JPH0379356B2 - - Google Patents

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JPH0379356B2
JPH0379356B2 JP58165925A JP16592583A JPH0379356B2 JP H0379356 B2 JPH0379356 B2 JP H0379356B2 JP 58165925 A JP58165925 A JP 58165925A JP 16592583 A JP16592583 A JP 16592583A JP H0379356 B2 JPH0379356 B2 JP H0379356B2
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JP
Japan
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complex
iron
porphyrin
oxygen
tetra
Prior art date
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Application number
JP58165925A
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English (en)
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JPS6058984A (ja
Inventor
Junko Shigehara
Hidetoshi Tsuchida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Original Assignee
Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
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Publication date
Application filed by Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho filed Critical Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Priority to JP58165925A priority Critical patent/JPS6058984A/ja
Publication of JPS6058984A publication Critical patent/JPS6058984A/ja
Publication of JPH0379356B2 publication Critical patent/JPH0379356B2/ja
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Gas Separation By Absorption (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は末端オリゴエチレングリコール型長
鎖アルキル基を有する鉄−５，10，15，20−テト
ラ〔α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニ
ル〕ポルフイリン錯体に関する。
ヘモグロビンやミオグロビン中に存在する鉄
（）ポルフイリン錯体は酸素分子を可逆的に吸
脱着する。このような天然のポルフイリン鉄
（）錯体と類似の酸素吸脱着機能を持つ錯体の
合成の研究は従来多く報告されている。その例と
しては、J.P.Collman，Accounts of Chemical
Reseach，10，265（1977）；F.Basolo，B.M.
HoffmanおよびJ.A.Ibers，ibid.，８，384
（1975）．などである。特に、室温条件下で安定な
酸素錯体が生成できると報告されているポルフイ
リン鉄（）錯体として鉄（）−５，10，15，
20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（ピバラミド
リフエニル〕ポルフイリン錯体（J.P.Collman
他、Journal of the American Chemical
Society 97，1427（1975）参照）がある。しかし
この錯体は少量でも水が存在すると、直ちに酸化
されるため酸素錯体を生成できない。このため水
溶液中でも安定な酸素錯体の形成を可能とし、し
かも可逆的に酸素を吸脱着できるポルフイリン鉄
（）錯体系を本発明者らは既に特願昭56−89312
号および特願昭56−107461号に出願している。し
かしこれら錯体系に用いられた鉄（）−５，10，
15，20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（ピバラ
ミド）フエニル〕ポルフイリン錯体は全く水溶性
がなく、酸素運搬体の医用目的を考えた場合に
は、生体内で速やかに水溶性となる化合物がより
望ましい。
したがつてこの発明の目的は生体内で必要な酸
素運搬体としての機能を遂行した後、速やかに、
体内酵素等で分解、水溶化されうる鉄ポルフイリ
ン錯体を提供することである。
この発明によれば、上記の目的は一般式 〔ここで、ｎは０から10の整数、ｍは１から６
の整数、Ｘはハロゲン〕で示される鉄−５，10，
15，20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（置換ア
ミド）フエニル〕ポルフイリン錯体を提供するこ
とによつて達成される。
式(1)で示される錯体は適当な有機溶媒、例えば
ベンゼン中室温で酸素化し、可逆的な酸素の吸脱
着ができ酸素運搬体として使用できる。またこの
錯体をリポソーム中に包接すると、水系媒質（例
えば水、生理食塩水、リン酸緩衝水等）中室温と
いう生理的条件下で酸素の吸脱着が可能となる。
式(1)で示される鉄−５，10，15，20−テトラ
〔α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニル〕
ポルフイリン錯体の置換アミド部分に含まれるカ
ルボン酸アミド基は良く知られている様に生体内
でペプチターゼ等の酵素により容易に分解され水
溶性となることが明らかである。いずれも加水分
解してカルボン酸型となれば水に可溶となること
を確認しており、生体へ応用する場合著しく有利
である。
本発明の錯体を合成するには、まず、J.P.
Collman他、Journal of the American
Chemical Society ，97，1427（1975）に従つて
得た５，10，15，20−テトラ〔α，α，α，α−
ｏ−アミノフエニル〕ポルフイリン（以下、H2
TamPPと略称する。）とω−アルコキシカルボ
ニルアルキル酸クロリドとを無水テトラヒドロフ
ラン中、ピリジンの存在下に縮合反応させ、５，
10，15，20−テトラ〔α，α，α，α−（ｏ−置
換アミドフエニル）〕ポルフイリンを得る。これ
を、無水テトラヒドロフラン中、少量のピリジン
の存在下に臭化鉄（）と還流下に熱することに
よつて鉄を導入して、末端カルボン酸エステル型
の鉄（）−５，10，15，20−テトラ〔α，α，
α，α−ｏ−（置換アミド）フエニル〕ポルフイ
リン錯体を合成できる。
この末端カルボン酸エステル型錯体を少量の
DMFに溶解し、等量の1N KOH水溶液を加えて
数時間室温で反応し、大量の3N HBr水溶液中に
投じて生じる沈殿を集して、該当する末端カル
ボン酸型の錯体を得る。この末端カルボン酸型の
錯体を無水DMF中、０〜５℃にてトリエチルア
ミンとクロルギ酸エチルで処理して混合酸無水物
を形成させ、一般式(2)の片末端アミノオリゴエチ
レングリコール（ｍは既述の通り）と反応させて
所望の式(1)に示す錯体が得られる。
H2Ｎ（−CH2CH2Ｏ）−nＨ (2) 上記反応に用いるω−アルコキシカルボニルア
ルキル酸クロリドは式(3) （ここで、Ｒおよびｎは既述のとおり）で示さ
れる相応するカルボン酸誘導体を塩化チオニルま
たはシユウ酸クロリド、あるいはトリフエニルホ
スフイン／四塩化炭素などの試薬と反応させて合
成できる。式(3)で示されるカルボン酸誘導体は、
ｎが０のときは、J.Buchl他、Helvetica
Chemical Acta，35，75〜82（1952）に記載の方
法により、ｎ＝１のときは、２，２−ジメチルコ
ハク酸無水物の加アルコール分解により、ｎ＝２
のときはY.N.Kuo他、Journal of American
Chemical Society ，93，6321（1971）の方法に
より、ｎが３以上の場合ω−ブロモアルキル酸エ
ステルとリチウムジイソプロピルアミドとの反応
により発生させたイソ酪酸のリチウムジアニオン
との反応により簡単に合成できる。
なお鉄（）−５，10，15，20−テトラ〔α，
α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニル〕ポル
フイリン錯体を相応する鉄（）錯体に還元する
ためには、当該鉄（）ポルフイリン錯体および
過剰量のＮ−アルキルイミダゾールを適当な有機
溶媒例えばベンゼンに溶解し、触媒として10％パ
ラジウム／炭素を少量加え、水素ガス雰囲気下数
十分間攪拌したのち、水素ガス下、フイルターで
触媒を別する。こうして、中心鉄が還元されし
かもイミダゾールが配位した鉄（）ポルフイリ
ン−イミダゾール錯体のベンゼン溶液が得られ
る。これに酸素ガスを通気すると安定な酸素錯体
を形成し、適当な脱酸素操作（窒素ガスを吹き込
むかまたは凍結脱気する。）を行なうことで、繰
り返して酸素を吸着、脱着できる。
さらに、該鉄（）−５，10，15，20−テトラ
〔α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニル〕
ポルフイリン−イミダゾール錯体は、これをリン
脂質リポソームに包接させると、水中室温で安定
な酸素錯体を形成する。このようなリポソームを
得るためには鉄（）ポルフイリン錯体および過
剰量のＮ−ラウリルイミダゾールなどの疎水性配
位子と、これらを可溶化し得るに充分な量のリン
脂質とを適当な溶媒に溶かし、上記の水素ガスに
よる還元操作のうち得られた溶液から溶媒を留去
し、次いで不活性ガス雰囲気下で水系媒質（例え
ば水、リン酸緩衝水溶液、生理食塩水）を加え振
とうして、鉄（）ポルフイリン−イミダゾール
錯体を包含する乳濁状リポソームを得る。これを
さらに不活性ガス雰囲気下、超音波処理すると鉄
（）ポルフイリン−イミダゾール錯体を包含す
る透明なリポソーム水溶液が得られる。この水溶
液に空気または酸素を吹き込めば酸素錯体を形成
し、可逆的な吸脱着の繰り返しも可能である。な
お、本発明の鉄（）−テトラ〔α，α，α，α
−ｏ−（置換アミド）フエニル〕ポルフイリン−
イミダゾール錯体を包含するリポソームは特願昭
56−89312号に記載した亜ニチオン酸ナトリウム
による還元方法または特願昭56−107462号に記載
した酵素システムを用いた還元方法を用いても調
製できる。
以上述べたこの発明の鉄（）−５，10，15，
20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）
フエニル〕ポルフイリン−イミダゾール錯体は生
体適用可能な酸素吸脱着剤として作用する。
以下、この発明の実施例を記す。
実施例 １ メチル２，２−ジメチルマロン酸クロリドは文
献（J.Buchi，G.Enezian，H.Eichenberger and
R.Lieberherr，Heivetica Chemica Acta，35，
75〜82（1952））に準じて合成した。沸点58〜61
℃／13mmHg。
H2TamPP 0.50gとピリジン２mlの無水テトラ
ヒドロフラン（50ml）溶液に、メチル２，２−ジ
メチルマロン酸クロリド1.5g（9.12倍モル当量）
を10分間で滴下し室温で４時間反応させた。これ
に４％炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えた
後、クロロホルム200mlで抽出した。この抽出物
を４％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×200ml）
と振りまぜ、洗滌後、分液しクロロホルム溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥、過し、溶媒を減圧
乾固した。得られた油状残分をシリカゲル50g、
溶媒としてクロロホルムを用いてカラムクロマト
グラフ法により精製した。第１溶出分画を集め、
減圧濃縮した。これをクロロホルム−エーテル混
合溶媒系から再結晶させ、結晶を集し、エーテ
ルで洗滌した後、真空乾燥した。こうして、５，
10，15，20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（２，
２−ジメチル−２−メトキシカルボニルアセトア
ミド）フエニル〕ポルフイリンが紫色針状結晶と
して、収量0.74g、収率84％で得られた。
FDMSスペクトル（Ｍ＋Ｈ）+

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここにｎは０から10の整数、ｍは１から６の
    整数、Ｘはハロゲン）で表わされる鉄テトラフエ
    ニルポルフイリン錯体。
JP58165925A 1983-09-09 1983-09-09 末端オリゴエチレングリコ−ル型長鎖アルキル鉄−テトラフェニルポルフィリン錯体 Granted JPS6058984A (ja)

Priority Applications (1)

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JP58165925A JPS6058984A (ja) 1983-09-09 1983-09-09 末端オリゴエチレングリコ−ル型長鎖アルキル鉄−テトラフェニルポルフィリン錯体

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JPS6058984A JPS6058984A (ja) 1985-04-05
JPH0379356B2 true JPH0379356B2 (ja) 1991-12-18

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JP58165925A Granted JPS6058984A (ja) 1983-09-09 1983-09-09 末端オリゴエチレングリコ−ル型長鎖アルキル鉄−テトラフェニルポルフィリン錯体

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