JPH04145021A - コレステロール降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジオキサビシクロ（３，３，０）オクタン誘
導体を有効成分とするコレステロール降下剤に関する。

〔従来の技術］ 血中高コレステロール（高コレステロール血症）は、心
臓血管疾患における危険要因であるとして認識されてい
る。はとんど例外なく大量の飽和脂肪酸及びコレステロ
ールを摂取する集団は、比較的高濃度の血清コレステロ
ール及び冠動脈性心臓病による高い死亡率を有すること
が疫学的研究から証明されている。その他の要因も心臓
血管疾患の進行に関与することが認められているが、血
清コレステロールの濃度と冠疾患及び冠動脈性の死亡率
との間には因果関係があると思われる。前記の因果関係
では、高コレステロール血症により望ましくない量のコ
レステロールが循環系の各部に蓄積するか、軟組織各部
に蓄積する。

従来、コレステロール降下剤として、外因性のコレステ
ロールの吸収阻害剤、コレステロールの胆汁酸への異化
排泄促進剤、あるいはコレステロールの生合成阻害剤が
利用されてきた。コレステロール吸収阻害剤として、α
−オリザノール、ソイステロール、メリナマイド等が、
又、異化排泄促進剤として、パンテチン、α−オリザノ
ール、蛋白同化ホルモン等が知られている。さらに、最
近、生合成阻害剤として特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害剤が極めて活性の強い、コレステロール降下剤とし
て知られ、メバスタチン、プラハスタチン、ロバスタチ
ン、シンパスタチン等が開発された。

しかし、コレステロールの吸収を阻害し、かつコレステ
ロールの生合成を阻害する化合物は知られていない。

そこで、新規なコレステロール降下剤の開発が強く望ま
れている。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って本発明は、新規なコレステロール降下剤を提供し
ようとするものである。

〔課題を解決するための手段］ 本発明者等は、上記の目的を達成するため種々研究した
結果、胡麻種子、胡麻粕及び胡麻油中より単離した又は
合成により得られたジオキサビシクロ（３，３，０）オ
クタン誘導体が、コレステロール血症能を有する上に安
全性が高いことを見い出し本発明を完成した。

従って本発明は、次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ’　　、Ｒ”　　、Ｒ”　　、Ｒ’　　、Ｒ
５、及びＲ−はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３
のアルキル基、あるいはＲ１とＲ″、及び／又はＲ４と
Ｒｓは一緒になってメチレン基もしくはエチレン基を表
し、そしてｎ　、ｍ、ｌは０又はｌを表す）で表わされ
るジオキサビシクロ（３，３，Ｏ）オクタン誘導体を有
効成分とするコレステロール降下剤を提供しようとする
ものである。

〔具体的な説明〕

本発明で使用するジオキサビシクロ〔３，３，０〕オク
タン誘導体としては、セサミン、セサミノール、エビセ
サミン、エビセサミノール、セサモリン、２−　（３，
４−メチレンジオキシフェニル）６−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）３．７−ジオキサビシクロ〔
３，３，０〕オクタン、２．６−ビス−（３−メトキシ
−４−ヒドロキシフェニル）　−３、７−ジオキサビシ
クロ（３，３，Ｏ）オクタン、又は２−　（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェノキシ）　−３、７−ジオキサビシクロ
（３，３，０）オクタン等を挙げることができ、これら
を単独で、または混合して使用することができる。

本発明の有効成分である化合物及び該化合物を主成分と
する抽出物を得る方法として次の手順で行うことができ
る。まず、本発明の有効成分である化合物を主成分とす
る抽出物を胡麻油から得るには、胡麻油とは実質的に非
混和性であり且つ本発明の有効成分である化合物を抽出
・溶解することができる種々の有機溶剤を用いて抽出・
濃縮することで得られる。このような有機溶剤として、
例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン
、メタノール、エタノール等を挙げることができる。本
発明の有効成分である化合物を主成分とする抽出物を得
るには、例えば胡麻油と上記の溶剤のいずれかとを均一
に混合した後、低温において静置し、遠心分離等の常法
に従って相分離を行い、溶剤画分から溶剤を蒸発除去す
ることにより得られる。さらに具体的には、胡麻油を２
〜１０倍、好ましくは６〜８倍容量のアセトンに溶かし
、−８０°Ｃで一晩放置する。その結果油成分が沈澱と
なり、濾過により得た濾液から有機溶剤を留去して、本
発明化合物を主成分とする抽出物が得られる。あるいは
、胡麻油を熱メタノール又は熱エタノールで混合した後
、室温において静置し、溶剤画分から溶剤を蒸発除去す
ることにより得られる。さらに具体的には、胡麻油を２
〜１０倍、好ましくは５〜７倍容量の熱メタノール（５
０℃以上）又は熱エタノール（５０°Ｃ以上）で混合し
激げしく抽出する。室温に静置あるいは遠心分離等の常
法に従って相分離を行い、溶剤画分から溶剤を留去して
、本発明化合物を主成分とする抽出物が得られる。又超
臨界ガス抽出も利用できる。この抽出物より、各々の本
発明化合物を得るためには、抽出物をカラムクロマトグ
ラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留
、液々交流分配クロマトグラフィー等の常法に従って処
理することにより目的とする化合物を単離すればよい。

さらに具体的には、逆相カラム（５Ｃ１゜）、溶離液に
メタノール／水（６０：　４０）を使って、上記抽出物
を高速液体クロマトグラフィーで分取し、溶媒を留去し
た後、得られた結晶をエタノールで再結晶化することで
セサミン、エピセサミン、セサミノール、エピセサミノ
ール等の各本発明の有効成分である化合物が得られる。

用いる胡麻油は精製品でもよく、また胡麻油の製造過程
で脱色工程前のいずれの粗製品でもよくさらに、胡麻種
子あるいは胡麻粕（脱脂胡麻種子、残油分８〜ｌＯ％）
であってもよい。この場合、胡麻種子あるいは胡麻粕を
必要により破砕した後、任意の溶剤、例えば胡麻油から
の抽出について前記した溶剤べ用いて常法により抽出す
ることができる。抽−残渣を分離した後、抽出液から蒸
発等により溶剤を除去することにより抽出物が得られる
。このように調製された胡麻種子抽出物、胡麻粕抽出物
あるいは粗製品の胡麻油抽出物からはセサミン、エピセ
サミン、セサミノール、エビセサミノール以外に、セサ
モリン、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）６
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７
−シオキサビシクロ（３，３，Ｏ）オクタン、２．６−
ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）　−
３、７−シオキサビシクロ（３，３，０）オクタン、又
は２−　（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）　−３、
７−シオキサビシクロ（３，３，０）オクタンの各本発
明の有効成分である化合物が同様の手法で得られる。な
お、細辛から得られるセサミンも胡麻種子、胡麻粕及び
胡麻油より得られるセサミンと同等の効果を有し、これ
ら光学活性体も本願発明に含まれる。さらに、胡麻油製
造過程の副産物からも本発明の有効成分である化合物を
得ることができる。

なお、本発明の有効成分である化合物の精製法及び抽出
物を得る方法は、これに限られるものではない。さらに
、上記本発明の有効成分化合物及び本発明化合物を主成
分とする抽出物は胡麻油、胡麻粕、及び胡麻種子から得
たものに限定したわけではなく、上記本発明の化合物を
含む天然物をすべて使用できるのは明らかであり、例え
ば五加皮、桐木、内果樹皮、ｓ夏゛、細辛等をあげるこ
とができる。

また、合成により本発明の有効成分である化合物を得る
方法としては、以下のものが挙げられる。

例えば、セサミン、エピセサミンについては、Ｂｅｒｏ
ｚａらの方法（Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、７８　、
１２４２（１９５６）　）で合成することができる他、
ピルシノール（−散大ＩにおいてＲ，＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ，
＝Ｒ，＝ＣＨ２、ｎ　＝ｍ＝　ｌ　＝　Ｏ）は、Ｆｒｅ
ｕｎｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｓ、Ｂｅｒ、、　
８６　、１１５７（１９５３）　）によってシリンガレ
シノール（−散大■においてＲ＋　＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ”　
＝Ｒ３＝Ｒ’　＝Ｒ’　＝ＣＨ３、ｎ＝ｏ　、ｍ−１＝
１）はＦｒｅｕｎｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ、
Ｂｅｒ、　。

８８　、１６（１９５５）　）によって合成することが
できる。

さらに、本発明の有効成分である化合物は、配糖体の形
で使用することもできる上、これらを単独で、または適
宜組み合わせてコレステロール降下剤とすることもでき
る。

本発明のコレステロール降下剤は、経口投与することが
でき、又は非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、
静脈内注射等により投与することもできる。

投与量は、投与の目的、投与対象者の状態等により異る
が、経口投与の場合一般に１〜１００■／日、非経口投
与の場合は０．１〜２０■／日である。

例えば、注射剤を調製する場合、医薬品用の可溶化剤を
、例えば、非イオン界面活性剤等を利用することができ
る。さらに具体的には、本発明化合物を８０倍容量のＰ
ＩＥ　（６０）硬化ヒマシ油あるいは、ＰＯＥソルビタ
ンモノオレート等の非イオン界面活性剤に加熱溶解させ
、生理食塩水で希釈することで調製することができ、適
宜等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加えてもよい
。さらに、必要に応じて乳液状製剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤、錠前等を調製することができる。

本発明の有効成分である化合物は、従来の食品中より見
出した化合物又はその類縁化合物であるので安全性の面
からも優れているのは明らかである。これはまた、７週
令のＩＣＲ１性マウスに対し、セサミン２．１４ｇ／ｄ
ａｙ　／ｋｇを２週間連投（経口投与）したところ、何
ら異常な症状は認められなかったことからも明らかであ
る。

次に、実施例により、この発明をさらに具体的に説明す
る。

ス１］０− ４週例（１３９ｇ）の雄ウィスター系ラットを１群６匹
とし、２群に分けた。ひとつのグループは、普通食（市
販タイプＮＭＦ、オリエンタル酵母）で飼育し、残りの
グループは、普通食に０．５％セサミンを添加したセサ
ミン食で飼育した。４週間後、体重、肝臓及び血清の脂
質分析、並びに過酸化脂質分析を行い、さらに、肝ミク
ロソームのＨＭＧ−Ｃｏ＾還元゛酵素活性を調べた。こ
の結果を第１表に示す。セサミンを与えることにより、
血清及び肝臓中のコレステロールが有意に低下した。又
、セサミンにより、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素活性が低下
することが明らかとなった。さらに、過酸化脂質も有意
に低下させることができた。

実ｍ ４週令（１３９ｇ）の族ウィスター系ラットを１群６匹
とし、４群に分けた。ひとつのグループは、２０％カゼ
イン、ｌＯ％コーン油、１％ビタミン混合物（ＡＩＮ−
ＴＭ）、３．５％ミネラル混合物（ＡＩＮ−ＴＭ）、０
．２％重酒石酸コリン、０．３％ＤＬ−メチオニン、５
％セルロース、１５％コーンスターチ及び４５％シュク
ロースからなる普通食で飼育した。そして、残りの３グ
ループはシュークロースを減して、０．５％コレステロ
ールあるいは０．５％セサミンを加えた飼料で、さらに
０．５％コレステロール及び０．５％セサミンを加えた
飼料で、それぞれ飼育した。４週間後、体重、肝臓及び
血清の脂質分析並びに過酸化脂質分析を行い、さらに、
肝ミクロソームのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素活性及びコレ
ステロール７α−水酸化酵素活性を調べた。この結果を
第２表に示す。コレステロール量による肝臓及び血清中
のコレステロールの上昇をセサミンを与えることで有意
に低下させた。又、セサミンにより、ＨＭＧ−ＣＯＡ還
元酵素活性は有意に低下させるが、肝汁酸への律速酵素
であるコレステロール７α−水酸化酵素活性には影響し
なかった。さらに、第３表の結果から、セサミン投与群
は中性コレステロール量が非投与群より明らかに高く吸
収阻害を行っていることが認められた。

実１１九１ 牛血清アルブミン５０■、コーン油２００■、タウロコ
ール酸ナトリウム２００■、コレステロールｌＯ■（［
４−”Ｃ）コレステロール１μＣｉ含む）及びセサミン
５０■に蒸留水３緘を加え、超音波処理により脂質エマ
ルジョンを調製した。又、コントロールとしてセサミン
を除いた脂質エマルジョンを調製した。ラット（３００
ｇ　）に脂質エマルジョンを経口的に強制投与し、２４
時間定期的に、左胸部リンパ管からカニユーレ挿入でリ
ンパを集め、液体シンチレーションカウンターでコレス
テロールの放射能を分析した。又、リンパの脂肪酸組成
はガスクロマトグラフィー（ＳＩＬＡＲＩＯＣカラム）
で分析し、その濃度は内部標準にペンタデカン酸を用い
て計算した。この結果を第１図に示す。セサミンはコレ
ステロールの吸収を阻害するが、脂肪の吸収には影響し
ないことが明らかとなった。

裏施拠土 ４週令（１３９ｇ　）の雄ウィスター系ラットを１群６
匹とし、６群に分けた。ひとつのグループは、２０％カ
ゼイン、１０％コーン油、１％ビタミン混合物（ＡＩＮ
−ＴＭ）、３．５％ミネラル混合物（Ａ［Ｎ−ＴＭ）、
０．２％重酒石酸コリン、０．３％ＯＬ−メチオニン、
５％セルロース、１５％コンスターチ、０．５％コレス
テロール及び４４．５％シュクロースからなる普通食で
飼育した。そして、残りの５グループはシュクロースを
滅じて、すでに出願している特許（特願昭６３−５３６
４２）に従って、精製胡麻油より調整したセサミノール
（化合物Ａ）、粗精製胡麻油より調整したセサモリン（
化合物Ｂ）、又胡麻種子のアセトン抽出物より調整した
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）　−３、７−シ
オキサビシクロ（３，３，Ｏ）オクタン（化合物Ｃ）、
２．６−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）　−３、７−シオキサビシクロ（３，３，０）オク
タン（化合物Ｄ）、２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノ
キシ）　−３、７−シオキサビシクロ（３，３，０）オ
クタン（化合物Ｅ）を０．５％加えたそれぞれの飼料で
飼育した。４週間後、血清及び肝臓のコレステロール量
を調べた。コレステロール量により血清中のコレステロ
ールは１３９±４（■／ｄ１）に上昇し、化合物Ａ、Ｂ
、Ｃ，Ｄ及びＥを添加した飼料を与えることにより、そ
れぞれ１０８±５．１１２±６，１２１±３，１１９±
６及び１１８±４（■／ｄ）に改善した。さらに、コレ
ステロール量により肝臓中のコレステロールも２２，１
±２．４（■／ｇ）に上昇し、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ及
びＥを添加した飼料を与えることにより、それぞれ１２
．３±１．１　、１４．７±２．１，１５．４±０．９
　、１５．３±１．３及び１６．２±１．１（■／ｇ）
に改善した。

製五拠１ 本発明化合物０．５ｇを無水ケイ酸２０．５　ｇと混合
し、これにトウモロコシデンプン７９ｇを加え、更に混
合した。この化合物に１０％ハイドロキシプロピルセル
ロース・エタノール溶液１００ｄを加え、常法通りねつ
和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。

製ｍ 本発明化合物７ｇを無水ケイ酸２０ｇと混合し、これに
微結晶セルロース１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３
．０ｇ、乳￥１１６０ｇを加え混合し、この混合物を単
発式打錠機にて打錠して径７ｍ＋、重量１００■の錠剤
を製造した。

１剋炭主 本発明化合物２．５ｇを非イオン界面活性剤であるＴＯ
−１０Ｍ（日光ケミカルズ）２００ｇに１２２℃で加熱
溶解し、これに６０℃に加温した滅菌生理食塩水４、７
９７５　ｆｆｉを加えてよく撹拌し、これを無菌的にバ
イアルに分配し、密封して注射剤を製造した。

【図面の簡単な説明】

第１図はセサミンがコレステロールの吸収を抑制するが
脂肪の吸収には影響を与えないことを示すグラフである
。 手 続 補 正 書 （自慶） 平成２年１２月２８日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、及
   びＲ＾６はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のア
   ルキル基、あるいはＲ＾１とＲ＾２、及び／又はＲ＾４
   とＲ＾５は一緒になってメチレン基もしくはエチレン基
   を表し、そしてｎ、ｍ、ｌは０又は１を表す）で表わさ
   れるジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体を
   有効成分とするコレステロール降下剤。 ２、前記ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導
   体がセサミン、セサミノール、エピセサミン、エピセサ
   ミノール、セサモリン、２−（３，４−メチレンジオキ
   シフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
   ェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オ
   クタン、２，６−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
   シフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０
   〕オクタン、又は２−（３，４−メチレンジオキシフェ
   ニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
   シ）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタ
   ンであることを特徴とする請求項１記載のコレステロー
   ル降下剤。