JPH04200393A - 微生物による光学分割法 - Google Patents
微生物による光学分割法Info
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- JPH04200393A JPH04200393A JP33572290A JP33572290A JPH04200393A JP H04200393 A JPH04200393 A JP H04200393A JP 33572290 A JP33572290 A JP 33572290A JP 33572290 A JP33572290 A JP 33572290A JP H04200393 A JPH04200393 A JP H04200393A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
C産業上の利用分野〕
本発明は微生物を利用した光学分割法に関し、更に詳細
には合成抗癌剤として有用であるカンプトテシン誘導体
の重要な合成中間体である次式(1)O で表わされる(S)−4−エチル−6,6−(エチレン
ジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−IH
−ピラノ [3,4−f]インドリジン−3,10(4
H)−ジオンを微生物を利用した光学分割により製造す
る方法に関する。
には合成抗癌剤として有用であるカンプトテシン誘導体
の重要な合成中間体である次式(1)O で表わされる(S)−4−エチル−6,6−(エチレン
ジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−IH
−ピラノ [3,4−f]インドリジン−3,10(4
H)−ジオンを微生物を利用した光学分割により製造す
る方法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、
次の式(3) で表わされるカンプトテシン誘導体は、合成抗癌剤とし
て有用であり、その合成中間体として上記化合物(1)
が重要であることが知られている(特開昭63−152
382号公報)。かかる化合物(1)の製造法としては
、当該化合物(1)のラセミ体をジアステレオマーに誘
導後分別結晶化による光学分割法(特開昭63−152
382号公報)等が知られている。
次の式(3) で表わされるカンプトテシン誘導体は、合成抗癌剤とし
て有用であり、その合成中間体として上記化合物(1)
が重要であることが知られている(特開昭63−152
382号公報)。かかる化合物(1)の製造法としては
、当該化合物(1)のラセミ体をジアステレオマーに誘
導後分別結晶化による光学分割法(特開昭63−152
382号公報)等が知られている。
しかしながら、これら従来の光学分割法は操作が煩雑で
ある、生成物の収率が低い等の欠点を有し、工業的な製
法としては充分満足できるものではなかった。
ある、生成物の収率が低い等の欠点を有し、工業的な製
法としては充分満足できるものではなかった。
かかる実状において、本発明者らは微生物を利用して化
合物(1)のみを選択的に得るべく種々探索したところ
、バチルス属に属する微生物がラセミ体である下記化合
物(2)の8体にのみ作用してアシル基を除去し、R体
には作用しないことを見出し、本発明を完成するに到っ
た。
合物(1)のみを選択的に得るべく種々探索したところ
、バチルス属に属する微生物がラセミ体である下記化合
物(2)の8体にのみ作用してアシル基を除去し、R体
には作用しないことを見出し、本発明を完成するに到っ
た。
本発明は次の反応式によって示される。
(式中、Rはアルキル基を示す)
すなわち、一般式(2)で表わされる4−アシルオキシ
−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8
−ジヒドロ−IH−ピラノ 〔3,4−f〕インドリジ
ン−3,10(4H)−ジオンのラセミ体に、バチルス
属に属する微生物の菌体、培養物又はこれらの分画物を
作用せしめることを特徴とする化合物(1)の製造法で
ある。
−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8
−ジヒドロ−IH−ピラノ 〔3,4−f〕インドリジ
ン−3,10(4H)−ジオンのラセミ体に、バチルス
属に属する微生物の菌体、培養物又はこれらの分画物を
作用せしめることを特徴とする化合物(1)の製造法で
ある。
本発明方法の原料化合物を表わす上記一般式(2)中、
Rで示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、
n−プロピル基等の低級アルキル基が好ましい。
Rで示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、
n−プロピル基等の低級アルキル基が好ましい。
かかる化合物(2)のラセミ体(以下、単に化合物(2
)という)は、例えば特開昭63−152382号記載
の方法に従って得られた4−エチル−6,6−(エチレ
ンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−I
H−ピラノ [3,1−f〕インドリジン−3,10(
4H)−ジオンに、脂肪酸無水物、脂肪酸ハライド等の
脂肪酸の反応性誘導体を反応させることにより製造され
る。
)という)は、例えば特開昭63−152382号記載
の方法に従って得られた4−エチル−6,6−(エチレ
ンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−I
H−ピラノ [3,1−f〕インドリジン−3,10(
4H)−ジオンに、脂肪酸無水物、脂肪酸ハライド等の
脂肪酸の反応性誘導体を反応させることにより製造され
る。
本発明方法を実施するには、まず化合物(2)を緩衝液
に懸濁し、次いでこれにバチルス属に属する微生物の菌
体、培養物又はこれらの分画物を静かに加えて攪拌すれ
ばよい。
に懸濁し、次いでこれにバチルス属に属する微生物の菌
体、培養物又はこれらの分画物を静かに加えて攪拌すれ
ばよい。
用いられるバチルス属に属する微生物としては、バチル
ス リケニホルミス(Bacillus1icheni
formis)、バチルス マイコデス(Bacill
us mycoides)等が挙げられる。より具体的
にはバチルス リケニホルミスNRIC−1007(B
acillus licheniformis NRI
C−1007,東京農業大学より入手)、バチルスマイ
コデス IAM−1190(Bacillus myc
oides IAM−1190,東京大学応用微生物研
究所より人手)等が挙げられる。これらの微生物の培養
物としては、当該微生物を適当な培地で培養したものを
挙げることができる。上記微生物の分画物としては菌体
又は培養物を水又は適当な緩衝液で抽出したもの;液体
培地で培養を行った場合には培養物の濾液、該抽出液又
は濾液に硫安又はアルコールを加えることにより得られ
る沈澱物;該抽出液又は濾液をゲル濾過、限外濾過、イ
オン交換クロマトグラフィー等を用いて分画したもの;
菌体の破砕物;及び該破砕物を前記の分画方法を用いて
分画したものを挙げることができる。
ス リケニホルミス(Bacillus1icheni
formis)、バチルス マイコデス(Bacill
us mycoides)等が挙げられる。より具体的
にはバチルス リケニホルミスNRIC−1007(B
acillus licheniformis NRI
C−1007,東京農業大学より入手)、バチルスマイ
コデス IAM−1190(Bacillus myc
oides IAM−1190,東京大学応用微生物研
究所より人手)等が挙げられる。これらの微生物の培養
物としては、当該微生物を適当な培地で培養したものを
挙げることができる。上記微生物の分画物としては菌体
又は培養物を水又は適当な緩衝液で抽出したもの;液体
培地で培養を行った場合には培養物の濾液、該抽出液又
は濾液に硫安又はアルコールを加えることにより得られ
る沈澱物;該抽出液又は濾液をゲル濾過、限外濾過、イ
オン交換クロマトグラフィー等を用いて分画したもの;
菌体の破砕物;及び該破砕物を前記の分画方法を用いて
分画したものを挙げることができる。
反応は、通常20〜50℃、好ましくは30〜40℃、
pH4〜9好ましくは6〜7で24〜72時間程度行わ
れる。反応に使用する化合物(2)の濃度は、0.1〜
1重量%の間で可能であるが通常0.1〜0.2重量%
程度で行うのが望ましい。使用する菌体の量はとくに限
定されないが、目安として原料に対して0.1ないし2
重量倍程度が一般的であるが反応条件によってはこれよ
りも少なくてもよい。反応に用いられる緩衝液としては
、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液等が挙げられる。反応
終了後反応液を濾過、減圧濃縮、カラムクロマトグラフ
ィー、晶析等の通常の精製手段を用いて、化合物(1)
を単離することができる。
pH4〜9好ましくは6〜7で24〜72時間程度行わ
れる。反応に使用する化合物(2)の濃度は、0.1〜
1重量%の間で可能であるが通常0.1〜0.2重量%
程度で行うのが望ましい。使用する菌体の量はとくに限
定されないが、目安として原料に対して0.1ないし2
重量倍程度が一般的であるが反応条件によってはこれよ
りも少なくてもよい。反応に用いられる緩衝液としては
、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液等が挙げられる。反応
終了後反応液を濾過、減圧濃縮、カラムクロマトグラフ
ィー、晶析等の通常の精製手段を用いて、化合物(1)
を単離することができる。
得られた化合物(1)は、例えば特開昭63−1523
82号公報記載の方法により前記カンプトテシン誘導体
(3)、その他の合成抗癌剤に導くことができる。
82号公報記載の方法により前記カンプトテシン誘導体
(3)、その他の合成抗癌剤に導くことができる。
本発明の製造法は温和な条件下で反応を行うことができ
、反応における副反応がほとんど無いため目的の化合物
(1)を高純度に製造することができる。従って本発明
の製造法は、化合物(1)の工業的製造方法として優れ
たものである。
、反応における副反応がほとんど無いため目的の化合物
(1)を高純度に製造することができる。従って本発明
の製造法は、化合物(1)の工業的製造方法として優れ
たものである。
以下、本発明を更に実施例により説明するが、本発明は
これにより限定されるものではない。
これにより限定されるものではない。
参考例1
バチルス属に属する微生物は、普通ブイヨン培地(肉エ
キス0.5%、ペプトン1%、食塩0.5%、pH7、
0)に、前培養菌体を接種し、30℃で1日培養した。
キス0.5%、ペプトン1%、食塩0.5%、pH7、
0)に、前培養菌体を接種し、30℃で1日培養した。
培養後、遠心分離した菌体に生理食塩水を加え、再び遠
心して菌体を得た。これを五酸化リン上にて減圧乾燥し
て乾燥菌体を得た。
心して菌体を得た。これを五酸化リン上にて減圧乾燥し
て乾燥菌体を得た。
参考例2
一ジオン
4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−
ジヒドロ−4−ヒドロキシ−IH−ピラノ[:3.4−
f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン3.07
gを塩化メチレン10mfに懸濁し氷冷攪拌下、ジメチ
ル了ミノピリジン124■、無水酢酸1.13−を加え
室温で4時間放置した。HPLCで反応の終了を確認後
、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコ
ール20m1から結晶化し濾過した。結晶を冷イソプロ
ピルアルコールで洗浄後乾燥し標記化合物3.41gを
得た。
ジヒドロ−4−ヒドロキシ−IH−ピラノ[:3.4−
f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン3.07
gを塩化メチレン10mfに懸濁し氷冷攪拌下、ジメチ
ル了ミノピリジン124■、無水酢酸1.13−を加え
室温で4時間放置した。HPLCで反応の終了を確認後
、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコ
ール20m1から結晶化し濾過した。結晶を冷イソプロ
ピルアルコールで洗浄後乾燥し標記化合物3.41gを
得た。
IRv、。cm −’ 1740.1660.161
0 (C=0)FT−NMR(CDCf、中のδ値pp
m)0、87 (3)1. t、 J=7Hz)2、0
7 (2)1. t、 J=7Hz)2、11 (3H
,s) 2、42 (2fl、 t、 J=7Hz)4、 C1
〜4.3 (6H,m) 5、36 (2H,ABquartet、 J=17H
z、 45Hz>6、07 (it(、s) 実施例1 4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオ
キシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ[3,4−f
)インドリジン−3,10(4H)−ジオン1.00g
を011Mリン酸緩衝液(pH7,0) 500−に懸
濁し、次いでバチルス マイコデス IAM−1190
の乾燥菌体1.Ogを加え、30℃で48時間攪拌した
。HPLCで反応の終了を確認後、反応液を分液(水−
クロロホルム)シ、セライト濾過により菌体を除いた。
0 (C=0)FT−NMR(CDCf、中のδ値pp
m)0、87 (3)1. t、 J=7Hz)2、0
7 (2)1. t、 J=7Hz)2、11 (3H
,s) 2、42 (2fl、 t、 J=7Hz)4、 C1
〜4.3 (6H,m) 5、36 (2H,ABquartet、 J=17H
z、 45Hz>6、07 (it(、s) 実施例1 4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオ
キシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ[3,4−f
)インドリジン−3,10(4H)−ジオン1.00g
を011Mリン酸緩衝液(pH7,0) 500−に懸
濁し、次いでバチルス マイコデス IAM−1190
の乾燥菌体1.Ogを加え、30℃で48時間攪拌した
。HPLCで反応の終了を確認後、反応液を分液(水−
クロロホルム)シ、セライト濾過により菌体を除いた。
有機層を水で洗浄後乾燥し濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−
アセトン)で精製し420■の標題化合物と494 m
gの(R)−4−アセトキシー4−エチル−6,6−(
エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ
[3,4−flインドリジン−3,1[)(4H)−ジ
オンを回収した。
アセトン)で精製し420■の標題化合物と494 m
gの(R)−4−アセトキシー4−エチル−6,6−(
エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ
[3,4−flインドリジン−3,1[)(4H)−ジ
オンを回収した。
得られた目的化合物の機器分析値は別途合成のそれと完
全に一致し光学純度は、光学異性体分離カラムによる分
析により96%e、 e、であった。
全に一致し光学純度は、光学異性体分離カラムによる分
析により96%e、 e、であった。
FT−NMR(CDC1,中のδ値ppm>0.98
(3H,t、 J=7Hz)1、76 (2H,t、
J=7Hz)2、41 (2H,t、 J=7Hz)4
、0〜4.3 (6H,m) 5、37 (2H,ABquartet、 、b16H
z、 43Hz)6、56 (LH,5) HPLC条件 カラム: tlLTRON ES−OVM(信相化工社
製)移動相:2.5%エタノール (含20mMリン酸緩衝液pH6,0)流 速: 1.
Omjl!/min 波 長: 254nm 実施例2 4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオ
キシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ(3,4−f
’]インドリジン−3,10(4H)−ジオン1.OO
gを0.1MIJン酸緩衝液(pH7,0) 500−
に懸濁し、次いでバチルス リケニホルミスNRIC−
1007の乾燥菌体2.Ogを加え、30℃で48時間
攪拌した。HPLCで反応の終了を確認後、実施例1と
同様の操作を行い415mgの標題化合物と498mg
の(R)−4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エ
チレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ[
3,4−Dインドリジン−3゜10(4H)−ジオンを
回収した。
(3H,t、 J=7Hz)1、76 (2H,t、
J=7Hz)2、41 (2H,t、 J=7Hz)4
、0〜4.3 (6H,m) 5、37 (2H,ABquartet、 、b16H
z、 43Hz)6、56 (LH,5) HPLC条件 カラム: tlLTRON ES−OVM(信相化工社
製)移動相:2.5%エタノール (含20mMリン酸緩衝液pH6,0)流 速: 1.
Omjl!/min 波 長: 254nm 実施例2 4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオ
キシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ(3,4−f
’]インドリジン−3,10(4H)−ジオン1.OO
gを0.1MIJン酸緩衝液(pH7,0) 500−
に懸濁し、次いでバチルス リケニホルミスNRIC−
1007の乾燥菌体2.Ogを加え、30℃で48時間
攪拌した。HPLCで反応の終了を確認後、実施例1と
同様の操作を行い415mgの標題化合物と498mg
の(R)−4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エ
チレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ[
3,4−Dインドリジン−3゜10(4H)−ジオンを
回収した。
得られた目的化合物の光学純度は、光学異性体分離カラ
ムによる分析により95%e、 e、であった。
ムによる分析により95%e、 e、であった。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式(2) ▲数式、化学式、表等があります▼(2) (式中、Rはアルキル基を示す) で表わされる4−アシルオキシ−4−エチル−6,6−
(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−1H−ピラ
ノ〔3,4−f〕インドリジン−3,10(4H)−ジ
オンのラセミ体に、バチルス属に属する微生物の菌体、
培養物又はこれらの分画物を作用せしめることを特徴と
する、次式(1)▲数式、化学式、表等があります▼(
1) で表わされる(S)−4−エチル−6,6−(エチレン
ジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H
−ピラノ〔3,4−f〕インドリジン−3,10(4H
)−ジオンの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33572290A JP2887524B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 微生物による光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33572290A JP2887524B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 微生物による光学分割法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04200393A true JPH04200393A (ja) | 1992-07-21 |
JP2887524B2 JP2887524B2 (ja) | 1999-04-26 |
Family
ID=18291739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33572290A Expired - Fee Related JP2887524B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 微生物による光学分割法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2887524B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0845464A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
JP2016513091A (ja) * | 2013-02-05 | 2016-05-12 | フダン ユニバーシティー | (+)−トリシクロヒドロキシラクトンの製造方法 |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP33572290A patent/JP2887524B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0845464A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
EP0845464A3 (en) * | 1996-10-30 | 1999-06-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
EP1236728A2 (en) * | 1996-10-30 | 2002-09-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S-type 2-substituted hydroxy-2-indolinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
EP1236728A3 (en) * | 1996-10-30 | 2002-12-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S-type 2-substituted hydroxy-2-indolinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
EP1528062A3 (en) * | 1996-10-30 | 2007-02-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
JP2016513091A (ja) * | 2013-02-05 | 2016-05-12 | フダン ユニバーシティー | (+)−トリシクロヒドロキシラクトンの製造方法 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2887524B2 (ja) | 1999-04-26 |
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