC0UTÊ1".

DESCRIÇÃO

Apresente invenção refere-se a-tieno L 3,2-o7/_l__7lDenz-oxepinas de formula geral 1

- 1 - 1 ?

em que o radical E representa um gru po alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; o símbolo X e Y representa independentemente hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, aleoxi inferior ou trifluoro-metilo; o símbolo ¥ representa um grupo GH^, CHOH ou C=0; e n representa o intei** ro 1 ou 2; refere-se também a um seu isomero dptico e aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, sendo esses compostos úteis para aliviar a dor, isolados nu combinados com adjuvantes, Á presente invenção refere-se também aos nafto/~2,3-]>7tiofenos de formula geral 2

em que o radical R representa um gru po alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, os símbolos X e Y representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior halogéneo, aleoxi inferior ou trifluoro-metilo; o símbolo ¥ representa um grupo OE^ , GHOH ou 0=0 , e n representa o inteiro 1 ou 2 ; refere-se ainda a um seu isomero óptico e aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos tieno /""3,2 - £7/~l7ben-zooxepinas e nafto r 2,3-b_7tiofenos preferenciais da presente invenção são os compostos de formulas gerais 1 e 2 em que 2 o símbolo W representa o grupo C=0 e n representa o inteiro 2. A presente invenção engloba também os compostos 4-piperidinil- ou 3-pirrolidinil-tienil-meta-nóis de fórmula geral 3.

0

HO

em que o radical R representa um grupo alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; os símbolos X e Y representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou trifluoro-metilo; o símbolo W representa um grupo CHg, CHOH ou C=0; e n representa o inteiro 1 ou 2; refere-se ainda a um seu isómero óptico ou aos seus sais por adição farmaoêuticamente aceitáveis; sendo esses compostos úteis para aliviar a dor, isolados ou combinados com adjuvantes, e sendo também úteis como intermediários para a síntese dos actuais compostos tieno/ 3, 2-_ç7Z”l_7kenzoxepinas e nafto/"2»3-b/tiofenos.

Os compostos tienil-metanóis prefe renciais da presente invenção são os compostos de fórmula 3 em que n representa o inteiro 2.

Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que não contém qualquer insaturaçao e que possui entre 1 e 8 átomos de - 3 - carbono tal como os grupos.metilo, etilo, 1-propilo, 2-pro-pilo, 1-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo,

J

J 2-oetilo e semelhantes; o termo "arilo" refere-se a um grupo fenilo ou a um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos alquilo, halogeneo, aleoxi ou grupos trifluorometilo; o termo "alcanol" refere-se a um composto constituído por uma combinação de um grupo alquilo e de um radical hidroxi. Como exemplos de aleanóis refere-se os grupos metanol, etanol, 1- e 2-propanol, 1,2-dimetil-etanol, hexanol, oetanol e semelhantes. 0 termo "aleéxido" refere-se a um anião formado pela remoção de um protão do radical hidroxilo de um alcanol. Como exemplos de aleoxidos refere-se os grupos metóxido, etó-xido, 1-propoxido, 2-propóxido, 1-butéxido, 1-1-dimetil-eté-xido (butéxido terciário), 1-pentóxido, 2-pentóxido, 3-hexó-xido, 4-heptóxido, 2-octoxido e semelhantes; 0 termo "aleoxi" refere -se a um substituinte monovalente constituído por um grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio de um éter e que possui a sua valência livre ligada ao átomo de oxi génio do éter. Como exemplos de grupos aleoxi é possível referir os grupos metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, 1-butoxi 1-pentoxi, 2-pentoxi, 3-hexoxi, 4-heptoxi, 2-oetoxi e semelhantes; o termo "halogeneo" refere-se a um membro da familia constituída por átomos de flúor, bromo, cloro e iodo. 0 termo "inferior" aplicado a qualquer dos grupos anteriormente referidos significa um grupo que possui uma estrutura de carbono contendo até 6 átomos de carbono inclusive.

Os compostos da presente invenção aos quais faltam elemento de simetria existem como antípodas óp-ticos e nas correspondentes formas raeémieas. Os antípodas optioos podem ser preparados a partir das correspondentes formas raeémieas recorrendo a técnicas de resolução ápticas normalizadas, implicando por exemplo a separação dos sais di-astereoméricos dos respectivos compostos caracterizados pela presença de um grupo amino alcalino e pela presença de um á-cido opticamente activo, ou recorrendo a síntese de precursores opticamente activos. - 4 - A presente invenção engloba todos os isomeros ópticos e correspondentes formas racémicas e também todos os isomeros geométricos dos compostos agora descritos e reivindicados. As fórmulas dos oompostos aqui representados pretendem englobar todas as formas geométricas e isomeros ópticos possíveis dos vcompostos definidos.

Os novos oompostos tieno-benzoxepinas e nafto-tiofenos de acordo com a presente invenção são preparados pelos processos ilustrados no Esquema A de Reacção.

Para a preparação de tieno/"*3,2-c7/-l7 benzoxepina, isto é, para a preparação de oxepinas de fórmula geral 1» faz-se a condensação de um earboxaldeído de tiofeno de fórmula geral 4 com um reagente de Grignard de fórmula geral 5.

MgHal em que o radical R e o símbolo n possuem as significaçães definidas antes e Hal representa o átomo de bromo ou de cloro, preparado em conformidade com' os procedimentos descritos por J. 3J. Strupzewski e outros, Journal of Medicinal Chemistry. 28. 761(1985), para proporcionar um carbinol de fórmula geral 3 o qual é eiclizado para proporcionar a oxepina de fórmula geral 1. A condensação e-fectua-se num solvente etéreo tal como, por exemplo, o éter dietílico, 1,2-dimet.òxi-etano, éter 2-metoxi-etilioo, dioxano ou tetra—hidrofurano. Dá-se preferencia ao tetra-hidrofurano - 5 - A temperatura de condensação não é crítica\ todavia e desejável efectuar a reaoção a uma temperatura compreendida apro-ximadamente entre -100°0 e 50°C, sendo preferencial uma temperatura compreendida aproximadamente entre -78QC e 25°C.

Efectua-se a ciclização tratando um carbinol de fórmula 3 com um alcóxido de metal alcalino num solvente etéreo. Entre os alcóxidos de metais alcalinos é possível referir os metóxidos, os etóxidos, 1- e 2-propóxidos, 1,1-dimetil-etóxidos de sódio, de potássio ou de lítio e semelhantes. Entre os solventes etéreos é possível referir os compostos 1,2-dimetoxi-etano, o éter 2-metoxi-etílico, o dio-xano, o tetra-hidrofurano e semelhantes. 0 composto 1,1-dimetil-etóxido de potássio, isto é, o terc-butóxido de potássio e o tetra-hidro-furano constituem o óxido de metal alcalino e o solvente e-téreo preferenciais, respeetivamente. A ciclização efeetua-se facilmente a uma temperatura compreendida entre -100°C e 25QC para proporcionar a oxepina de fórmula 1. A temperatura de cicliza-ção preferida está compreendida aproximadamente entre -78°C e 0°0.

Para se preparar um composto nafto/~2 3-b_7tiofeno de fórmula 2, , faz-se a ciclização de um carbi-nol de fórmula 3. utilizando um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, os metóxidos, os etóxidos, 1- e 2-propóxidos, 1,1-dimetil-etóxidos de sódio, de ~potássio ou de lítio e semelhantes) num solvente aprótieo dipolar tal como, por exemplo, a dimetil-acetamida, a dimetil-formamida, a hexametil--fosforamida, o diraetil-sulfóxido e semelhantes ou utilizando um solvente etéreo tal como os compostos 1,2-dimetoxi-etano, o éter 2-metoxi-etílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano e semelhantes, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -25°C e 25°C. A condição de reacção preferencial consiste em utilizar 1,1-dimetil-etóxido de potássio, isto é, o terc--butóxido de potássio em dimetil-formamida a uma temperatura . próxima de 0°C. _ 6 -

Os percursores dos compostos tieno/3, 2-c7Z-l_7keI1zo:xepinas de fórmula 1 e na f 10/^2,3-^7^0^1108 de fórmula 2 , isto é, o tiofeno-carboxaldeído de fórmula 4. e o tiofeno-metanol de fórmula 3 da presente invenção são preparados utilizando procedimentos convencionais da especialidade conforme se ilustra nos Esquemas B e C de Reac-ção. Por exemplo, a condensação do tiofeno-carboxaldeído di-metil-acetal em que 0 símbolo Y representa o átomo de hidrogénio na forma do derivado de 2-lítio com cloreto de 2-fluoro--benzoilo de fórmula 6 em que 0 símbolo X representa o átomo de hidrogénio, proporciona o cetoacetal de fórmula 8 em que 0 símbolo X e Y representa p átomo de hidrogénio e depois, utilizando uma solução de ácido clorídrico em etanol, faz-se a sua conversão em cetoaldeido de fórmula £ em <iue os símbolos X e Y representam 0 átomo de hidrogénio. A desce-tonação da hidrozona de fórmula 8 , preparado utilizando hidrato de hidrazina, com hidroxido de potássio em 2-hidroxi-e-tanol proporciona 0 acetal de fórmula 10 em que os símbolos X θ Y representam hidrogénio e depois, utilizando ácido súlfúrico faz-se a hidrólise de ..modo a proporcionar 0 aldeído de fórmula 4 em que os símbolos -X e Y representam hidrogénio. Ver 0 Esquema B de Reacção,

Be um :.modo idêntico, a condensação do composto 2-fluoro-benzaldeído de fórmula 11 em que 0 símbolo X representa 0 átomo de hidrogénio, com 0 derivado de 2-lítio de 3-tiofeno-carboxaldeído dimetil-acetal de fórmula 7 em que o símholo Y representa 0 átomo de hidrogénio proporciona 0 hidroxi-acetal de fórmula 12 em que X e X represen tam o átomo de hidrogénio e depois, utilizando áeido sulfúrico faz-se a hidrólise de modo a proporcionar 0 hidroxaldeido de fórmula 13 e, utilizando éter etil-vinilico, converte-se em metoxi-etoxi-aldeido de fórmula 14 em que X e Y tepresentam 0 átomo de hidrogénio. Á condensação do aldeído de fórmula 14 com o reagente de G-rignard de fórmula 5 proporciona 0 me.tanol de fíomula 15 e depois, utilizando ácido elorídrico, faz-se . a hidrólise de modo a proporcionar o dimetanol de fórmula 16. - 7 -

Os compostos tienobenzoxepinas, naf-totiofenos e tienil-metanóis da presente invenção são úteis como analgésicos devido k sua capacidade para aliviarem.a dor nos mamíferos,. Demonstra-se a utilidade analgésica através de um ensaio de convulsões com fenil-p-quinona em ratinhos, o qual constitui um ensaio normalizado para a determinação da actividade analgésica /~Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.95>, 729 (195727· Assim, por exemplo, para uma dose subcutânea de 20 mg/Kg a diminuição percentual das convulsões observadas nos ratinhos produzidas neste ensaio corresponde aos valores indicados no Quadro. QUADRO Actividade Diminuição percentua Dose analgésica das Composto (mg/kg) convulsões (2-fluoro-fenil)/3-/~(l- 20 -metil-4-piperidinil)hidroxi- -metil7-2-tienil7metanona 35 a-/~"2-/""( 2-fluoro-fenil )metil7- 20 -3-tienil7-l-metil-4“Piperidina-metanol 47 fumarato de 4-(l-metil-4-pi- 20 peridinil-tieno/~3,2-c7 /"l7-ben zo x e p in-10(4H)-ona 29 esquifumarato de 7-fluoro-4- 20 -piperidinil )tienoZ”"3,2-ç7-/""l_7b en zo x ep in-10- (4H) -ona 36 cloridrato de 4-hidroxi-4- 20 33 -(l-metil-4-piperidinil)nafto- /“2,3-b7-tiofeno-9(4H)~ona propoxifeno 3,9 50 - 8 -

Os oompostos da presente invenção englobam: a. 7-etil-4-(l-metil-4-piperidinil)- -tieno/"~3,2-c7/""l_7t)enzoxepin“10 (4H)-ona; b. B-metioxi”4~(l~metil-4-piperidinil) -tieno/ 3,2-e7/ l__7“kenzoxepin-10 (4H)-ona; c. 4--(l-metil-4-piperidinil)~9-trií,lup.

J ro-metil-tieno/ l_7benzo- xepin-10(4H)-ona; d. 4,10-di-h.idro-4-(l-metil-4-piperi- dinil )tieno-/~3,2-e-7/~l 7benzoxe- pina; e. 4,10-di-Mdro-4-(l-metil-4-piperi-dinil) tieno-/-3,2-o7£~l_/1oeiazoxe-pin-10-ol; f. 6-etil~4-b.idroxi-4-(l-metil-4-pipe-ridinil )-nafto/_2,3-b7tiof en-9 (4H )--ona; g. 4~b.idroxi-7-metoxi-4-(l~metil-4-pi-peridinil )-nafto/~2,3-b7tiofen-9 (4H)-ona; h. 8-fluoro-4~liidroxi-4-(l-metil-4“pi-peridinil)-nafto/_2,3-b7tiofen-9 (4H)-ona; í. 4-bidroxi-4-(l-metil-4-piperidinil) -5-trii“luoro-metil-naf to/~2,3-b7 tiofen-9(4H)~ona; j. 4,9di-hidro-4-Mdroxi-4-(l-metil-4--piperidinil)bafto-/_2,3-b7tiofeno; k. 4,9-di-hidrox-4-hidroxi-4“(1-metil--4-piperidinil )-naf to-/”"2,3-b7tio-fen-9-ol; - 9 - l. 4-81-metil-3-pirrolidinil) tieno-/ 3, 2“Ç7Z_l_7’benz oxepin-10(4H)-ona; m. 4-h.idroxi-4-(l~inetil-3-pirrolid.inil) nafto-/- 2,3~b7-tiofen-9(4H)-Gna; n. 2-etiX-4-(l-metil-4--piperidinil)--tieno/ 3,2-c// l_7-ksnzoxepin-10(4H/ . -ona; o. 2-fluorõ-4-(l-metil-4-piperidinil)--tieno/- 3,2-ç7/-l7“bsttzoxepin-10(4H)-· -ona; p. 3-metoxi-4-(l-metil-4-piperidinil)- -tieno/- 3,2-c7Z"*l7“1:)enzoxePin"10(4-H)--ona; q. 4-(l-metil-4-piperidinil )-3-triflu-ro-metil-tieno-/-3,2-c//”i7ben:zoxe-pin-10(4H)-ona; r. 4-hidroxi-2-metil-4-(l-metil-4-pipe-ridinil)-nafto-/-2,3-b7tiofen-9(4H)--ona; s. 3-fluoro-4-h.idroxi-4-(l-nietil-4-pi-peridinil )nafto-/-2,3”b7tiof en-9(4H) -ona; t. 4-Mdroxi-3-metoxi-4-(l-metil-4~pi- peridinil)-nafto-/-2,3-b7tiofen--9(4H)-ona; n. 4-Mdroxi-4-(l-metil-4-piperidinil)--5-trlfluoro-metil-nafto-/-2,3-b7 tiofen-9(4H)-ona; v. (2-fluoro-3-metil-fenil)/-3-/”(l-me-til-4-piperidinil )-Mdroxi-metil7--2-tienil7-metanona; w. )(2-flnoro-3-inetil-fenil)/-3-/-(l--metil-4-piperidinil)-hidroxi-metil7 -2-tienil7metanona; w ή

x. (2,5-difluoro-fenil)jT3-/~(l~metil- -4-piperidinil )-Mdroxi-metil72-tieni] 7 metanona; y. (2-fluoro-5-metoxifenil)/ 3-/ (l-metil -4-piperidinil)-Mdroxi-metil-2-tie-nil7-metanona; z. (2-fluoro-4-metoxi-f 6^1)^3-,/-(l“ -metil-4-piperidinil)-hidroxi-metil7--2-tieni3s7m.et anona; aa . (2-fluoro-6-trifluoro-metil-fenil)-

J -/~3-/~(l-metil-4-pipéridinil )hidroxi--metil-2-tienil7metanona 5

Pb. (2-fluoro-fenil-4-t rifluoro-met il)- /"3 (l-metil-4-piperidinil )h.idroxi- -metilJ7-2-tienil7metanona; e co. (2-fluoro-fenil)/”3-/~(l-metil-3-pir-rolidinil )Mdroxl-metil7-2-tienil7me-tanona;

J

Consegue-se obter analgesia quando os compostos tienobenzoxepinas, naftotiofenos e tienilmeta-nóis são administrados a um paciente que necessita desse tratamento, sob a forma de uma dose eficaz oral, parenteral ou intravenosa, variável entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal por dia. Uma dose particularmente eficaz corresponde a 25 mg/kg de peso corporal por dia. Contudo, faz-se observar que para qualquer paciente particular os regimes de dosagem específicos deverão ser ajustados em conformidade com as necessidades individuais e com a opinião profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração do composto referido. Também se faz observar que as doses aqui especifica das são proporcionadas apenas a título exemplificativo e não constituem de forma alguma qualquer limite ao âmbito ou à prática da presente invenção.

As quantidades eficazes dos compos- — 11 —

Jffc

tos da presente invenção podem ser administrados a um paciente através de um de diversos métodos, por exemplo, oralmente sob a forma de cápsulas ou pastilhas, parenteralmente sob a forma de soluções ou suspensões estéreis e em alguns casos intravenosamente sob a forma de soluções estéreis. Os compostos tienobenzoxepinas, naftotiofenos e tienilmeta-nóis da presente invenção, apesar de eficazes por si sós, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis por razões de estabilidade conveniência de cristalização, solubilidade aumentada e semelhantes.

J

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis prefereneiais englobam os sais de ácidos minerais por exemplo, obtidos com áeido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhantes, os sais de ácidos carboxílicos monobásicos tais como, por exemplo, o ácido acético, o ácido propiónico e semelhantes, os sais de ácidos carboxílicos di-básicos tais como, por exemplo, o ácido maleico, o ácido fu-márico e semelhantes e os sais de ácidos carboxílicos tribá-sicos tais como, por exemplo, o ácido carboxi-succínieo, o ácido cítrico e semelhantes.

J is quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Esses compostos podem ser incorporados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas. Para efeitos de administração oral terapêutica é possível incorporar os compostos anteriormente referidos em excipientes e utilizá-los sob a forma de pastilhas, comprimidos cápsulas, elixires, suspensões, xaropes , bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,05$ de ingredientes activo mas esse valor pode variar consoante a forma particular e pode constituir convenientemente entre 4$ e 70fo do peso da unidade. 1 quantidade de ingredientes activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições preferenciais e as preparações preferenciais - 12 de acordo com a presente invenção são preparadas de. tal modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 1,0 e 300 mg de ingrediente activo.

As pastilhas, as pillulas, as cápsulas, os comprimidos e semelhantes podem conter também os ingredientes seguintes: um ligante tal como a celulose micro-cristalina , goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido algínico ou o amido de cereais; um agente, lubrificante tal como o estearato de magnésio; ou um agente des-lizante tal como o dióxido de silício coloidal; sendo ainda possível adicionar um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã--pimenta, o salicilato de metilo ou aroma de laranja, lo caso de a unidade de dosagem ser uma cápsula, pode conter pata além dos materiais do tipo anterior um véículo líquido tal como um óleo gordo, . As outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, sob a forma de revestimentos. Assim, as pastilhas ou as pilulas podem ser revestidas com açúcar, goma-laca ou com outros agentes de revestimento entérico. 0 xarope pode Conter, para além dos ingredientes activos, sacarose que contitui o agente edulcorante e alguns conservantes, pigmentos, corante e aromas.

Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmacêuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parenteral os eompostos activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,1$ de ingrediente activo, mas esse valor pode variar entre 0,5 e 50$ do peso. A quantidade.de ingrediente activo nessas composições é tal que se obtenha uma dose adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem paren- - 13 - t *ψ Λ

teral contenha entre 0,5 re 100 mg de ingrediente activo.

J

As soluções ou suspensões também podem incorporar os componentes seguintes: um diluente estéril tal como a água para injecções, uma solução salina, óleos estáveis, polietileno-glicóis, glicerina, propileno--glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacte-rianos tais como o álcool benzílico ou o metil-parabeno; agentes anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bi--sulfito de sódio; agentes quelíferos tais como o ácido e-tileno-diamina-tetra-acético; tamgSes tais como os acetatos, os citratos ou os fosfatos e agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextro se . A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitas de vidro ou de plástico.

Os- Exemplos que se seguem têm apenas fins ilustrativos e não pretendem limitar a presente invenção.

Exemplo 1 (2-fluoro-f enil)/"" 3-/~l-metil-4-piperidinil )hidrõ-xi-metil7-2-tienil7metanona

J A uma solução agitada de 2-(2-fluo-ro-benzoil)-3-tiofeno-carboxaldeido (20,3 g) e de tetra--hidrofurano (400 ml) arrefecida para a temperatura de -78°C, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se com uma seringa cloreto de H-metil-4-piperidinil-magnésio, preparado a partir de E-metil-4-cloro-piperidina (29,4g) em conformidade com o procedimento de J. T. Strupczewski, e outros, J. Med. Ohem. 28 , 761(1985), seguindo-se a diluição com tetra-hidrofura-no (40 ml). Agitou-se a solução durante 2 horas e 40 minutos à temperatura de -78°C . Adicionou-se uma solução aquosa diluída de cloreto de amónio e deixou-se a mistura aquecer até a temperatura ambiente. Adicionou-se éter e diclo-ro-me-tano'e procedeu-se à separação das camadas, lavou-se a cama- - 14 -

J da orgânica com uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. Extraiu-se novamente as camadas aquosas combinadas utilizando dicloro-metano, lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia intermitente (gel de silica, 5$ de trietil-amina/0-95$ de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 10,0 g (351<>) de composto com o aspecto de uma espuma. A trituração'com éter seguida pela recristalização a partir de éter/acetato de. etilo/pentano proporcionou uma amostra anlítica, p.f. 133,5-135,5°C. AMIiISE:

Calculado para 018H20M02Sí 64.83$C 6.06/oH 4.20$8

Encontrado: 64.92$C 6..09$H 4.13$N

Exemplo 2

Eumarato de 4-(l-metil-4-piperidinil)tieno/~3, 2-o7~l 7benzoxepina-10(4H)-ona A uma solução agitada de (2-fluoro--f enil (l-metil-4-piperidinil )hidroxi-metil7-2-tienil7

J metanona (6,00 g) e de tetra-hidrof urano (225 ml), arrefecida para a temperatura de -78°0 adieionou-se duas porçães de terc-butóxieo de potássio (2,22 g). Leixou-se a solução aquecer lentamente até à temperatura estabilizada entre -5°0 e 0°C durante mais 2,5 horas e depois adicionou-se uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. Adieionou-se éter e diclorometano e procedeu-se b separaçãi das camadas, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e submeteu-se as camadas aquosas combinadas a nova extracção com diclorometano. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de silica, 31° de trietil-amina/0-5^ de metanol/diclorometano) seguindo-se uma segunda cromatografia intermitente (alumina, 1-5 3$ de trietil-amina/0-2,5$ de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 2,4-6 g (61$) do produto básico com o aspecto de um óleo. Converteu-se esse produto básico em fumarato por tratamento com ácido fumárieo em metanol. A recristalização a partir de metanol/dicloremetano/pentano proporcionou uma amostra analítica; p,.f. 177-170°0.

Análise:

5.41$H 3.26$H 5.37$H 3.29$N

Calculado para C^g^glíOgS.6l.52$C Encontrado: 61.62$C

Exemplo 5

Sesquifumarato de 7-fluoro-4-(l-metil-4-piperi-dinil )-tieno/-3,2-c7^~l_7benzoxepih-10(4H)-ona A uma solução agitada de 2,4-di-fluoro-fenil/~3-/"’(l-metil-4-piperidinil )-hidroxi-metil7-2--tienil7metanona (3,70 g) e de tetra-hidrofurano (250 ml) e arrefecida para a temperatura de -78°C sob uma atmosfera de azoto adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,42 g). Deixou-se a solução aquecer lentamente até à temperatura estabilizada entre -10°C e -5°C durante mais 3 horas e depois adicionou-se-lhe uma solução aqUesa diluída de bicar-* bonato de sódio e éter. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concehtrou-se . Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermiten te (gel de sílica, 3$ de trietil-amina/l$ de metanol/diclo-rometano) para proporcionar 2,3g (66$) de produto básico com o aspecto de um óleo. Iratou-se esse óleo com ácido fumárieo em metanol. Concentrou-se a mistura e adicionou-se-lhe éter di-isopropílico para proporcionar uma amostra analítica, p. f. 188-190°C. ANlLISE: - 16 -

Calculado para C^H^FNOgSj 57.02$C 4.79$H 2.77$N

Encontrado: 57.08$C 4.79$H 2.75$N

Exemplo 4

Cloridrato de 4-hidroxi-4-(l-metil-4-piperidi-nil)nafto-/"" 2,3-b7tiofen-9(4H)-ona A uma solução agitada de (2-fluoro-fenil)/ 3-/ (l-metil-4-piperidinil)-hidroxi-metil7-2-tienil7 metanona (15,0 g) e de dimetil-formamida (150 ml) e arrefecida para a temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto adicionou-se terc-butóxido de potássio (5,55 g). igitou-se a solução à temperatura de 0°C durante 1 hora e depois verteu-se numa mistura de acetato de etilo e água.Procedeu-se a separação das camadas e lavou-ss a camada orgânica com á-gua e depois filtrou-se . lavou-se o resíduo solido da filtração utilizando acetato de etilo e áter para proporcionar 7,80 fg (55$) do produto básico.

Preparou-se o cloridrato fazendo uma massa do produto básico em 2-propanol, adicionado uma solução metanólica de ácido clorídrico e adicionando depois éter isopropilioo para proporcionar uma amostra analítica, p.f. 251-253°C. ANALISE:

Calculado para C^H^NOgS.HCl: 6l.79$C 5.76$H 4.00$N

Encontrado: 6l.78$C 5.52$H 3.92$N

Exemplo-. 5 a-/~2-/“(2-fluoro-fenil)metil7-3-tienil7-l--metil-4-piperidina-metanol A uma solução agitada de 2-/“(2--fluoro-fenil)metil7-3-tiofeno-carbox.aldeido (24,0 g) e de tetra-hidrofurano (500 ml) arrefecida para a temperatura de -78°C, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se com uma serin - 17 -

rtw-w-i,vjurjwi;

ga cloreto de E-metil-4-piperidinil-magnósio, preparado a partir de N-metil-4-cloro-piperidina (49,-3 g) em conformidade com o procedimento descrito por J. T. Strupczewski e outros, j J. Med. Ohem. 28, 761 (1985), durante 1 hora, seguindo-se a diluição com tetra-hidrofurano (75 ml). Agitou-se a solução durante 1 hora deixando-se aquecer lentamente até à temperatura de 0o C e manteve-se a essa;· temperatura durante ma is 2 horas e 10 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio, éter e diclorometano e procedeu-se à separação das camadas, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa diluida de bicarbonato de sódio. Submeteu-se as camadas aquosas combinadas a nova extracção com diclorometano e depois lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio anidro e filtrou-se. Goncentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de silica, 0,45$ de metanol/diclorometano) para proporcionar 24,7 g (71$) de produto com o aspecto de uma espuma. A trituração com Iter/pen tano seguida por recristalização a partir de éter/diclorome-tano/pentano proporcionou uma amostra analítica, p.f.110,5--112,5oC. AFiLISE:

J

Calculado para C^H^EITOSí 67.67$C 6.95$H 4.39$N

Encontrado 67.51$C 7.07$H 4.37$lí

Exemplo 6 a-/~2-/~(2-fluoro-fenil)(l-etoxi)etoxi)metil7--3-tienil7-l-metil-4-piperidina-metanol A uma mistura de 3-tiofeno-carboxal-deido dimetil-acetal (11,9 g) e de éter (180 ml) adicionou-se n-butil-litio (31,0 ml; 2,5 M em hexanos) a uma velocidade suficiente para manter o refluxo suave do solvente. Aqueceu--se a mistura ao refluxo durante 0,5 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, diluiu-se com tetra-hidrofurano (50 ml)

ir _

4¾ «xttBBBseSSÍ

arrefeceu-se para a temperatura de -78°C e adicionou-se uma solução de 2-fluoro-benzaldeido )(8,50 ml) em tetra-hidrofu-rano (90 ml). Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante várias Doras e depois temperou--se com uma solução aquosa diluida de cloreto de amónio e éter. ^rocedeu-se à separação das camadas e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa diluida de cloreto de amónio. Submeteu-se as camadas aquosas combinadas a nova extraeção com éter e lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio anidro e filtrou-se. A concentraçaS do resíduo proporcionou 3-(di-metoxi-metil )a-(2-fluoro-fenil)-2-tiofeno-metanol. A uma massa de gel de silica acidulada (preparada a partir de 36 g de gel de silica, 120 ml de diclorometano e 6,6 ml de uma solução aquosa de ácido sul-fúrico a 15Í°) adicionou-se uma solução de 3“(dimetoxi-metil)--a-(2-fluoro-fenil)-2-tiofeno-metanol em diclorometano (45 ml), Agitou-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 1,5 horas, verteu-se sobre carbonato de potássio anidro e filtrou-se. A concentração do filtrado proporcionou 2-/ (2--fluoro-fenil)hiâroxi-metil7-3-tiofeno-oarboxaldeido.

Durante um período de tempo compreendido entre 1 e 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 2-/'*(2-fluoro-fenil)hidroxi-metil7-3-tiofeno-car-boxaldeido núma mistura de éter etil-vinilieo (70 ml ) e de hidrato de ácido p-toiueno-sulfónico (5 mg). Seeou-se a mistura de reacção sobre carbonato de potássio anidro, filtrou--se e concentrou-se para proporcionar 2-/ (2-fluoro-fenil)(l-(etoxi)etoxi)metil7-3-tiofeno-carboxaldeido. A uma solução agitada de 2-/"(2-fluo-· ro-fenil)(l-(etoxi(etoxi)metil7-3-tiofeno-carboxaldeido e de tetra-hidrofurano (400 ml), arrefecida para a temperatura de -78°C,. sob umá atmosfera de azoto, adicionou-se com uma seringa cloreto de U-metil-4-piperidinil-ma.gnésio durante 1,5 horas (preparou-se o reagente de Grignard a partir de H-metil-4-] cloro-piperidina (29 »4 g) em conformidade com o procedimento

- TQ ψ

+n 3¾ descrito por J.T, Strupezewski e outros, J, Med, Chem. 28,

J 761 (1985), seguindo-se a diluição com tetra-hidrofurano (45 ml), ^eixou-se a solução aquecer lentamente até a temperatura de -20°C durante 2,5 horas e depois adicionou-se uma solução aquosa diluída de cloreto de amónio e éter. Procedeu-se a separação das camadas e lavou-se a camada orgânica com água. Submeteu-se as camadas aquosas combinadas a nova extracção com éter e lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concentrou-se . Purificou-se 0 resíduo por cro-matografia em coluna intermitente (gel de silica, 0-45$ de metanol/diclorometano) para proporcionar 6,4 g (rendimento gl£ bal de 20$) de a-/~2-/~2-fluoro-fenil-(l-(etoxi)(etoxi)metil7--3-tienil/-l-metil-4-piperidina-metanol.

Exemplo 7

p *Z a -(2-fluoro-fenil)-a -(l-metil-4-piperidi-nil )-2,3-tiofeno-dimetanol.

Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de a-/~2-/”(2-fluoro-fenil)(l-(e-toxi)(etoxi)metil/-3-tienil7l-metil-4-piperidina-metanol (5,89 g), de tetra-hidrofurano (75 ml) e de ácido clorídrico 0,5 1 (75 ml). Temperou-se a mistura de reacção com uma solução a-queosa diluida de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano e éter e lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concentrou-se . Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente (gel de silica", 3$ de trietil-amina/l0-10$ de metanol/acetato de etilo). A concentração das fracções adequadas seguida pela recristalização a partir de éter/dielorometano/pentano proporcionou 1,50 g (31$) de produto, p.f. 137-140°C.

AlilISE:

Calculado para C18H22M02Sí 64.45$C 6.6l$H 4.18$N

’ Encontradoi 63.90$C 6.63$H 4.19$H - 2 0-

Exemplo 8 2-(2-fluoro-benzoil)-3-tiofeno-carboxaldeido A uma mistura de 3-tiofeno-carboxal-deido dimetil-acetal (50,6 g) e de éter (500 ml) adicionou-se n-butil-lítio (132 ml; 2,5 M em hexanos) a uma velocidade suficiente para manter o refluxo suave da mistura. Aqueceu--se a mistura de reacção ao refluxo durante mais 30 minutos dilui-se com tetra-liidrofurano (60° ml) e arrefeceu-se para a temperatura de 0°C. Adicionou-se sob agitação uma solução de cloreto de 2-fluoro-benzoilo (44,0 ml; 368 mmol) e de tetra-hidrofurano (500 ml) previamente arrefecida para a temperatura de -78°C. Âgitou-se a mistura à temperatura de -78°0 durante 1 hora e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma solução aquosa di-luida de cloreto de amónio e éter e procedeu-se à separação das camadas, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa diluida de bicarbonato de sódio e submeteu-se as camadas aquosas combinadas a nova extracção com éter. Lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre carbonato de potássio anidro”, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 2-2-fluoro-benzoil)-3-tiofeno-carboxaldeido dimetil-acetal.

Ao composto 2-(2-fluoro-benzoil)-3- ' -tiofeno-carboxaldeido dimetil-acetal adicionous-se uma solução de etanol absoluto (575 ml) e de ácido cloridrico (39 g). Aqueceu-se a mistura de reacção·ao refluxo durante 10 minutos com agitação sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente, diluiu-se com água e éter e procedeu-se à separação das camadas. Extraiu-se a camada a-queosa com éter e lavou-se as camadas orgânicas combinadas utilizando uma solução aquosa diluida de bicarbonato de sódio, e depois uma solução salina e a seguir secou-se sobre carbonato de potássio anidro, filtrou-se e Goncentrou-se, Purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente (gel de silica, 0-20$ de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 20,3 g (27$) de produto. - 2:1 -

Exemplo 9 2-( 2-fluoro-benzil )-3-tiofeno-carboxaldeido

J A uma mistura de 2-(2-fluoro-benzoil -3-tiofeno-carboxaldeido dimetil-acetal (144 g) e de etileno--glicol (500 ml) adioionou-se hidróxido de potássio (115 g) e mono-hidrato de hidrazina (74,8 ml). Aqueceu-se a mistura de reacção lentamente em banho de óleo até à temperatura ‘de 70-75°C; recolheu-se uma quantidade de 10-15 ml de destilado, ^ez-se a temperatura aumentar lentamente até 120°C a 125°C e manteve-se a esse nível durante 30 minutos,. Removeu-se o banho de óleo e deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se éter e água e procedeu-se à separação das camadas. Extraiu-se a camada aquosa com éter/diclo-rometano e lavou-se com uma solução salina as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concehtrou-se. Tratou-se o resíduo com acetato de etilo e fez-se passar através de uma almofada de gel de si-lica com acetato de etilo. A concentração proporcionou 2-(2--fluoro-benzil)-3-tiofeno-carboxaldeido dimetil-acetal.

J A uma mistura de gel de silica (100 g), de ácido sulfúrico aquoso a 15$ (15,4 g) e de diclorome-tano (400 ml) adicionou-se uma mistura de 2-(2-fluoro-benzil)--3-tiofeno-carboxaldeido dimetil-acetal e de diclorometano (25 ml). Agitou-se a mis.tura durante 2,5 horas. Eiltrou-se a mistura de reacção. lavou-se o resíduo sólido da filtração u-tilizando acetato de etilo e diclorometano. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna 'intermitente (gel de silica; 0,5-10$ de acetato de etilo/hexa-nos) para proporcionar 24,0 g (23,5$) de 2-(2-fluoro-benzil)--3-tiofeno-carboxaldeido. 22

TSSCKJmA A ΏΕ REACOlO

em que R, W, X, Y, e n possuem as significações anteiiores 23

ESQUEMA E SB REACQlO

em que X e Y possuem as significaçSes anteriores ^ 24 -

X

ESQUEMA 0 DE REAQQÍO

- 25 -

Claims (1)

1. ilEffiSattTUftisem»· ^ ;a53CSICK*S t***8*0^ ΒΒΙ7Ι3Π3Ι CAPÕES - 1& - Processo para a preparação de um composto de formula 1 J X

   J em que E representa alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, X e Y representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, alcoxi inferior ou trifluoro-metilo ¥ representa CHg, CHOH, ou 0=0} e n representa 1 ou 2; um i-sc5mero optico ou um seu sal farmaeeutioamente aceitável, carao terizado por se tratar um composto da formula 3 B

   - 2β - em que R, W, X, Y e n sao como anteriormente definido com um alcoxido de metal alcalino num solvente etéreo. - 2i - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser 0=0, R ser alquilo inferior e n ser 2. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter 4-(l-metil-4-piperidinil) tieno/~3,2-c 7/~l 7benzoxepin-10(4H)-ona, ou Um seu sal far-maceuticamente aceitável. - 4ã - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter 7-fluoro-4-l-metil-4-pipe-ridinil )tieno /_~3,2-c//^l_J/loeiizoxe'piii-10(4'S.)-ona, ou um seu àal farmaceuticamente aceitável. - 5§ Processo para a preparação de um com posto de formula 2 t J R

   em que R representa alquilo inferior, ou aril-alquilo inferior; X e Y representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior, halogeneo; alcoxi inferior ou trifluorometilo; W é CHg? OHOH ou C=0;.e η é 1 ou 2; um seu isomero ópti-co ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se tratar um composto da formula 3. J

   em que R, ϊ, I, I e n são como definido anteriormente, com um alcõxido de metal alcalino num solvente aprótico dipolar. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por W ser G=0, R ser alquilo inferior e n ser 2. — 7§ — Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter 4“didroxi-4-(l-metil-4-pi- · peridinil) nafto/-2,3-b7tiofen-9(4H)~ona ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável. _ 8& _ Processo para a preparação de um composto de fórmula 3

   - 29 - em que R representa alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; X e T são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, j halogeneo, alooxi inferior, ou trifluoro-metilo; W e CHg, CHOH ou 0=0; e n é 1 ou 2; um seu isómero optico ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se condensar um composto da fármula 4

   em que W, X e Y são como anteriormente definido, com um composto de formula 5

   MgHal em que R e n são como anteriormente definido e Hal é bromo ou cloro. _ 30 - Processo de acordo com a reivindica ção 8, caracterizado por R ser alquilo inferior e n ser 2. - 1Q§ - Processo de acordo com a reivindica ção 95 caracterizado por se obter (2-fluoro-fenil)^/”’3-/”'l-aieti -4-piperidinil)hidroxi-metil7-2-tienil7metanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. lia - Processo., de acordo com a reivindica ção 9, caracterizado por se obter -/-2-(2-fluorofenil)metil7 3-tienil7l-metil-4-piperidino-metanol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 12* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1,5 ou 8. A- requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 26 de Dezembro de 1989» sob o número de série 457,132. Lisboa, 26 de Dezembro de 1990 ο ΑΘΜΪΕ OZICIAL ®Λ ®&©ΓΜΒ»Α»Ε IN» USEMAJL

   - 3D -