HUT61025A

HUT61025A - Process for producing thienobenzoxepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HUT61025A
Application number: HU908414A
Authority: HU
Inventors: Richard Charles Effland; David Gordon Wettlaufer
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-12-26
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1992-11-30
Also published as: EP0435223A2; HU908414D0; PL288410A1; CA2032984A1; JPH04235181A; US5006536A; EP0435223A3; AU6840790A; PL292597A1; PT96362A; YU244890A; ZA9010327B; IE904678A1; NO905542L; IL96771A0; PL292598A1; NO905542D0; KR910011862A

Description

A találmány tárgya eljárás az uj (1) általános képletü tieno-benzoxepin-származékok és e vegyületek optikai izomerjelnek és gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására. A találmány tárgyához tartozik az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.

Az (1) általános képletben

R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, halogénatom, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,

W jelentése CH2-, -CHOH- vagy =CO csoport, n értéke 1 vagy 2.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületek fájdalomcsillapításra szolgálnak önmagukban vagy egyéb adjuvánsokkal együtt alkalmazva.

A találmány szerinti eljárással előállítható tieno[3,2-c][l] benzoxepinek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében W jelentése C=O csoport és n értéke 2.

Az (1) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk e lő, hogy valamely (3) általános képletü vegyületet - a képletben R, W, X, Y és n jelentése a fentiekben megadott - alkálifém-alkoxiddal kezelünk éteres oldószerben, majd kívánt esetben a kapott (1) általános képletü vegyületet gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk és/vagy az optikailag aktív izomereket szétválasztjuk.

Ű 4k és iható ében áncú tóm, lkoxipító ezen letű céllyek

A fentiekben alkalmazott alkil megjelölés egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogénekre vonatkozik, amelyek 1-8 szénatomot tartalmaznak. Ezek közül példaként említjük meg a metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-, 1pentil-, 2-pentil-, 3-hexil-, 4-heptil-, 2-oktil-csoportokat;

—fentiekben—alkalmazott--árit*--megjelölés f enilcsppo^rtöt vagy adott esetben szubsztituált feiiilesoportot jelöl, ahol szubsztituenskéntsz^rep^Ihet egy vagy több alkilcsoport, halrogenatom-,—alkoxú vagy—t-ri f Innr-mpi-i 1-csoport az alkanol

U ΉΐΛ'ί· megjelölés a hidroxil- csoportot hordozó alkilcsoportokra vonatkozik. Az alkanolok közül példaként említjük meg a metanolt, etanolt, 1- vagy 2-propanolt, 1,2-dimetil-etanolt, hexanolt, oktanolt és így tovább. Az alkoxid megjelölés olyan anionra vonatkozik, amelyet akkor kapunk, ha egy alkanol vegyületről a hidroxilcsopoprtból egy protont eltávolítunk. Az alkoxidok közül példaként említjük meg a metoxidot, etoxidot, 1-propoxidot, 2-propoxidot, 1-butoxidot, 1,1-dimetil-etoxid, (terc-butoxid), 1-pentoxidot, 2-pentoxidot, 3-hexoxidot, 4-heptoxidot, 2-oktoxidot és így tovább. Az alkoxi megjelölés olyan egyértékű szubsztituenst jelöl, amely egy éteres oxigénen keresztül kapcsolódó alkilcsoportból áll. E csoport szabad vegyértékkötése az éteres oxigénen található. Az alkoxicsoportok közül példaként megemlítjük a metoxi-, etoxi-, Ι-propoxi-, 2-propoxi-, Ι-butoxi-, Ι-pentoxi-, 2-pentoxi-, 3-hexoxi-, 4-heptoxi-, 2-oktoxi-csoport; a halogén” megjelölés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomból álló családra vonatkozik. A fentiekben alkalmazott rövidszénláncú megjelölés 1-6 szénatomot tartalmazó szénláncokat jelöl.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, amelyek asszimetriásak, optikai antipódok formájában, vagy ezek racém alakjaiként fordulhatnak elő. Az optikai antipódokat a megfelelő racém alakokból nyerhetjük ismert optikai rezolválási eljárással, amelyhez tartozik például a diasztereomer sók elkülönítése optikailag aktív sav segítségével; az optikailag aktív vegyületeket előállíthatjuk optikailag aktív kiindulási vegyületekből kiindulva is.

A találmányhoz tartoznak az összes optikai izomerek, ezek racém alakjai, továbbá a geometriai izomerek. A fentiekben említett általános képletek az összes lehetséges geometriai és optikai izomereket magukban foglalják.

Az új tieno-benzoxepin- és naftotiofén-származékokat az A reakcióvázlaton illusztrált eljárással állíthatjuk elő.

Az (1) általános képletű tieno-[3,2-c][1]-benzoxepin vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (4) képletű tiofén-karboxaldehidet (5) általános képletű Grignardreagenssel kondenzáltatunk. Az (5) általános képletben R és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, Hal jelentése brómvagy klóratom; az (5) általános képletű vegyületeket ismert módon állítják elő [Strupczewski J. T. és társai, Journal of Medicinái Chemistry, 28, 761 (1985)]. A reakció eredményeként (3) általános képletű karbinolt kapunk, amit (1) általános képletű oxepinné ciklizálunk.

A fentiekben említett kondenzációt éteres oldószerben, így például dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, 2-metoxi-etil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük.

Célszerűen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A kondenzáció hőmérséklete nem döntő, célszerű a reakciót -100 és +50 °C közötti hőmérsékleten, még előnyösebben-78 és +25 °C közötti hőmérsékleten végezni.

A ciklizációt olymódon végezzük, hogy a (3) általános képletű karbinol vegyületeket alkálifém-alkoxiddal kezeljük éteres oldószerben. Az alkálifém-alkoxidok közül megemlítjük a nátrium-, kálium- vagy lítium-metoxidot, etoxidot, 1- vagy 2• · *

-propoxidot, 1,1-dimetil-etoxidot és így tovább. Az éteres oldószerek közül alkalmazhatjuk az 1,2-dimetoxi-etánt, 2-metoxi-etil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt és így tovább.

Az alkálifém-oxidok közül megemlítjük a kálium-1,1-dimetil-etoxidot, továbbá kálium-terc-butoxidot; éteres oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt.

A ciklizáció -100 és 25 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, előnyösen a ciklizációt -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

képletű karbinolt alkálifém-alkoxid nátriu til-etoxidot

A műv oldószerben, —formamidban, hexametilvégezhetjük, közül említjük dioxánt,

255 és így tovább.

1- vagy

Alkálifém-alkoxidként használhatunk lítium-metoxidot, -etoxidot, olymódon állíthatjuk elő, hogy így például valamely ( vagy ha segítségével

alános aprotonos

1,2-dimetoxi-etánt, 2-metoxi-etil-étert, kálium- vagy stb. A reakció hőmérséklete -25 és között van. Amennyiben kálium-1,1-dimetil-etoxidot , dimetil-szulfoxidban imetil-acetamidban, dimetil, 1-dimenálhatunk valamely éteres oldószert, ezek iklizálunk.

at

A_z_(2-)—általános kepletűnafto [ 2,3-b] tiof én-származék álium-terc-butoxid) használunk dimetil-formamidos közegben, a re^i-6 célszerű

Az (1) általános képletű tieno[3,2-b][ljbenzoxepins z ár ma z ékol^Zes—a——általános—képletű nafto[2,3-b]-tiofensjp.armazékokhog- kiindulási anyagként (4) általános kepletu karboxaldehidet és (3) általános képletű tiofén-metanolt (|U használunk. E vegyületeket ismert módon lehet előállítani a B és C reakcióvázlatban feltüntetettek szerint. így például a tiofén-karboxaldehid dimetil-acetált, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom, lítium-származékon keresztül kondenzáltatjuk (6) képletű 2-fluor-benzoil-kloriddal; a képletben X jelentése hidrogénatom; a reakció eredményeként (8) általános képletű ketoacetált kapunk, ahol a képletben X és

Y jelentése	hidrogénatom; e vegyületet etanolos sósavval
kezelve (9)	általános képletű ketoaldehiddé alakítjuk; a
képletben X	és Y jelentése hidrogénatom. A (8) általános

képletű hidrazon-származékból CO csoportot leszakítva (10) általános képletű acetált kapunk. E művelethez hidrazin-hidrátot és kálium-hidroxidot alkalmazunk. A (10) általános képletben X és Y jelentése hidrogénatom; a kapott (10) általános képletű vegyületet kénsavval hidrolizálva X és Y helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű aldehidhez jutunk (lásd a B reakcióvázlatot).

Hasonlóképpen a (11) általános képletű 2-fluorbenzaldehidet, amelynek képletében X jelentése hidrogénatom, (7) általános képletű 3-tiofén-karboxaldehid-dimetil-acetál 2-'lítium-származékával kondenzáltatunk, a (7) általános képletben

Y jelentése hidrogénatom; ily módon X és Y helyében hidrogénatomot tartalmazó (12) általános képletű hidroxi—acetálhoz jutunk; a kapott vegyületet kénsavval hidrolizáljuk, így (13) általános képletű hidroxi-aldehidet kapunk, amelyet etil-vinil-éter segítségével (14) általános képletű metoxi—etoxi-aldehiddé alakítunk. E képletben X és Y jelentése

I hidrogénatom.

A kapott (14) általános képletű aldehidet (5) általános képletű Grignard-reagenssel kondenzáltatjuk, így (15) képletű metanolt kapunk, amit sósavval hidrolizálva (16) képletű dimetanolhoz jutunk.

A találmány szerinti eljárással előállított tienobenzoxepinek,---nafto-tiofének--és--tioR-ü-motanol-Gzármazokok kedvező hatású analgetikumok; emlősöknél a fájdalom csillapítására képesek. Az előállított vegyületek analgetikus hatását egereken fenil-p-kinon alkalmazásával vizsgáljuk, mérve az egerek vonaglásának csökkenését; a vizsgálati módszer az irodalomból ismert. [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 729 (1957)]. A vizsgálatoknál az ellenőrzött vegyületekből 20 mg/testtömeg kg dózist adunk be szubkután az állatoknak, a vizsgálati eredményeket a következő táblázat foglalja össze.

Vizsgált vegyület (2—fluor-fenil)y[3“[(1-metil-4-piperidiivli) -hidroxi-metil ] -2-tienilp4netanon α-[2Χ[ (2-fluor-fenil)-metil]-3^-tienil] -l-metil-4-piperidin-metanol

Dózis (mg/kg)

Analgetikus hatás

Az állatok vonaglásának csökkenése (¾)

Vizsgált vegyület

1. Táblázat (folytatás)

Dózis Analgetikus (mg/kg) hatás

Az állatok vonaglásának csökkenése (%)

4—(1-metil—4-piperidinil- 20

-tieno[3,2-c][l]-benzoxepin-10(4H)-on-fumarát

7-fluor-4-(l-metil-4- 20

-piperidinil)-tieno[3,2-c][1]-benzoxepin-10(4H)-on -szeszkvifumarát

4~hidroxi-4-(l-met-il-4—-----------piperidi n (4H) -on-hidrogén-klorid_ propoxifén

3,9

A találmány szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a.)

b.)

7-éti1-4-(l-metil-4-piperidinil)-tieno[3,2-c][1]

-benzoxepin-10(4H)-on;

8-met^ioxi-4- (l-metil-4-piperidinil) -tieno[3,2-c] [ 1] -

-benzoxepin-10(4H)-on;

c.) 4-l-metil-4-piperidinil)-9-triflor-metil-tieno[3,2-c][1]benzoxepin-10(4H)-on;

d. ) 4,10-dihidro-4-(l-metil-4-piperidinil) -tieno-[3,2-c][1] —

-benzoxepin;

e. ) 4,10-dihidro-4-(l-metil-4-piperidinil)-tieno-[3,2-c] [ 1]-

-benzoxepin;

f.)

6-etil-4-hidroxi-4-(l-metil-4-piperidinil)-tieno-[3,2-c] - [1]-benzoxepin;

[2,3-b]tiofén-9(4H)-on;

4-piperidinil)-naftog.) 4-h idroxi=7—metSxí^4-71-meti1-4-piperidini

h.)

8-fluor-4-hidroxi-4-(1-metj

i.) j·) [2,3-b]tiofén-9(4H)-nafto

4-hidroxi-4-

ínetil-4-piperidinil) -5-trifluor-metil3-b]tiofén-9(4H)-on;

I -dihidro-4-hidroxi-4-(l-metil-4-piperidinil)-nafto[2,3-b]tiofén-9(4H)-on;

k.) 4,9-dihidro-4-hidroxii4r

=5T=piperidinil) •^na: _r3 b]tíofén 9 ol·;—

$.) $2.) 4-(l-metil-3-pirrolidinil)-tieno[3,2-c] [1]benzoxepin-10(4H)-on;

hl^)___4-hidrQxi-4- (l--motil-3jTpírrciLidin4-l) -naf'Luf^v'S'-b] tiof én-

	2-etil-4-(1-metil-4-piperidinil)-tieno[3, 2-c] [l]benzoxepin- -10(4H)-on;
í.) 4^)	2-fluor-4-(1-metil-4-piperidinil) -tieno[3,2-c][1]benzoxepin- -10(4H)-on;
\|) fa)	3-metoxi-4-(l-metil-4-piperidinil) -tieno[3,2-c][1]benzoxepin- -10(4H)-on;

- 11 Κ)

4-(l-metil-4-piperidinil)-3-triflor-metil-tieno[3,2-c][l]benzoxepin-10(4H)-on;

i>_).—4-hidroxi-2-m8til-4-(1 metil-4—piperidiniih~háfto[2 ,^-b] tiofén-9(4H)-on;/

s. ) 3-fluor-4-hidroxi-4-(l-metil-4-piperidinil)-nafto[2,3-b]tiofén-9(4H)-on;/

t. ) 4-hidroxi-3-metoxi-4-(l-metil-4-piperidini4)-nafto[2,3-b]tiofén-9(4H)-on;/

u. ) 4-hidroxi-4-(l-metil-4-piperidinil)-5ytrifluor-metil-nafto[2,3-b]tiofén-9(4H)-on;/

v. ) (2-fluor-3-metil-fenil)—[3—[(l-me/il-4-piperidinil)-hid- roxi-metil]-2-tienil]-metánon; /

w. ) (2-fluor-3-metil-fenil) — [3— £ ÍZL-metil-4-piperidinil)-hidroxi-metil]-2-tienil]-metánon;

x. ) (2,5-difluor-fenil)-[3-[/l-metil-4-piperidinil)-hid- roxi-metil] -2-tienilJ-Tmetanon;

y. ) (2-fluor-5-metoxi-fenil)-[3-[(l-metil-4-piperidinil)-hidroxi-metil]-2-tienil]-metánon;

z. ) (2-fluor-4-metoxi-fenil)-[3-[(l-metil-4-piperidinil)-hidroxi-metil]-/-tienil]-metánon;

aa.) (2-fluor-6/trifluor-metil-fenil)-[3-[(l-metil-4-piperidinil)-hidroxi-metil]-2-tienil]-metánon;

bb.) (2-fluor-4-trifluor-metil-fenil)-[3-[(l-metil-4-piperidinilj-hidroxi-metil]-2-tienil]-metánon;

cc.2-fluor-fenil)-[3-[(l-metil-4-pirrolidinil)-hidw^t ί 1 ] τ-7-t.j An-i 1 ] -metánon • · ·

- 12 Analgetikus hatást érünk el akkor, ha a találmány szerinti eljárással előállított tieno-benzoxepin-, oafto-tíofén--és tien i 1 -me Lano 1 származékokat 0,01 - 100 mg/testtömeg kg dózisban adjuk be orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Különösen kedvező a napi 25 mg/testtömeg kg dózis. Magától értetődő, hogy a megadott dózisértéktől a beteg állapotától, az orvos véleménye alapján el lehet térni; a fent megadott dózisértékek csak példaként szolgálnak, nem pedig a találmány szerinti megoldás korlátozását jelentik.

A találmány szerinti előállított vegyületeket beadhatjuk orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldatként vagy szuszpenzióként vagy intravénásán steril oldat alakjában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazzuk, célszerűen gyógyászatilag megfelelő addíciós sók formájában; a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só előnye, hogy jobb a stabilitása, kedvezőbb a kristályosodása, nagyobb a szolubilitása.

A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók közül megemlítjük az salétromsavval karbonsavakkal, ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval, készült sókat, továbbá az egybázisú így például ecetsavval, propionsawal, a kétbázisú karbonsavakkal, így például maleinsavval, fumársavval, továbbá a hárombázisú karbonsavakkal, így például a borostyánkősavval, citromsavval készült sókat.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos dózisát beadhatjuk orálisan, az orális készítmények közömbös hígítószert, vagy fogyasztható hordozóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagot kapszulák vagy tabletták formájában is elkészíthetjük. Az orális készítményekhehz használhatunk segédanyagokat, ily módon előállíthatunk tablettákat, pirulákat,kapszulákat, elixíreket, szuszpenziókat, szirupokat, rágógumit és így tovább; a készítmények legaláb 0,5 % hatóanyagot tartalmazhatnak, de a hatóanyag tartalom függ a készítmény formájától és általában 4 - 70 % között lehet a dózisegység tömegére számítva. A hatóanyag tartalmat úgy választjuk meg, hogy kedvező dózisegységeket kapjunk; a célszerű orális dózisegység 1 - 300 mg hatóanyagot tartalmaz.

Előállíthatunk tablettákat, pirulákat, kapszulákat, ezek segédanyagként az alábbi komponenseket tartalmazhatják: megkötőanyagot, így például mikrokristályos cellulózt, tragakantot vagy zselatint; hordozóanyagot, így keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő anyagot, így például alginsavat vagy kukorica keményítőt, lubrikánst, így például magnézium-sztearátot, csusztatószert, így például kolloidális szilicium-dioxidot, édesítőszert, így például cukrot vagy szacharint, ízanyagot, így például borsos mentát, metil-szalicilátot, narancsízt. Amennyiben kapszulát készítünk, a fent említett anyagokon túlmenően folyékony vivőanyagot, mint például növényi olajat használunk. Más gyógyszer készítmény féleséghez egyéb vivőanyagot és segédanyagot is használhatunk; és bevonatot is készíthetünk. A tablettákat, pilulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy egyéb, a bélben oldódó bevonóanyaggal. Szirup készítése esetén a hatóanyag mellett cukrot vagy édesítőszert, fc · ·

- 14 konzerválószert, színezőanyagot, ízanyagot alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászati tisztaságú, és nem toxikus mennyiségű segéd- és vivőanyagot használunk.

A parenterális célra szánt készítményeket oldat vagy szuszpenzió formájában állíthatjuk elő, a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag tartalom általában 0,5 és 50 % között mozog. A hatóanyag tartalmat úgy választjuk meg, hogy kedvező dózisegységet kapjunk. Parenterális készítmény esetében a célszerű dózisegység 0,5 - 100 mg hatóanyagot tartalmaz.

Az oldatok és szuszpenziók a hatóanyag mellett az alábi komponenseket tartalmazhatják: steril oldószerként injekciós célra szánt vizet, sóoldatot, stabilolajat, polietilén-glikolt, glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb szintetikus oldószert; antibakteriális szert, így benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsként aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitet; kelátképző szert, így etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, így például citrátot vagy foszfátot, továbbá az izotóniát biztosító anyagot, így nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket ampullákba, eldobható fecskendőbe, több dózist tartalmazó üvegcsébe, üveg vagy műanyag edénybe szerelhetjük ki.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemlél tetik.

*·* • · · · · · ··· *4« *» ·♦

1. Példa (2-Fluor-fenil) -[3-[^L-metil-4-piperidinil) -hidroxi-metil]-2-tienil]-metánon előállítása

20,3 g 2-(2-fluor-benzoil)-3-tiofén-karboxaldehidnek 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben -78 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz nitrogénáram bevezetése közben fecskendővel 29,4 g N-metil-4-klór-piperidinből készült N-metil-4-piperiidinil-magnézium-kloridot adunk (Strupczewski J. T. és társai, J. Med. Chem. 28, 761 (1985)). Ezután az elegyet 40 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk. Az oldatot 2 óra 40 percig -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, híg vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyhez étert és diklór-metánt adunk, majd hagyjuk, hogy a fázisok szétváljanak. A szerves fázist híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként 5 % trietil-amin/0-95 % etil-acetát/hexán elegyet használunk; így 10,0 g (35 %) terméket kapunk habos anyag formájában. A kapott terméket éterrel eldörzsöljük, majd éter, etil-acetát és pentán elegyéből átkristályosítjuk. így analitikai tisztaságú mintát kapunk.

Op.: 133,5 - 135,5.

- 16 Analízis a C H FNO S összegképlet alapján:

20 2 számított: C % = 64,83, H % = 6,06, N % = 4,20.

talált: C % = 64,92, H % = 6,09, N % = 4,13.

2. Példa

4-(l-Metil-4-piperidinil)-tieno[3,2-c][ljbenzoxepin10(4H)-on fumarát előállítása

6,00 g ^2-f luor-fenil) -^-[^L-metil-4-piperidinil) -hidroxi- —metil]-2-tienil]-metanonnak 225 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, ehhez keverés közben 2,22 g terc-butoxidot adunk két részletben. Ezután az oldatot hagyjuk lassan 0 °C fölé felmelegedni mintegy 2 óra alatt. Az elegy hőmérsékletét további 2,5 óra hosszat -5 és 0 °C között tartjuk, majd az elegyhez híg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet éter és diklórmetán elegyével kirázzuk, a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, az egyesített vizes fázisokat diklór-metánnal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; ehhez szilikagélt és 3 % trietil-amin/0-5 % metanol/diklór-metán elegyet használunk. A kapott anyagot egy második flash-kromatográfiával tovább tisztítjuk, ehhez alumínium-oxidot, továbbá 3 % trietil-amin/0 - 2,5 % metanol/etil-acetát elegyét használjuk. így 2,46 g (61 %) cím szerinti bázisos terméket kapunk olajos anyag tv » ··· <· ·· • i · · · ♦ ··» ··· ·· ··

-17formájában. A bázikus anyagot fumársav metanolos oldatával kezelve fumaráttá alakítjuk. A kapott terméket metanol/diklór—metán^pentán eleggyel átkristályosítva analitikai tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 177 - 170 OC.

Analízis a C H NO S.C Η O képlet alapján:

19 2 4 4 4 számított: C % = 61,52, H % = 5,41, N % = 3,26; talált: C % = 61,62, H % = 5,37, N % = 3,29.

3. Példa

7-Fluor-4-(l-metil-4-piperidinil)-tieno[3,2-c][1]benzoxepin-10(4H)-on-szeszkvifumarát előállítása

3,70 g 2,4-difluor-fenil-[3-[(l-metil-4-piperidinil)-hidroxi-metil]-2-tienil]-metanonnak 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az oldathoz keverés és nitrogénáram bevezetése közben 1,42 g kálium-tercbutoxidot adunk. Az oldatot hagyjuk lassan -10 °C hőmérsékletre felmelegedni. Az elegy hőmérsékletét további 3 óra hosszat -10 és -5 °C között tartjuk, majd az elegyet híg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatttal meghígítjuk és étert adunk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjük, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 3 % trietilamin/1 % metanol/diklór-metán elegyet használunk. így 2,3 g (66 %) bázikus terméket kapunk olajos anyag formájában. A kapott olajat fumársavnak metanolos oldatával kezeljük, az elegyet

- 18 betöményítjük, dizopropil-éterrel felvesszük; így analitikai tisztaságú mintát kapunk.

Op.: 188 - 190 oC.

Analízis a C H FNO S képlet alapján:

24 8 számított: C % = 57,02, H % = 4,79, N % = 2,77;

talált:

C % = 57,08, H % = 4,79, N % = 2,75.

4. Példa___

4-HádíQ3CÍ-4·· (F-meLll-4~-piperidinil) -nafto[2,3-b] tiofen

9-(4H)-on-hidroklorid előállítása

15,0 g 2-fluor-fenil)-[3-(l-metil-4-metil]-2-tienil]-metanonnak 150 ml dimeti oldatához keverés és 0 °C-ra való

és nitrogénáram káliunFterc-butoxidot adunk. Az ormamiddal készült inil)-hidroxibevezetése °C hőmérsékleten etil-acetát és víz elegyéh etil-acetát anyagot bázikus

A ehhez méta adunk

Op.:

oldatot 0 közben 5,55 g a szerves fázist víz

analitikai tisztaságú mintát nyerünk.

253 OC.

ámított:

terméket ^kapunk.

hosszat kevertetjük, majd öntjük. A fázisokat elkülönítjük, mossuk, szűrjük. A szűrőn maradt elegyével mossuk, így 7,80 g (55 %)

2-propanolban szuszpendáljuk,

Hal készült sósavoldatot, majd izopropil-étert

C H NO S.HC1 képlet alapján:

19 2

C % = 61,79, H % = 5,76, N % = 4,00;

O.

*5. Példa a-[2-[(2-fluor-fenil)-metil]-3-tienil]-l-metil-4-piperidin -metanol előállítása

24,0 g 2-[(2-fluor-fenil)-metil]-3-tiofén-karboxaldhidnek 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, az oldathoz keverés és nitrogéngáz bevezetése közben fecskendő segítségével 49,3 g N-metil-4-klór-piperidinből készült N-metil-4-piperidinil-magnézium-kloridot adunk (Strupczewski, és társai, J. Med. Chem. 28, 761 (1095). Az adagolást mintegy 1 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet 75 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk. Az oldatot 1 óra hosszat kevertetjük, miközben hagyjuk, hogy lassan 0 °C-ra felmelegedjen. Az elegyet további 2 óra 10 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez híg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot, étert, majd diklór-metánt adunk, ezután a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szurletet betöményítjük, a maradékot flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagéllel töltött oszlopot, 0 - 45 % metanol/diklór-metán elegyet használjuk. így

24,7 g (71 %) terméket kapunk habos anyag formájában. A kapott anyagot éter és pentán elegyével eldörzsöljük, majd éter-diklór-metán és pentán elegyével átkristályosítjuk. így analitikai tisztaságú mintát kapunk.

Op.: 110,5 - 112,5 oC

Analízis a C H FNOS képlet alapján:

22 számított: C % = 67,67, H % = 6,95, N % = 4,39; talált: C % = 67,51, H % = 7,07, N % = 4,37.

példa a-[2-[(2-Fluor-fenil)-(1-(etoxi)-etoxi)-metil]-3-tienil]-l-metil-4-piperidin-metanol előállítása

11,9 g 3-tiofén-karboxaldehid-dimetil-acetált és 180 ml étert elegyítünk, ehhez 31,0 ml (2,5 mól-os) hexánnal készült n-butil-lítiumot adunk olyan ütemben, hogy az oldószer gyenge forralását biztosítsuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával fél óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 50 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, ezután -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyhez 8,50 ml 2-fluor-benzaldehidnek 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk.

A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni töb óra alatt, majd híg vizes ammónium-klorid-oldat és éter hozzáadásával meghígítjuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist híg vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat éterrel újra extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat ezután sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet betöményítve 3-dimetoxi-metil)-α-2-fluor-fenil)-2-tiofén-metanolt kapunk.

g szilikagélt, 120 ml diklór-metánnal és 6,6 ml 15 %-os vizes kénsavval elegyítünk, a kapott szuszpenzióhoz keverés közben 45 ml 3-(dimetoxi-metil)-a-(2-fluor-fenil)-2-tiofén-metanolnak 45 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevetetjük, majd vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és szűrjük. A szürletet betöményítjük, így 2-[ (2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-3-tiofén-karboxaldehidet kapunk.

A kapott 2-[ (2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-3-tiofén-karboxaldehidet 70 m etil-vinil-éterrel felvesszük, 5 mg p-toluolszulfonsav-hidrátot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten az elegyet 1-2 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyhez vízmentes kálium-karbonátot adunk, ezzel tovább keverjük, majd szűrjük. A szűrletet betöményítve 2-[(2-fluor-fenil)-(1-etoxi) -etoxi)-metil]-3-tiofén-karboxaldehidet kapunk.

A kapott anyagot 400 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, az elegyhez nitrogéngáz bevezetése és keverés közben fecskendő segítségével mintegy 1,5 óra alatt N-metil-4-piperidinil-magnézium-kloridot adunk [a Grignard-reagenst 29,4 g N-metil-4-klór-piperidinből állítjuk elő Strupczewski J. T. és társai, J. Med. Chem. 28, 761 (1985)].

A reakcióelegyet 45 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, az oldatot hagyjuk lassan -20 °C hőmérsékletre felmelegedni mintegy 2,5 óra alatt, majd híg vizes ammónium-klorid-oldatot és étert adunk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat éterrel újra extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 0-45 % metanol és diklór-metán elegyét használjuk. így 6,4 g (20 % összhozam) cím szerinti vegyületet kapunk.

V. Példa a²-(2-Fluor-fenil)-a³-(l-metil-4-piperidinil)-2,3-tiofén-dimetanol előállítása

5,89 g a-[2-[(2-fluor-fenil)-1-etoxi)-etoxi)-metil]-3-tienil]-l-metil-4-piperidin-metanolnak 75 ml tetrahidrofuránnal és 75 ml 0,5 n sósavoldattal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük mintegy 3 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meghígítjuk. A vizes fázist diklór-metánnal és éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 3 % trietil-amin/0 - 10 % metanol/etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő frakciókat betöményítjük, a kapott anyagot éter/diklór-metán/pentán elegyből átkristályosítjuk. így 1,50 g (31 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 137 - 140 oC.

Analízis a C H FNO S képlet alapján:

22 2

számított:	C	% = 64,45,	H	% = 6,61,	N	% = 4,18,
talált:	C	% = 63,90,	H	% = 6,63,	N	% = 4,19.

Példa

2-(2-Fluor-benzoil)-3-tiofén-karboxaldehíd előállítása

50,6 g 3-tiofén-karboxaldehid-dimetil-acetálnak 500 ml éterrel készült oldatához 132 ml (2,5 mól-os) hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban legyen. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 30 percig forraljuk, majd 600 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, és 0 °C-ra lehűtjük. Keverés közben az elegyhez 44,0 ml (368 mmól) 2-fluor-benzoil-kloridnak 500 ml tetrahidrofuránnal készült, -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatát adjuk keverés közben. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten további 1 óra hosszat kevertetjük, majd hagyjuk, hogy az elegy egy éjszakán át lassan szobahőmérsékletre felmelegedjen. Az elegyhez híg vizes ammónium-klorid-oldatot és étert adunk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, az egyesített vizes fázisokat éterrel újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ilymódon 2-(2-fluor-benzoil)-3-tiofén-karboxaldehid-dimetilacetált kapunk.

A kapott anyaghoz 575 ml abszolút etanolnak 39 g sósavval készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percig forraljuk, közben a reakcióelegybe nitrogéngázt áramoltunk, és az elegyet kevertetjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel és éterrel meghígítjuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat híg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A kapott maradékot flashkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 0 - 20 % etil24

-acetát/hexán elegyét használjuk. így 20,3 g (27 %) cím szerinti terméket kapunk.

y. Példa

2-(2-Fluor-benzil)-3-tiofén-karboxaldehid előállítása

144 g 2-(2-fluor-benzoil)-3-tiofén-karboxaldehid-dimetilacetált és 500 ml etilén-glikolt elegyítünk, ehhez 115 g kálium-hidroxidot és 74,8 ml hidrazin-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet olaj fürdő segítségével lassan 70 - 75 oC hőmérsékletre felmelegítjük. 10 - 15 ml desztillátumot gyűjtünk össze. Az elegy hőmérsékletét lassan 120 - 125 °C hőmérsékletre emeljük, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig. Az olajfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, étert és vizet adunk hozzá, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist éter és diklór-metán eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetáttal átfuttatjuk. Az oldatot betöményítve 2-(2-fluor-benzil)-3-tiofén-karboxaldehid-dimetil-acetált kapunk.

A kapott anyagot 25 ml diklőr-metánnal felvesszük, 100 g szilikagél, 15,4 g 15 %-os vizes kénsav és 400 ml diklór-metán elegyéhez adjuk.Az elegyet 2,5 óra hosszat kevertetjük, majd leszűrjük. A szűrőn maradó anyagot etil-acetáttal és diklórmetánnal mossuk. A szűrletet betöményíttjük, a maradékot flashkromatográfiával tisztítjuk. Ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 0,5 - 10 % etil-acetát/hexán • · • · · · • · • · · · · • · · • · · · elegyet használunk. így 24,0 g (23,5 % hozam) cím szerinti vegyületet kapunk.

Claims

1. Eljárás az (1) általános képletű tieno-benzoxepin vegyületek és e vegyületek optikai izomerjeinek és gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására - a képletben

R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport,

W jelentése CH2-, -CHOH- vagy =C0 csoport, n értéke 1 vagy 2 azzal jellemezve, hogy valamely (3) általános képletű vegyületet - a képletben R, W, X, Y és n jelentése a fentiekben megadott - alkálifém-alkoxiddal kezelünk éteres oldószerben, majd kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk és/vagy az optikailag aktív izomereket szétválasztjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében W jelentése =C=O, R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, n értéke 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(l-metil-4-piperidinil)-tieno[3,2-c][l]benzoxepin-10(4H)-on vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltat juk.

• · « 4 « · ·

4. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-fluor-4-(l-metil-4-piperidinil)-tieno[3,2-c][l]benzoxepin-10(4H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

5. Eljárás analgetikus hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet, a képletben R, X, Y, W és n jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy e vegyület sóját gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.