JPH03502053A - 体腔導入用医療用具 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 体腔導入用医療用具 （発明の分野） この発明は、体腔に導入される医療用具、この用具から徐々に放出される治療上 の活性物質で構成されてる用具に関する。

（発明の背景） 一般に金属またはプラスチック材製の、体腔に導入される部品、通常、チューブ 、棒、カニユーレ等からなり、ある期間体内に滞留させておく医療用具を臨床で 使用すると、しばしば感染症または血栓静脈炎のような合併症を起こす。例えば 、尿路感染症の発生は尿道カテーテルの使用と関係があることは明らかである［ ジエプセン（０，Ｂ、　Ｊｅｐｓｅｎ）、“院内感染症に関する予防法’　　（ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、１３ｔｈ　Ｉｎｔ、　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｒ　Ｃｈ ｅｍｏｔｈｅｒ−ａｐｙ、於つィーン１９８３年、シンポジウム　５２／６．６ ／２９〜６／３６頁）］。同様に、血栓静脈炎、局所感染症及び菌血症の発生は 、静脈カテーテルの使用と関連がある［ジエブセン（０，Ｂ、　Ｊｅｐｓｅｎ） 、上記文献］。呼吸補助具、内視鏡検査用器具、造孔術用器具およびドレナージ 管を使用する時も、同様な影響がみられる。

このような感染症の発生を抑制する正確な機序はまだ充分には理解されていない 。しかしながら、最近では、挿入用具の表面に見られる細菌の定着が注目されて いる。細菌のコロニーはいわゆる細菌の糖度に包まれていることが多いが、この 用語は、細菌の細胞壁の外側に見出される多糖類含有成分を意味すると理解され よう。この糖度は通常繊維状多糖類及び／または球状糖蛋白類からなり、これら の分子は競合的環境の中で生き残り、成長しうる野生型細菌の菌株の表面にみら れる本質的に単一の成分である。細菌の糖度は、細菌が互いに及び不活性の表面 に付着して、細菌の増殖の優勢な形態である付着コロニーを形成するのに重要な 働きをする。

このような医療用具が通常構成されている多くのプラスチック材は、細菌を引き っけ、定着を促進する性質があるので、体腔に医療用具が挿入されるとすぐ、糖 衣が形成され始めることは証明されている［コースタ−トン（Ｊ、　１．　Ｃｏ ５ｔｅｒｔｏｎ）　、　　−自然及び疾病における細菌の糖衣”、Ａ園、　Ｒｅ ｖ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　３５巻、１９８１年、２９９〜３２４頁］。その 後細菌は、皮下のカテーテル管または管腔の内側に沿って移動し、結局は挿入さ れた用具の近傍に感染症を生じることになる。すなわち、例えば、コアグラーゼ （凝固酵素）陰性のブドウ球菌は、体腔内に挿入された医療用具のような異物に 付着しなければ、まれな病原体であるようにみえるが、血管内移植片、心臓の人 工弁、血管内カテーテル及び整形外科用や神経外科用の体内移植物のような医療 用具の存在下では重大な病原体であることがますます認識されてきた。微生物は 、手術時の用具またはカテーテルプレースメントに接近してコロニーを形成する が、最初の汚染が起こってから数日〜数ケ月間は、感染症が臨床土塊れない。

さらに、コアグラーゼ陰性のブドウ球菌などの細菌類もカテーテルのプラスチッ ク材（特にポリ塩化ビニル）の存在下では通常の栄養源を欠いた培地中で生体外 生存が可能であり、栄養源の存在下ではカテーテル上で増殖する傾向にあること が示される［フランソン等（Ｔ、　Ｒ，Ｆｒａｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）、“通 常の栄養源欠如の脈管内カテーテルに付着のコアグラーゼ陰性のブドウ球菌の生 体外生存”　、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　２４（４）巻、１９ ８６年、５５９〜５６４頁］。

尿道カテーテルをつけた患者（全入院叡者の約ＩＯ％）に尿路感染症の発生する 危険は、カテーテルをつけていない患者の約１０倍であり、上記患者の菌血症の 発生する危険は、約３倍多い。同様に、全入院患者の約２５〜５０％は静脈内カ テーテルをつけており、これら患者のカテーテルの使用による感染症の発生する 危険は、カテーテルをつけていない患者の約７倍である。中心静脈カテーテルの 場合には、カテーテルの存在による感染症発生の危険は、約９０倍に増加する。

特に尿道カテーテルの使用により生ずる感染症問題の解決方法が、いろいろ撓案 されている（参照、米国特許第４，６０１．８８０号、同第４．５７１．２４１ 号、国際特許第８６１００８１６号、米国特許第４．５３４．７８８号、欧州特 許第１５０６６６号、日本特許第６０８０４５８号、同第６０８０４５７号、同 第６０４００６１号、同第５９２２８８５６号、米国特許第４，５０５．７０３ 号、同第４，４６４．２５８号、同第４．４７５．９１０号、同第４．６４２． １０４号、欧州特許第６５１１８４号、米国特許第４，４７９，７９５号、西独 特許第２４５０８０４号〕。例えば、カテーテル上のポリマーコーティング中に またはカテーテルの壁材そのものに抗菌剤を入れることか示唆されている。カテ ーテルが体腔に挿入される時、抗菌剤はコーティングまたはカテーテル器壁から 拡散する。しかしながら、薬剤がコーティングまたはカテーテルの器壁から拡散 することに依存することが問題である。まず第１に、薬剤は水性環境に不安定で あるかも知れない。この薬剤が（生物学的液体、例えば尿中に存在する）水と接 触すると薬剤は放出される前にコーテイング材や壁材の中に拡散するので、薬剤 の活性を示す前にその安定性が損われる。言い換えれば、相当な割合の薬剤が放 出前に不活性になるので、用具中の薬剤の存在の効果は殆どあるいは全熱見出さ れない。第２に、薬剤が拡散により放出される時、長期間にわたって信頼できる 一定の薬剤の放出速度を得ることは非常に困難である。

最近いくつかのの国で用いられている他の接近法としては、特殊な三方向式カテ ーテルにより抗菌剤の溶液で膀胱を連続的に刺激する方法がある。しかしながら 、この方法は、患者を固定する必要があり、その理由から、実用的使用効果は制 限されることになる。

したがって、このタイプの通常用具の使用による感染症の危険を減少させ、かつ 用具が挿入されている体腔中に存在する間、活性物質が徐々に放出されて再現性 よく利用できるカテーテルとこれに類似の医療器具を開発する必要がある。

これとは別に、また抗生物質以外の活性物質を局所的に投与する医療用具を長浜 することも有利である。薬剤を腸管内投与または非経口投与することは、ある場 合に、満足すべき効果を得るには適切でないので、薬剤の入った用具を特定の体 腔に挿入することによって薬剤が局所投与され、薬剤がその局所から放出され、 その局所で有効な作用を示すことが有利であることが見出された。この場合にも コーティングまたはカテーテル壁から拡散以外の方法によって薬剤放出を行うこ とは有利でおる。

（発明の要約） １つの観点では、この発明は、体腔に導入される医療用具に関するものであり、 この発明の用具は上記体腔の中に挿入するよう構成されたその一端に、活性物質 が埋封され、かつ予め定められた速度で放出されるマトリックスを備え、そのマ トリックスは水を全く浸透しないかごく僅か浸透しうる物質で構成されている。

またこの用具は上記体腔中に液体の排出及び／または供給のための管及び／また は棒で構成されているのが好ましい。

マトリックスを構成する物質は、活性物質が加水分解され昌い場合には、マトリ ックス中に存在する活性物質が水の作用により分解するのを避けるために、この 発明の用具が挿入される体腔中に存在する体液が実質的に透過しないものでなけ ればならない。水を全く拡散しないかまたはある制限された範囲までしか拡散し ないマトリックスに活性物質を混入することは、薬剤に対し長期の安定性を与え るので、用具を著しく長期間体腔の中に入れる時でも活性物質は事実上活性度が 残る。体液はこのタイプのマトリックスの表面でしか作用できないので、そのマ トリックスの中に埋封された活性物質は、放出される時またはマトリックスから 放出される直前に問題の体液に曝されるだけである。それゆえに、実質的に水が 透過しないタイプのマトリックスは、活性物質が放出されるまで、用具が体腔に 存在している全期間中、マトリックス中の活性物質の安定性を保証し、かつ問題 の体液に曝されたマトリックスの単一もしくは複数の表面から徐々に放出がおこ るために、マトリックスからの活性物質の一定で再現性のある放出速度を保証す る。薬剤の放出速度は一定であるが、それは、体腔に用具が存在する間、いずれ の箇所でも活性物質の一定量が放出されるか、または一定間隔をおいて゛噴出す るように°　（１変に比較的大量）放出されるかのいずれかの意味で一定である 。

これと関連して、“液体の排出及び／または供給（ｄｒａｉｎａｇｅａｎｄｌｏ ｒ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｒ　ｆｌｕｉｄｓ）　”という表現は、この発明の用 具が、例えば尿道カテーテルもしくは造孔所用器具のような体腔からの廃棄物の 除去に用いられるが、才たはもう１つは逆に、例えば静脈カテーテルによる注入 のようなヒトに必要な栄養もしくは薬剤の供給に用いられるかのいずれかの意味 であると理解される。用具のチューブの部分及び／または棒の部分が挿入される 体腔としては、例えば血管、胃、腸の選択された部分、中耳、膀胱、腎孟、胆嚢 、子宮、気道または感染型の、悪性の外傷性のもしくは同様の空洞が挙げられる 。

活性物質がマトリックスから放出される速度は、予め決定された速度、即ち、あ る期間の間中、制御可能で、好ましくは一定の速度である。各特別の場合に、必 要な放出速度は、なかでも所望の効果を示すように放出さるべき活性物質の量、 並びにマトリックス中に含有される活性物質の総合用量によって決定される。そ れ故マトリックスを構成する物質は、活性物質の所望の放出濃度を保証する１つ 以上の基準に従って選択される。

他の観点では、この発明は体腔に活性物質を供給する方法であって、上記体腔中 に、この発明の医療用具を挿入することからなる方法に関する。さらに具体的に は、この発明は、体腔中に導入される一端がチューブ状及び／または棒状である 医療用具を用いることが原因で発生する感染症を阻止するか減少させる方法であ って、上記体腔に挿入される上記チューブの及び／または棒状の末端に、抗菌剤 、抗ウィルス剤、抗炎症剤または防腐剤から選択された活性物質を埋封した疎水 性物質のマトリックスから作られた本体を備えることからなる方法に関する。感 染症が潜在的に発生しそうな部位に、抗生物質または類似の薬剤を局所的に投与 することは、抗生物質を全身的に投与する時よりも一般に少量の投与飛でよいと いう利点がある。

さらなる観点では、この発明は、チューブおよび／または棒からなり、その一端 が体腔に挿入される医療用具の使用による感染症の発生を阻止するかまたは減少 させるのを目的とする、抗菌剤、抗ウィルス剤または防腐剤から選択された活性 物質を埋封した疎水性物質のマトリックスの前記チューブ及び／または棒の末端 への使用に関ずろ。

またこの発明は、上に記載し、並びに欠配にこの発明を詳細に開示した医療用具 を、体腔中に、好ましくは悪性であることが発見された体腔中に挿入し、マトリ ックス中に埋封された活性物質が抗腫瘍剤及び細胞増殖抑制剤から選ばれたもの であることからなるガンまたは悪性腫瘍の予防または治療法に関する。

さらにこの発明は、マトリックス中に埋封された活性物質が抗ｌｌｔ瘍剤及び細 胞増殖抑制剤から選択されたガンまたは悪性腫瘍の治療または予防のためのこの 発明の用具の使用に関する。

この発明の用具は、用具が体腔中に存在している全期間中、活性物質がその活性 を示す部位に適切な一定用量が得られるようにするために、マトリックスに含有 される活性物質の用量を測定できるというざらなる利点を有する。マトリックス 物質の性質、すなわち水不可人性は、薬剤が本質的に周囲の水に不安定であって さえら、水のマトリックスへの拡散により薬剤の加水分解または他の方法による 分解を阻止する。これは、この発明の用具が、感染症のような疾病の発生を長期 間に亙って阻止するのに用いられるということを意味する。

マトリックス物質の非拡散性から生じる利点とは別に、この発明の用具は、実質 的にその活性を示す部位に活性物質を直接供給するかまたは封じ込めておくとい う重大な利点を示す。従って活性物質を全身的に投与する時よりもこのような局 所的投与により問題の活性物質はかなり少量を用いることができる。このことは 、一般的に投与した薬用量レベルで極めて不快な副作用を示す細胞増殖抑制剤ま たは抗腫瘍剤として使用の化学療法剤の場合には特に重要である。この発明の用 具から活性物質のコントロールされた放出が得られることにより、１日に数回ま で１定時間毎の薬の投与に必要な厳しい薬用量規制の固守を廃止するように、問 題の治療に必要な薬用量に対応する特定の期間中、薬の放出を実質的に一定速度 で行なうことができる。

（発明の詳細な開示） この発明の用具の１つの具体例において、マトリックスは体液の存在下に徐々に 浸食されるものであり、その体液によりマトリックス中に埋封された活性物質が 放出される。すなわち、マトリックスは、血液、唾液、腹水、髄液、リンパ液、 間質液、膣分泌液らしくは子宮分泌液、尿または胃液によって浸食されるもので あってよい。浸食は全マトリックスの同時分解を含む物質の浸食よりもむしろ、 いわゆる°不均質な”タイプ、即ち浸食が浸食剤にさらされたマトリックスの表 面からのみ進行するタイプであることが重要な必要条件である。マトリックスの 表面積は、実質的に一定のまま残るようにデザインされているから、不均質な浸 食は一定の放出をすることとなる。さらに、活性物質の放出速度は、マトリック スの浸食速度に対応し、従って特定の活性物質の所望の放出速度は、マトリック スを達成する物質を、特定の浸食剤の浸食性により選択して得られる。所望の浸 食速度は、この発明の用具の計画的使用、その中に含まれる活性物質の性質及び 浸食に曝されるマトリックスの表面積によるが、マトリックスの浸食は、進行速 度が遅いのが好ましく、例えば、３７℃＋／−２℃の温度で特定の体液中、１日 に約０．０１〜１０ａｍの速度である。

これとは別に、マトリックス物質自体並びにその分解産物は、アレルギー性反応 または中毒反応の形で局所的または全身的な副作用を生じないため、生物適合性 であるということは利点である。またマトリックス材は、好ましくは例えばポリ 塩化ビニルまたはポリウレタンのようなタイプの医薬用具に用いられる材料と適 合しうる。

浸食反応は、例えば次のようなタイプである、水不溶性高分子物質を例えばメチ ル基のような側鎖を反応させることにより、水溶性の高分子に変化する反応、ま たは高分子量水不溶性の高分子物質をポリマー主鎖中の活性な結合の加水分解的 解裂反応により、より小さな水溶性分子に変化する反応である。

マトリックス物質の具体例としては、上記定義の浸食性物質を含み、この目的に 有用であるものは、ポリマー（例、ポリアミド、ポリウレタン、シリコン、ポリ エステル、ポリカーボネート、ポリアセタール、ボリセタール、ポリカプロラク トン）、ポリアルキレングリコール（例、ポリエチレングリコールまたはポリア ルキレングリコール）、ポリアルキレン（例、ポリエチレン）、ポリアルキレン オキシド（例、ポリエチレンオキシド、ポリ（オルト）エステル）、ペプチド、 ポリペプチドまたは蛋白質（例、コラーゲンもしくはゼラチン）、多糖類（例、 澱粉もしくは澱粉誘導体、セルロースもしくはセルロース誘導体）、ポリ乳酸、 ポリグリコール酸、またはその誘導体、混合物もしくはコポリマー：高級アルカ ン（例、ＣＩ４以上のアルカン）：高級アルケン（例、ｃｐｓ以上のアルケン） ：脂肪酸もしくは脂肪酸アルコールもしくは脂肪酸エステル：またはステロイド （例、コレステロール及びその誘導体）、もしくはその組合わせが挙げられる。

マトリックス物質が浸食性物質である場合には、活性物質は実質的にマトリック ス中に均一に分布される。このことは、ある意味では所望な活性物質の放出速度 が実質的に一定または均一であることを保証する。別に活性物質はマトリックス の中の実質的に横断層の中に配列されている。このことは活性物質の放出が予め 測定された一定の間隔で噴出するように起こるということになる。これら２つの 放出パターンは、一方の活性物質の均一な放出（おそらく、かなり少量のレベル で）が、それと同一かまたは他方の活性物質の噴出するような放出（おそらく高 濃度のレベルで）と交互に起こるように組み合わされている。

この発明の用具の別の具体例ではマトリックスは浸食性である必要はないが、マ トリックスに埋封された活性物質が、親水性物質である場合であって、それは用 具を体腔に挿入する時体液に少なくとも部分的に接近が容易であり、上記活性物 質の溶液中に浸透により液体を吸引するように親水性物質は、上記体液の存在下 で溶解し、その結果その溶液の体積は増加し、活性物質の近傍のマトリックスは 局部的に崩壊し、それにより活性物質が放出される。活性物質がそれ自体親水性 物質でない場合には、活性物質を親水性物質と組合わせてもよく、この親水性物 質は、用具を体腔に挿入する時、体液に少なくとも部分的に接近が容易であり、 上記親水性物質の溶液に浸透により液体を吸引するように上記体液の存在下に溶 解し、その結果、溶液の体積は増加し、従って親水性物質の近傍のマトリックス は局部的に崩壊し、それによりそれとコンビの活性物質は放出される。

後者の場合には、親水性物質は、下記のように親水補助物質として定義されるも のである。この具体例では、親水性物質は活性物質であれ補助物質であれ、さら に水溶性であると定義される。

親水性活性物質、または活性物質自体が親水性でなければ、親水性補助物質はか なりの量が必要であり、この量が物質の溶液にかなりのイオン濃度を生じ、この イオン濃度が十分に高い浸透圧を作り、その浸透圧が水分の必要量を吸引し、こ の水分がマトリックスの局部崩壊をおこす。局部崩壊の程度はなかでも活性物質 の所望の放出速度により測定されるが、実質的に均一速度で表面の内側からマト リックスの漸進的崩壊を確実にするために、親水性物質の他の部分の体液への接 近を容易にさせるのに十分である。マトリックス中に含有される親水性水溶性物 質の量は、選択された具体的物質及びマトリックス中にそれを並べるやり方によ って変化するが、水溶性物質は一般にマトリックスの５０重量％量を含む。

体液の存在下で溶解し、適切な浸透圧を作る能力に関して上記に示した基準を満 たす物質の具体例としては、塩、例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属塩（例 、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウム、弗化ナトリウム、塩 化カリラム、炭酸水素カリウム、塩イヒマグネシウム、リン酸マグネシウム、塩 化力ルンウム等）、糖（例、ブＦつ糖、果糖、ショ糖、乳糖等）、アミノ酸（例 、グリシノ）、アルコール（例、プロピレングリコール、グリセリン等）、尿素 またはポリマー（例、澱粉、ベプタイドもしくはポリエチレングリコール、ポリ エチレンオキンド、ポリビニルピロリドン゛、ポリビニルアルコールまたはその 塩またはその誘導体）、またはその混合物が挙げられる。

活性物質またはそれとコンビを組む物質は、水溶性の親水性物質であるよりも、 体液に少なくとも部分的に接近が容易で、上記体液の存在下膨張して、その結果 、親水性物質の近傍のマトリックスが局部崩壊してそれによりコンビを組んでい る活性物質が放出されるような親水性物質である。上記に示したマトリックスの 局部崩壊の原因となる水溶性親水性物質の能力に関する考慮は、親水性膨潤性物 質にも応用しうろことである。マトリックス中に挿入された親水性膨潤性物質の 量は、その膨潤力及びマトリックス中に並べられるやり方により変化するが、し かし膨潤性物質は、一般に所望の結果を保証するためにマトリックスの５０重量 ％まで含有される。

親水性物質は、水の存在下で膨潤する吸湿性物質であってよく、例えばセルロー ス誘導体のようなポリマー（例、メチルセルロース、カルボキンメチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルプロピルセルロース、ヒド ロキンプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタール酸セルロース ）、ゼラチン、寒天、カラヤゴム、グアーゴム、ペクチン等から選択される。

この前後関係から、゛親水性”という用語は、水に溶は易いかまたは水の存在下 で膨潤するという意味において水と強力な親和性を存する物質を意味すると理解 される。

この発明の用具の一般的に好ましい具体例としては、活性物質またはコンビを組 む親水性物質が、マトリックス中に実質的に均一に分配される粒子を形成する。

この場合に、マトリックスは、活性物質または活性物質と親水性物質との組合わ せの実質的に均一な分配を得るために、活性物質または予備成形した活性物質と 親水性物質との組合わせにマトリックス剤を混合させて製造される。活性物質と 親水性物質との任意の組合わせは、両方の物質の粒子の混合物を形成するか、ま たは活性物質の粒子が親水性物質でコーティングされる。この具体例では、マト リックスの制限された漸進的崩壊は、マトリックスのハネカム構造まはたはスポ ンジ様構造を形成する。

この発明の用具の他の具体例では、活性物質または活性物質とコンビの親水性物 質は、マトリックスの実質的に縦方向に延出する１つまたはそれ以上の棒様体を 形成する。この場合に、親水性物質は、体液の存在下に膨潤するのが好ましい。

何故ならば、それが水溶性物質であるなら、その親水性物質及びそれと組合わせ た活性物質はかなり素早くマトリックスから簡単に洗い流され、その結果、適切 な長期放出効果は得られない。一方、膨潤性物質は徐々に水を吸収し、ついで親 水性物質の膨潤した部分の近傍にマトリックスの膨潤及び崩壊がおこり、その結 果活性物質の徐放がおこる。この具体例では、活性物質は、活性物質と親水性物 質とを混合することにより親水性物質と組合わせることができる。

この発明の用具のさらなる具体例では、活性物質または活性物質と組合わせる親 水性物質は、マトリックスの実質的樅方向または横方向に延出する１つまたはそ れ以上の層を形成し、マトリックス層と交互に並ぶ。もしこの層が縦方向に延出 するならば、親水性物質は上述の理由により膨潤性物質であるのが好ましい。も しこの層が横方向に延出するならば、親水性物質は水溶性かまたは膨潤性であっ てらよく、しかし水溶性物質を使用すると活性物質は噴出するように直接放出が おこる。

マトリックスはサンドウィッチ様構造において、互いの上にマトリックス材層と 任意に親水性物質と組合わせた活性物質層とを交互に並べて作られる。例えば、 このような交互層のシートを作り、所望の大きさと影のマトリックス本体をシー トとバンチする。層が横方向に延出している時、活性物質からなる層と交互に並 んでいるマトリックス層の厚みは計算されるので、浸透が原因の溶は易い物質の 溶液の体積増加または親水性物質の膨潤により、親水性活性物質または親水性補 助物質の次の層の少なくとも一部が体液に曝される程度に、マトリックスは崩壊 する。

層が横方向に延出している時、マトリックスと浅水性の厚みは計算されるので、 マトリックスは、実質的に直接体液と接触して崩壊するために、その結果全活性 物質が直ちに放出される。

これは、例えばすでに確定した及び進行中の感染症をやっつけるのに、抗生物質 の大量の初回量が必要である場合に利点となる。このようなマトリックスのタイ プは、徐放性マトリックス、例えば上述の他の具体例の１つと組合わせてもよく 、それ故、この発明の用具の管状端及び／または棒状端は、２つのタイプのマト リックスを含み、１つは活性物質の直接効果を示そうとし、他は活性物質の長期 作用を示そうとする。

マトリックスが任意に親水性物質と組合わせた活性物質からなる時、マトリック スはさらにそれ自体親水性物質ではないかまたは親水性物質と組合わせた同一も しくは他の活性物質からなる。この活性物質は、マトリックス材に埋月され、マ トリックスの制限された崩壊の結果として放出される。

活性物質がそれ自体親水性物質でない時、それと組合わせる親水性物質は必ずし も治療学的に不活性な補助物質である必要はなく、有利に他の活性物質であって もよい。すなわち、上記したタイプのマトリックスは、徐々に放出され、実質的 に同時に異なった治療効果またはおそらく相乗効果を示す活性物質の組合わせ製 剤を作るのに用いられる。

この発明の用具に含有される活性物質または活性物質類は、多くの治療的カテゴ リー、特に体腔の中にまたは体腔を通して有利に局所に投与できる物質から選択 される。このような物質としては、例えば抗菌剤、麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症剤、 防腐剤、成長因子剤、ホルモン剤、殺菌剤、反対刺激薬、血液凝固改良剤、創傷 治癒促進剤、抗ウィルス剤及び抗腫瘍剤もしくは細菌増殖剤または他の抗ガン性 を有する薬剤、或はその組合わせ剤が挙げられる。

適切な抗菌剤としては、アミノグリコシド類、例えばゲンタマイシン、キノロン 類、クロラムフェニコール類、テトラサイクリン類、ペニシリン類、セファロス ポリン類、単環系β−ラクタム類、フシジン酸、スルホンアミド類、スルホン誘 導体、ネオマイジノ、ポリミキシンＢ、バシトラシン及びその組合わせ剤が特に 好ましい。さらに追加の適切な抗菌剤としては、ニトロフラントイン、ヘキサミ ン及びその誘導体、ナリジクス酸、オキソリン酸及び他のキノリン誘導体類、ト リメトプリム、セファマイソン類、リファマイシン類、マクロライド系抗生物質 、リファマイシン類、スベクチノマイシン及びバンコマイシンが挙げられる。上 記の抗菌剤のいずれかは、さらにベニンリナーゼ阻害剤と組合わせて用いられる 。適切な抗カビ剤としては、グラセオフルビン、カンジサイジン、アムホテリシ ン、ナタマイシン、ナイスクチン、イミダゾール誘導体及び脂肪酸抗カビ剤が挙 げられる。適切な駆虫薬としては、メトロニダゾール及び他の抗原虫薬が挙げら れる。適切な抗ウィルス剤としては、イドクスウリジン、ンタラビン、アマンダ ノン、アサイクロヴイア、インターフェロン類、リバビリン及びビダラビンが挙 げられる。適切な抗炎症剤としては、ステロイド類、非ステロイド系抗炎症薬が 挙げられる。適切な防腐剤としては、マンデル酸及びその誘導体、馬尿酸、染料 及びホルムアルデヒドから選択される。適切な抗腫瘍剤及び細菌増殖抑制剤とし ては、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、メトトレキサート、ＢＣＧワクチ ン、フルオロウラシル及びチオテバが挙げられるが、この範囲に限られるもので はない。適切な反対刺激薬としては、抗ヒスタミン類、カンファー及びビスマス 塩から選択される。適切な創傷治療促進剤としては、コラーゲン、ヒアルロン酸 、シュクラールフエイトのようなショ糖ポリ硫酸エステル類、亜鉛塩及びビタミ ンＡが挙げられるが、この範囲に限られるものではない。

マトリックスから活性物質の放出調整を改善するために、特に活性物質が放出さ れる予め分った表面積をもつ特定の表面に関して、マトリックスは活性物質を放 出する所定の大きさと形状の開口部を有するコーティングを備えている。活性物 質の放出がコーティングにより実質的に阻止されるように、そのコーティングは 、実質的に不透過性であり、かつ用具に接触する体液に耐性である。このような コーティングは、ポリウレタン、ポリエチレン、シリコン、ラテックス、ポリ塩 化ビニル、ポリヒドロキンブチレート、ポリヒドロキシバレリエートまたはそれ らの混合物から選択される。このコーティングは、コーティングの中に開口部を 残すようなやり方で、マトリックスの上にコーティング剤をスプレーすることに より行われる（これは、例えば、マトリックスから成形された棒状物にコーティ ング溶液またはコーティング懸濁液をスプレーし、ついで小さなセグメントに裁 断すると、そのセグメントの末端部はコートされないままである）。

この発明の用具において、マトリックスは、好ましくは用具の末端部を使用に適 切な形状と大きさの杉体にされる。すなわち、マトリックスから成形された本体 は、チューブ及び／または棒状の先端に接着されるか、またはそれを形成する。

この具体例では、マトリックスは適切な直径の棒状の形（マトリックスが接着し ている用具のタイプにより決定される）にして、任意に上述のコーティングを塗 布した後、適切な長さの小さなセグメントに分ける。これらのセグメント類は、 通常のカテーテルの製造のそれ自体公知の方法でチューブ及び／または棒状の先 端に、無毒性の医薬的に受容な接着剤で接着させる。マトリックス本体の接着面 または後に、デユープ及び／または棒状が問題の体腔に挿入される時、痛みや損 傷を与えないようにするために、マトリックス本体の先端部は好ましくは丸めら れる。マトリックスはまた例えば自体公知の方法により作られることにより、適 切な大きさの通常の坐薬の本体に成形される。ついでこのようなマトリックス本 体は、任意に上述のコーティングをした後に、上述のようなチューブ及び／また は棒状の先端に接着される。

また、マトリックスは適切な直径の予め成形されたチューブ中に押出され、その 後セグメント類の末端に所定の開口部を残すようにチューブを適切な大きさの小 さなセグメント類に裁断する。ついでセグメント類は、上述の用具の先端に接着 され、その際セグメントの先端には、マトリックスが体液に接近しうる開口部を 残すことになる。この場合に活性物質の放出が起こり、チューブの挿入から起こ る損傷や痛みをさけるために、セグメントの先端は好ましくは丸められる。これ に関連してマトリックスからなるチューブセグメントの壁部もコーティングを構 成すると考えられる。

他の具体例では、マトリックスから形成される本体は、用具のチューブ部及び／ または枠部の内側に存在する。これは、例えば適切な場所でチューブの中にマト リックスを押出してなされる。マトリックス本体は、（特にカテーテルのチュー ブ形成のたびに）チューブの先端部の中に置かれることが多いが、しかしチュー ブの異なる部位に置かれることもあるが、マトリックスは部品を形成する用具の 性質によって決定される。この場合に、活性物質の放出が起こるマトリックスの 表面積は、用具自体のヂニーブ部の壁により限定されるため、コーティングは不 要である。

この発明の用具は、体腔に挿入されるチューブ及び／または棒を備えたタイプの ものであればいずれでもよい。特に、この用具はカテーテル、例えば動脈カテー テル、静脈カテーテルまたは尿道カテーテル、ゾンデ、中耳ドレナージ管のよう なドレナージ管、内視鏡用具、呼吸補助用具及び造孔術用具から選択される。

（図面の説明） この発明は、さらに図面を参照して説明する。

第１図はこの発明の用具の一般に好ましい具体例の部分的側断面図である。

第２図は第１図で示した用具の先端部の拡大断面図である。

第１図において、尿道カテーテル１０は、チューブ部１２とそれに取付けられた 先端部１４からなることが示される。チューブ部１２は、伸縮しうるプラスチッ ク材の薄肉の外軸を備え、その外軸は、カテーテル１０の先端部に隣接する部分 を膨張させて小球部１６を作るのに適している。さらにカテーテルは排水入口１ ８、排水出口２０及び膀胱中に先端部＋４を保持するように小球部１６を膨張さ せて、液体の導入のための入口端部２２を備える。

第２図において、先端部１４は、コーティング部２６を備えたマトリックス体３ ０及び活性物質粒子２８からなることが示される。

この発明は、さらに次の実施例で開示されるが、この範囲に限られるものではな い。

実施例！ 塩化ナトリウム結晶３０９をＰａｔｅｎｔ　Ｂｌｕｅ　５ｇとよく混合する。

得られた粒子類をシリコーンモノマーと混合すると、マトリックス中に均一に分 布した粒子類が得られた。ついでモノマーは自体公知の方法で常温で硬化（室温 で加硫）に付した。最終マトリックスはシリコーン６０％、塩化ナトリウム３０ ％及びＰａｔｅｎｔ　Ｂｌｕｅ　Ｉ　０％を含有した。

シリコンモノマーの重合反応が完結する前に（即ち、加硫中に）、マトリックス を予備成型したシリコンモノーブの中に内径４１１のシリンジで押出した。つい でこのチューブを約２ｃｍの長さのセグメントに裁断し、自体公知のカテーテル に先端を取付ける方法で＾ｒｇｕｉｌｌｅカテーテルＮｏ、　１２　（シリコン でコーティングしたラテックスからなる）の先端に接着した。チューブセグメン トの先端を小力でシェービングして丸みをつけた。

実施例２ Ｐａｔｅｎｔ　Ｂｌｕｅを溶融したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０００ ０マトリツクス剤と完全に混合した。最終マトリックスはＰａｔｅｎｔ　Ｂｌｕ ｅ　２５％及びＰ　Ｅ　Ｇ　２００００を含有した。熱時、マトリックスを予備 成型したンリコンチューブの中へ内径４１のシリンジで押出し、放冷した。つい でこのチューブを約２ｃ−の長さのセグメントに裁断した。ついでチューブセグ メントを実施例１に記載と同様のカテーテルの先端に接着した。

実施例３ 実施例２に記載と同様な方法により、但し、９０％ＰＥＧ２００００と１０％Ｐ ＥＧモノステアレートからなるマトリックス材を用いて、チューブセグメントを 作った。これはマトリックス材７５％とＰａｔｅｎｔ　Ｂｌｕｅ２５％を含有し た。ついでチューブセグメントを実施例１に記載と同様のカテーテルの先端に接 着した。

実施例４ 実施例２に記載と同様の方法により、但し、マトリックス材としてＰ　Ｅ　Ｇ　 ２００００及び活性物質としてネオマイシンを用いて、チューブセグメントを作 り、Ｐ　Ｅ　Ｇ２００００７５％、ネオマイシンｌＯ％及びＰａｔｅｎｔ　Ｂｌ ｕｅｌ　５％を含有した。ついでチューブセグメントを実施例１に記載と同様の カテーテルの先端に接着した。

実施例５ 実施例２で作ったカテーテルを尿道を通して雌のブタの膀胱の中に挿入した。マ トリックスから放出された顔料（ＰａｔｅｎｔＢｌｕｅ）の量は分光光度計で測 定され、３日間に亘って一定であることが見出された。

補正音の翻訳文提出書 （特許、去第１８４条シン８） 平成２’Ｊ４月　９日

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．体腔に導入されるのに適合した一端に、活性物質を埋封するマトリックスが 体液の存在下に徐々に浸食されるかまたは、体液の存在下に活性物質の近傍が局 部的に破壊され、それによりマトリックス中に埋封の活性物質が予め決定された 速度で放出され、水に全熱浸透しないかまたは僅かに浸透する物質からなるマト リックスが設けられている体腔に挿入されるチューブ及び／または棒状の医療用 具。
2. ２．上記体腔中に液体を供給及び／または排出するためのチューブ及び／または 棒からなる請求項１の用具。
3. ３．マトリックスが、水に僅かに浸透するものであり、体腔の液体に曝されてい るマトリックスの単一または複数の表面からのみ浸食されるやり方で浸食される 請求項１または２記載の用具。
4. ４．マトリックスがポリアミド、ポリウレタン、シリコン、ポリエステル、ポリ カーボネート、ポリアセタール、ポリセタール、ポリカブロラクトン、ポリエチ レングリコールもしくはポリプロピレングリコールのようなポリアルキレングリ コール、ポリエチレンのようなポリアルキレン、ポリエチレンオキシド、ポリ（ オルト）エステルのようなポリアルキレンオキシド、コラーゲンまたはゼラチン のようなペプチド、ポリペプチドもしくは蛋白質、澱粉もしくは澱粉誘導体のよ うな多糖類、セルロースもしくはセルロース誘導体、ポリ乳酸、ポリグリコール 酸もしくはその誘導体、これらの混合物もしくはコポリマーのようなポリマー； Ｃ１４以上の高級アルカン：Ｃ１■以上の高級アルケン；脂肪酸もしくは脂肪酸 アルコールもしくは脂肪酸エステル；またはコレステロール及びその誘導体、も しくはその組合わせたもののようなステロイドからなる請求項１または２に記載 の用具。
5. ５．活性物質が実質的にマトリックス中全体に均一に分布されている請求項３ま たは４に記載の用具。
6. ６．活性物質がマトリックス中の実質的に横断層の中に配列されている請求項３ または４に記載の用具。
7. ７．マトリックス中に埋封された活性物質が用具を体腔に挿入する時に、少なく とも一部分が体腔に接近可能で、かつ前記体液の存在下で溶解する親水性物質で あり、浸透現象で前記活性物質の溶液に液体を吸引し、その結果溶液の体積が増 加し、活性物質の近傍のマトリックスは局部的に崩壊し、そのため活性物質が放 出される請求項１または２に記載の用具。
8. ８．マトリックス中に埋封された活性物質が、用具を体腔に挿入する時に少なく とも一部分が体液に接近可能で、かつ前記体液の存在下で溶解する親水性物質と 組合わされ、浸透現象により、上記活性物質の溶液の中に液体を吸引し、その結 果溶液の体積が増加し、親水性物質の近傍のマトリックスが局部的に崩壊し、そ の結果、親水性物質と組み合わされた活性物質が放出される請求項１または２に 記載の用具。
9. ９．体液の存在下に溶解する物質が、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫 酸ナトリウム、弗化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、塩化マグネ シウム、リン酸マグネシウム、塩化カルシウムのようなアルカリ金属塩もしくは アルカリ土類金属塩のような塩；ブドウ糖、果糖、果糖、乳糖等のような糖；グ リシンのようなアミノ酸：プロピレングリコール、グリセロース等のようなアル コール；尿素；またはデンプン、ペプチドもしくはポリエチレングリコール、ポ リエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールもしくはそ の塩もしくはその誘導体のようなポリマー；またはその混合物である請求項７ま たは８に記載の用具。
10. １０．マトリックス中に埋封された活性物質が少なくとも一部分が体液に接近可 能で、かつ上記体液の存在下に膨潤する親水性物質であり、その結果親水性物質 の近傍でマトリックスの局部的崩壊が起こり、それにより活性物質が放出される 請求項１または２に記載の用具。
11. １１．マトリックス中に埋封された活性物質が少なくとも一部分が体液に接近可 能でかつ、上記体液の存在下で膨潤する親水性物質と組み合わされ、その結果、 親水性物質の近傍でマトリックスの局部的崩壊が起こり、親水性物質と組み合さ れた活性物質が放出される請求項１または２に記載の用具。
12. １２．観水性物質が、水の存在下で膨潤する吸湿性物質である請求項１０または １１に記載の用具。
13. １３．吸湿性物質が、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルプロピルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタール酸セルロースのよ うなセルロース誘導体、ゼラチン、寒天、カラヤゴム、グアーゴム、アラビアゴ ム、ペクチン等のポリマーである請求項１２に記載の用具。
14. １４．活性物質、または活性物質と組合わせた親水性物質が、マトリックス全体 に実質的に均一に分布されている粒子を形成する請求項７〜１０のいずれか１つ に記載の用具。
15. １５．活性物質、または活性物質と組合わせた親水性物質が、マトリックスの実 質的に縦方向に延出する１つ以上の棒状体を形成する請求項７〜１０のいずれか １つに記載の用具。
16. １６．活性物質、または活性物質と組合わせた親水性物質が、マトリックスの実 質的に縦方向または横方向に延出する１つ以上の層を形成し、マトリックスの層 と交互に並ぶ請求項７〜１０のいずれか１つに記載の用具。
17. １７．親水性物質が他の活性物質である請求項１２に記載の用具。
18. １８．活性物質が、抗菌剤、麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症剤、防腐剤、ホルモン類、 殺菌剤、反対刺激薬、血液凝固改良剤、創傷治療促進剤、抗ウィルス剤及び抗腫 瘍剤もしくは細胞増殖抑制もしくは他の抗ガン性を有する薬剤またはその組合せ 剤から選択される請求項１〜１７のいずれか１つに記載の用具。
19. １９．マトリックスが活性物質が放出される所定の大きさと形状の開口部を有す るコーティング部を備え、そのコーティング部は、用具に接触する体液を、実質 的に浸透せずかつこの体液に耐性である請求項１または２に記載の用具。
20. ２０．コーティング剤が、ポリウレタン、ポリエチレン、シリコン、ラテックス 、ポリビニルクロリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート またはそれらの混合物から選択される請求項１９に記載の用具。
21. ２１．マトリックスで形成される本体が、上記チューブ及び／または棒の先端に 連結されているかまたはそれを形成する請求項１〜２０のいずれか１つに記載の 用具。
22. ２２．マトリックスで形成される本体が上記チューブ及び／または棒の内側に存 在する請求項１〜２０のいずれか１つに記載の用具。
23. ２３．動脈カテーテル、静脈カテーテルもしくは尿道カテーテルのようなカテー テル消息子、中耳ドレナージ管、内視鏡用具、呼吸補助用具及び造孔術用器具か ら選択される請求項１〜２２のいずれか１つに記載の用具。
24. ２４．請求項１〜２３のいずれか１つに記載の医療用具を体腔に導入することか らなる活性物質の体腔への供給方法。
25. ２５．その一端が体腔に導入されるチューブ及び／または棒からなる医療用具の 使用が原因で発生する感染症を阻止もしくは減少させる方法であつて：体腔に挿 入される上記チューブおよび／または棒の末端に、抗菌剤、抗ウィルス剤または 防腐剤から選択された活性物質が埋封された疎水性物質のマトリックスから形成 された本体を設けることからなる方法。
26. ２６．チューブおよび／または棒からなり、その一端が体腔に挿入される医療用 具の使用による感染症の発生を阻止するかまたは減少させるのを目的とする、抗 菌剤、抗ウィルス剤または防腐剤から選択された活性物質を埋封した疎水性物質 のマトリックスの前足チューブおよび／または棒の末端への使用。
27. ２７．活性物質が抗腫瘍剤、細胞増殖抑制剤または他の抗ガン性を有する薬剤か ら選択された請求項１〜２３のいずれか１つに記載の医療用具を体腔に挿入する ことよりなるガンまたは悪性腫瘍の予防または治療方法。
28. ２８．ガンまたは悪性腫瘍の治療または予防のために、活性物質が抗腫瘍剤及び 細胞増殖抑制剤から選択される請求項１〜２３のいずれか１つに記載の医療用具 の使用。