JPH0378393B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0378393B2
JPH0378393B2 JP57019012A JP1901282A JPH0378393B2 JP H0378393 B2 JPH0378393 B2 JP H0378393B2 JP 57019012 A JP57019012 A JP 57019012A JP 1901282 A JP1901282 A JP 1901282A JP H0378393 B2 JPH0378393 B2 JP H0378393B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid addition
addition salt
halogen
general formula
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP57019012A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS57150685A (en
Inventor
Zaieeru Maria
Santai Chaba
Sabo Rayosu
Karausu Jorujii
Karupatei Egon
Kirarii Jenjiberu
Kirarii Arupado
Rosudei Bera
Fuorugachi Rira
Suhorunii Rasuro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Original Assignee
RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII filed Critical RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Publication of JPS57150685A publication Critical patent/JPS57150685A/ja
Publication of JPH0378393B2 publication Critical patent/JPH0378393B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はＡ環が置換されている新規多環式化合
物に関する。詳述すれば、本発明は一般式
（）： 〔式中、R1がメトキシ基またはハロゲンであり
且つR2が水素であるか、またはR1が水素であり
且つR2がハロゲンである〕 の新規多環式化合物及びその酸付加塩に関する。 本発明は、またR1及びR2が前記のものを表わ
す一般式（）の化合物及びその酸付加塩の製造
方法を提供する。 本発明は更に、少なくとも１種の医薬として不
活性な賦形剤または希釈剤と共に活性成分として
一般式（）の化合物または医薬として許容され
うる酸付加塩を医薬として有効な量で含むホスホ
ジエステラーゼ抑制活性を有する医薬製剤に関す
る。 R1及びR2が前記のものを表わす一般式（）
の化合物は、本発明によれば、一般式（）： 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の化
合物またはその塩を３，４，５−トリメトキシ−
安息香酸またはそのアシル化しうる誘導体と反応
させ、そして所望ならばさらに、一般式（）の
得られた化合物をその酸付加塩に変換することに
よつて製造される。 一般式（）及び（）の化合物は新規であ
る。 本明細書中で「ハロゲン」なる用語は、塩素、
臭素、弗素または沃素、好ましくは塩素または臭
素、更に好ましくは臭素を指すものとする。 文献に公知の、構造の著しく近似した化合物は
11−メトキシ−アポビンカミノール（アポビンシ
ノール）及びそのトリメトキシ安息香酸塩に関す
る。天然のビンシンからこれらの化合物を製造す
ること及び該化合物の選択的脳血管拡張活性は、
米国特許第4065458号明細書に開示されている。
公知化合物はそれぞれ、R1が水素であり且つR2
がメトキシ基である一般式（）及び（）の化
合物に相当する。 R1がメトキシ基であり且つR2が水素である一
般式（）の新規化合物は、10−メトキシ−アポ
ビンカミンから製造することができ、ドイツ連邦
共和国特許出願公告第2458164号公報に報告され
た。この化合物の別の合成方法は、カラウス
（G.Kalaus）らによつてヘテロサイクルズ
（Heterocyles）６(3)，321頁（1977年）に記載さ
れている。 R1がハロゲンであり且つR2が水素であるか、
またはR1が水素であり且つR2がハロゲンである
一般式（）の新規化合物は、10−または11−ハ
ロゲン−アポビンカミンから製造することができ
る。 10−及び11−ハロゲン−アポビンカミンはドイ
ツ連邦共和国特許出願公告第2458164号公報の範
囲に入るが、現在までそれらの化合物の製造方法
は詳細には記載されていない。10−及び11−ハロ
ゲン−アポビンカミンの製造については、本明細
書の例３及び例６にそれぞれ説明する。 米国特許第4056458号明細書及びドイツ連邦共
和国特許出願公告第2458164号公報は、血管の状
態に影響を及ぼす化合物を開示しているが、本発
明に係る新規化合物はホスホジエステラーゼ酵素
活性を抑制し、病的細胞増殖を伴なう皮膚疾患の
治療または再発防止に第一に使用することができ
る。 表皮の病的増殖を伴なう皮膚疾患は比較的多発
し、人口の数パーセントに及ぶ。この種の病気
は、良性及び悪性の病気、例えば乾癬、アトピー
性皮膚炎、一次接触皮膚炎、アレルギー性接触皮
膚炎、基底細胞癌、有棘細胞癌、魚鱗癬、前癌性
過角化症、日光誘発性角化症、座瘡及び脂漏性皮
膚炎を含む。ある病気は人間に特徴的であるが、
動物にも観察される病気もある。 病的増殖を伴なう一部の皮膚病、例えば乾癬は
動物には起らないので、化合物の抗乾癬作用は動
物実験によつては間接的にしか確かめられないで
あろう。 ブーリース（Voorhees）ら〔Arch.Derm.104
巻、359〜365頁（1971年）〕は、細胞の病的増殖
がサイクリツク−アデノシンモノホスフエート
（ｃ−AMP）の濃度の減少を伴なうことを立証し
た。周知のように、ｃ−AMPはアデニルサイク
ラーゼによつて形成され、ホスホジエステラーゼ
の作用下に分解される。ブーリースは、アデニル
サイクラーゼの活性を刺激する薬剤（例えばノル
エピネフイリン）またはホスホジエステラーゼの
活性を抑制する薬剤（例えばパパベリン）によつ
て乾癬に有効に影響した。 我々は、モデル実験を計画するときに、ブーリ
ースの言明の逆も真なりという仮説から始めた。
即ち、ある化合物がホスホジエスステラーゼの活
性を抑制する場合には、このことから間接的に、
該化合物が乾癬または病的細胞増殖を伴なう他の
皮膚疾患の治療に適当であろうと予想しうる。こ
の仮定は立証され、試験内でホスホジエステラー
ゼ抑制活性を示す化合物は乾癬の臨床治療に有効
であることが証明された。 モデル実験を動物組織（ラツトの脳、牛の脳、
牛の心臓）から単離されたホスホジエステラーゼ
を用いて実施した。酵素をシユレーダー（J.
Schro¨der）及びリーヘンベルク（Richenberg）
の技術〔Biochem.Biophys.Acta，302巻、50頁
（1973年）〕によつて単離し、その後、単離したホ
スホジエステラーゼをハードマン（J.G.
Hardman）及びサザーランド（Sutherland）〔J.
Biol.Chem.240巻、3704頁（1965年）〕により精
製し、精製した酵素の活性をインキユベーター中
で過剰量のトリチウム標識ｃ−AMP（3H−ｃ−
AMP2.59K Bqを含むｃ−AMP基質10.1ミリモ
ル）の存在でペツヒ（G.Po¨ch）によつて開発さ
れた放射性同位元素法によつて測定した。測定を
まず抑制物質なしに実施し、次に20分のインキユ
ベーシヨン時間後、抑制剤としての一般式（）
の化合物の１種の存在で実施する〔N.S.Arch.
Pharmacol.268巻、272頁（1971年）〕。試験化合
物から１ミリモルの原溶液を塩酸水溶液を用いて
調製し、酵素調製物に種々の量で加え、試験化合
物５×10-7、１×10-6、１×10-5、５×10-5及び
10-4モル／とした。対照物質として使用したパ
パベリンの溶液を同様の方法で酵素調製物に加え
た。 一般式（）の化合物を含む溶液の活性及びパ
パベリンを含む溶液の活性を対照（抑制剤を含ま
ない酵素溶液、その活性を100％とした）のパー
セントで表わした。牛の心臓から単離された酵素
に関して得られた結果を下記の第１表に示す：
【表】 リメトキシ〓ベンゾエ
ート(DMSO中)
【表】 試験化合物 モル／ モル／ モル／
(酵素抑制剤)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1がハロゲンまたはメトキシ基であ
    り且つR2が水素であるか、またはR1が水素であ
    り且つR2がハロゲンである〕 の化合物及びその酸付加塩。 ２ 10−メトキシ−アポビンカミノール−3′，
    4′，5′−トリメトキシベンゾエート及びその酸付
    加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 10−ブロモ−アポビンカミノール−3′，4′，
    5′−トリメトキシベンゾエート及びその酸付加塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 11−ブロモ−アポビンカミノール−3′，4′，
    5′−トリメトキシベンゾエート及びその酸付加塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式（）： 〔式中、R1がハロゲンまたはメトキシ基であ
    り且つR2が水素であるか、またはR1が水素であ
    り且つR2がハロゲンである〕 の化合物またはその酸付加塩の製造方法であつ
    て、一般式（） 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕の
    化合物またはその酸付加塩を３，４，５−トリメ
    トキシ−安息香酸またはその、アシル化しうる誘
    導体と反応させ、そして所望ならばさらに、一般
    式（）の得られた化合物をその酸付加塩に変換
    することを含んでなる製造方法。 ６ 反応体として３，４，５−トリメトキシ−ベ
    ンゾイルクロリドを使用する特許請求の範囲第５
    項記載の方法。 ７ 溶媒の存在下で前記反応を実施する特許請求
    の範囲第５項記載の方法。 ８ 医薬有効量の少なくとも１種の一般式
    （）： 〔式中、R1がハロゲンまたはメトキシ基であ
    り且つR2が水素であるか、またはR1が水素であ
    り且つR2がハロゲンである〕 の化合物またはその医薬として許容され得る塩を
    活性成分とし、場合によりさらに１種またはそれ
    より多くの別の活性物質を含み、少なとも１種の
    医薬として不活性な賦形剤または希釈剤を配合し
    てなる、病的細胞増殖を伴う皮膚疾患の治療及び
    予防用医薬製剤。 乾癬の治療及び予防に使用する特許請求の範囲
    第８項記載の医薬製剤。 １０ 前記一般式（）の化合物またはその医薬
    として許容されうる酸付加塩を0.1〜8.0重量％含
    む特許請求の範囲第８項または第９項記載の医薬
    製剤。 １１ 前記一般式（）の化合物またはその医薬
    として許容されうる酸付加塩を0.2〜2.0重量％含
    む特許請求の範囲第９項記載の医薬製剤。 １２ クリーム、軟膏剤、溶液、エアロゾール
    剤、エアロゾールフオームまたは皮下もしくは皮
    内投与用注射剤の形態である特許請求の範囲第８
    項から第１１項までのいずれかに記載の医薬製
    剤。
JP57019012A 1981-02-11 1982-02-10 A ring-substituted polycyclic compound, manufacture and medicine containing same Granted JPS57150685A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81324A HU183326B (en) 1981-02-11 1981-02-11 Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS57150685A JPS57150685A (en) 1982-09-17
JPH0378393B2 true JPH0378393B2 (ja) 1991-12-13

Family

ID=10949091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57019012A Granted JPS57150685A (en) 1981-02-11 1982-02-10 A ring-substituted polycyclic compound, manufacture and medicine containing same

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4432982A (ja)
JP (1) JPS57150685A (ja)
AR (1) AR228385A1 (ja)
AT (1) AT382375B (ja)
AU (1) AU545745B2 (ja)
BE (1) BE892070A (ja)
CA (1) CA1199637A (ja)
DD (1) DD201593A5 (ja)
DE (1) DE3204588A1 (ja)
DK (1) DK151022C (ja)
ES (1) ES8307803A1 (ja)
FI (1) FI70019C (ja)
FR (1) FR2499573B1 (ja)
GB (1) GB2096597B (ja)
GR (1) GR75858B (ja)
HU (1) HU183326B (ja)
IT (1) IT1157921B (ja)
NL (1) NL8200493A (ja)
NO (1) NO820395L (ja)
PT (1) PT74402B (ja)
SE (1) SE8200524L (ja)
SU (1) SU1069626A3 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU192013B (en) * 1984-04-25 1987-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new aporincavinol esther derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2035784A1 (en) * 1969-03-27 1970-12-24 Olivier Louisette Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies
US4146643A (en) * 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
DK139358B (da) * 1973-12-18 1979-02-05 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af vincaminderivater eller syreadditionssalte deraf.
US4123535A (en) * 1974-09-06 1978-10-31 Sandoz Ltd. Psychostimulating 14-amino-14,15-dihydroeburnamenines
HU170888B (hu) * 1975-06-10 1977-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov
HU177370B (en) * 1977-07-27 1981-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters
IL60613A (en) * 1979-08-16 1983-12-30 Richter Gedeon Vegyeszet Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US4432982A (en) 1984-02-21
FR2499573A1 (fr) 1982-08-13
IT8219588A0 (it) 1982-02-10
BE892070A (fr) 1982-08-09
NO820395L (no) 1982-08-12
ES509418A0 (es) 1983-08-01
PT74402B (en) 1983-07-07
DE3204588A1 (de) 1982-12-30
NL8200493A (nl) 1982-09-01
HU183326B (en) 1984-04-28
SU1069626A3 (ru) 1984-01-23
PT74402A (en) 1982-03-01
ES8307803A1 (es) 1983-08-01
DK151022B (da) 1987-10-12
FI820364L (fi) 1982-08-12
DK151022C (da) 1988-06-20
SE8200524L (sv) 1982-08-12
DK57682A (da) 1982-08-12
GB2096597A (en) 1982-10-20
FI70019C (fi) 1986-09-12
AU8033982A (en) 1982-08-19
AU545745B2 (en) 1985-08-01
AR228385A1 (es) 1983-02-28
ATA26282A (de) 1986-07-15
GB2096597B (en) 1984-10-24
GR75858B (ja) 1984-08-02
FI70019B (fi) 1986-01-31
FR2499573B1 (fr) 1985-12-27
AT382375B (de) 1987-02-25
JPS57150685A (en) 1982-09-17
IT1157921B (it) 1987-02-18
DE3204588C2 (ja) 1990-10-04
DD201593A5 (de) 1983-07-27
CA1199637A (en) 1986-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4294822A (en) 5-Aminoalkyl-4,4,8-trialkylpsoralens
EP0601322A2 (en) Adenosindeaminase inhibitor
JPS6340167B2 (ja)
EP0087378B1 (fr) Ethers-oximes d'alcoylaminoalcools comme médicaments, produits nouveaux et procédés pour leur préparation
US4328231A (en) Method of treating psoriasis
EP1098891A1 (de) Polycyclische thiazolidin-2-yliden amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US6329407B1 (en) Use of polycyclic thiazole systems for the treatment of obesity
JPH0378393B2 (ja)
JPS6341474A (ja) 抗炎症剤
KR101763740B1 (ko) 탄소환 뉴클레오시드 및 이들의 약학적 용도 및 조성물
US5137904A (en) Thiohydantoin inhibitors of collagen-induced and ADP-induced platelet aggregation
LU81430A1 (fr) Nouvelles cystamines
SU1227115A3 (ru) Способ получени 17,18-дегидро-аповинкаминол-3',4',5'-триметоксибензоата или его солей
DE3650311T2 (de) Verwendung von Quinazolinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmie.
JPH0798777B2 (ja) ２，２−ジハロ−１，４−ジアミノブタン化合物及び製薬上受入れられるその塩
JPS5953909B2 (ja) ３−フェノキシピリジンモノサルフェ−トおよびその製法
US4424224A (en) Apovincaminol derivative and compositions and methods utilizing it for treating psoriasis
US3801578A (en) 7-(2-hydroxy-3-(n-methyl-2-hydroxy-ethylamino)-propyl)-theophylline-2-(4-chlorophenoxy)-isobutyrate
US3433789A (en) S-benzoyloxymethyl-thiamines
JP3857428B2 (ja) 抗真菌剤
AU691075B2 (en) Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
EP1734031A1 (en) Novel 2-(alpha-n-pentanonyl)benzoetes, their preparation and use
JP3805900B2 (ja) 抗真菌剤及びそれを含有する組成物
KR100473967B1 (ko) 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물
JPS62149649A (ja) 非芳香族フルオロアリルアミンｍａｏ阻害剤