JPH0348616A - 第四化合物及び関連化合物の送達システム - Google Patents

第四化合物及び関連化合物の送達システム

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JPH0348616A
JPH0348616A JP2181702A JP18170290A JPH0348616A JP H0348616 A JPH0348616 A JP H0348616A JP 2181702 A JP2181702 A JP 2181702A JP 18170290 A JP18170290 A JP 18170290A JP H0348616 A JPH0348616 A JP H0348616A
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hydroxyalkyl
bis
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JP2181702A
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George Lewis Ii Brode
ジョージ・ルイス・ブロード・ザ・セカンド
George Anthony Salensky
ジョージ・アントニー・サレンスキー
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Union Carbide Chemicals and Plastics Technology LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、製薬的或は治療的活性剤を局所適用する方法
に関する。本発明は、また、消毒剤として有用なこれら
の活性剤（すなわち、殺菌性及び殺真菌性活性を有する
）の局所送達システムに関する。
従来の技術 薬学的及び治療的活性剤は、従来、摂取、注射、吸入及
び局所適用を含む数多くのルートによって体に投与する
ことができる。活性剤を摂取、注射或は吸入によって吸
収することは剤を保全体にわたって全身に分配させるの
が普通である。剤を全身に分配させることは３つの理由
で満足し得ない。第一に、これらの投薬方式は非特異的
分配を生じる。活性物は保全体に分配され、局所にとど
められない。第二に、非目標の器官或は領域に対し、毒
性或は刺激性反応のような望ましくない作用を与え得る
。最後に、目標の器官或は領域において所望の作用を達
成するのに、投薬する量を所望とする量より多くして活
性剤の全身希釈に対して補わなければならない。
局所送達は、全身系送達に対比して、活性剤が主に適用
する部位で作用するように活性剤を適用するものである
。このタイプの適用は皮Ｉｆ病について用いられるのが
代表的である。上述した全身系送達の欠点は、活性剤を
局所通用する場合、遭遇しない６局所適用は、むしろ、
投薬量を最少にしかつ活性剤を適用する体の領域に限る
機会を与える。こうして、剤を保全体にわたって全身的
に分配させるのを不要にする。例えば、アセトンを摂取
すれば胎児問題を引き起こし得るので、皮膚送達してか
かる問題を回避すべきである。局所送達の代表的な部位
は皮膚、眼及び粘膜及び組織、例えば毛、皮膚、目、耳
、口、鼻、咽喉、直腸、腟、尿道に適用することを含む
。
しかしながら、局所送達にこれらの利点があるにもかか
わらず、現在の局所送達配合物のほとんどは非効率であ
り、そのため使用効果が限られる。現在の局所送達技法
が非効率な理由は４つある。第一に、皮膚及び粘膜は良
好なバリヤー性を有しており、はとんどの活性剤がこれ
らのバリヤーを通・る透過性は悪いのが普通である。第
二に、局所適用した活性剤は、発汗、天然の組織洗浄及
び機械的作用によって移行や損失を受ける。
第三に、薬学的或は治療的活性剤は比較的簡単な低分子
量化合物或は混合物であるため、これらの剤は単独では
適用されず、種々の添加剤を組合わせて適用して活性剤
を適用部位に送達しかつ投与量を調節する。第四に、適
当な送達システムを選ぶことによって活性剤の望ましく
ない結晶化を最少にし、よって活性な形での利用可能性
を最適にすることができる。既知の局所送達システムの
ほとんどは石油ベースのクリーム及び軟膏である。
これらの脂肪様配合物は、適用する際に、一番よくても
気持ちが悪くかつきたならしいため、不満足である。
局所送達システムは、上述した規準の内のいずれかに関
して欠けていても十分に満足すべきものと考えることが
できない。例えば、活性剤が確実に適用部位に効率的に
浸透しない送達システムは、有効な量を確実に送達する
のに剤を過剰に送達システムに加入することを必要とす
ることから、満足すべきものではない。残留する活性剤
、すなわち、適用部位に浸透しない活性剤は浪費される
。同様に、適用部位から移行する、或は部位に、侵透す
る前に結晶化することになる剤は浪費される。更に、各
々の規準を満足しない送達システムは、不快な残分を残
すことから、満足しない消費者により不良と判断される
ことになる。例えば、脂肪様残分はされって不快であり
かつきたならしく、消費者は治療に用いないかもしれな
い。
このように、かかる送達システムは満足すべきものでな
い。
細菌発育阻止的或は静真菌的に活性な活性剤を局所適用
することの利点は明らかである。また上述した通りに、
ヘルペスウィルス（タイプＩ及びＩＩ　）のような感染
から生じる病巣の治療を局所適用することも有利である
。このような治療は米国特許４．３８１．２９６号及び
同４，７６０゜０７９号に記載されている。前者は活性
剤としてのタンニン酸、ホウ酸、サリチル酸の懸濁液を
開示しており、後者はテトラエチルアンモニウムイオン
がヘルペス症状を抑制することを開示している。しかし
、これらの治療の各々は活性剤を確実に治療部位に保持
させる送達システムを用いないことから、不満足である
。
ｌ１立３基 発明は、下記式の化合物： ［Ｎ（Ｒ１）　（Ｒ２）　（Ｒ３）　（Ｒ４）ド　　　
　（１）（式中、各々のＲ１、Ｒ２、Ｆｔｓ及びＲ４は
炭素原予約２０までを有する直鎖或は枝分れしたアルキ
ル、アルキレン、アルキルアリール、飽和或は不飽和の
複素環式、飽和或は不飽和の複素環式ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキレンであ
る）； 下記式の化合物： ［（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ？）Ｎ−（ＣＨ２）　ｎ−Ｎ　
（Ｒａ）（Ｒ９）（Ｒ１０）ド（ＩＩ　） （式中、各々のＲ５、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ６，Ｒ９及びＲ３
゜は水素もしくは炭素原予約１０までを有する直鎖或は
枝分れしたアルキル、アルキレン、アルキルアリール、
飽和或は不飽和の複素環式、飽和或は不飽和の複素環式
ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル或はヒドロキ
シアルキレンであり、ｎは１〜約１０である）： 下記式の化合物： （ＩＩＩ　Ａ　） 及び （ＩＩＩ　Ｂ　） （式中、Ｒは炭素原子５〜１７を有するアルキルである
）； ５−アミノ−１，３−ビス（２−エチルヘキシル）−５
−メチルへキサヒドロビリミデン及びその生物学的に容
認し得る塩； 及びそれらのブレンドからなる群より選ぶ活性剤を製薬
的に或は治療的に有効量局所送達する方法であって、活
性剤を送達する生物適合性の永続的フィルム形成性シス
テムを局所部位に適用することを含み、該システムは活
性剤並びにキトソニウムポリマー及び共有性キトサン誘
導体からなる群より選ぶ少なくとも１種のアミノ多糖誘
導体を含む方法。
本発明の送達システムは薬学的或は治療的活性剤を被験
者或はホスト（宿主）の所望の局所部位に送達する生物
適合性の永続的フィルム形成性システムを含む。そのシ
ステムは下記を含む：（ａ）キトソニウムポリマー及び
共有性キトサン誘導体からなる群より選ぶ少なくとも１
種のアミノ多糖誘導体：及び （ｂ）下記式の化合物： （Ｎ（Ｒ１１（Ｒ２）　（Ｒ３）　（Ｒ４）］”　　　
　　（ｒ　）（式中、各々のＲ＋　、Ｒ２、Ｒｓ及びＲ
４は炭素原子約２０までを有する直鎖或は枝分れしたア
ルキル、アルキレン、アルキルアリール、飽和或は不飽
和の複素環式、飽和或は不飽和の複素環式ヒドロキシア
ルキル、ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキレン
である）； 下記式の化合物： ［（Ｒｓ）　（Ｒａ）　（Ｒ７）　Ｎ−（ＣＨ２）　ｎ
−Ｎ　（Ｒａ）　（Ｒ９）　（Ｒ＋。）１゛（ＩＩ） （式中、各々のＲ５，Ｒａ　、Ｒ７、Ｒａ　、　Ｒ９及
びＲ３゜は水素もしくは炭素原子約１０までを有する直
鎖或は枝分れしたアルキル、アルキレン、アルキルアリ
ール、飽和或は不飽和の複素環式、飽和或は不飽和の複
素環式ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル或はヒ
ドロキシアルキレンであり、ｎは１〜約１０である）； 下記式の化合物： （ＩＩＩ　Ａ　） 及び （ＩＩＩ　Ｂ　） （式中、Ｒは炭素原子５〜１７を有するアルキルである
）； ５−アミノ−１，３−ビス（２−エチルヘキシル）−５
−メチルへキサヒドロビリミデン及びその生物学的に容
認し得る塩； 及びそれらのブレンドからなる群より選ぶ製薬的或は治
り的に有効な量の活性剤。
そのシステムは活性剤を使用者の適用部位に効率的に送
達し、かつ適用部位において、非刺激性の、木質的に感
知され得ない、永続的なガス透過性フィルムを適用部位
の上にもたらす。
発明の詳細な説明 本発明はアミノ多糖誘導体及び薬学的及び治療的活性剤
を含む送達システムがこれらの刑を局所に安全かつ有効
に送達することを見出したことに基づく。
例として、５−アミノ−１，３−ビス（２−エチルヘキ
シル）−５−メチルへキサヒドロピリミデンは抗真菌及
び抗細菌性を有することが知られており、かつ第四アン
モニウム化合物は細菌阻止剤であることが知られている
。更に、上述した通りに、テトラエチルアンモニウムイ
オンはヘルペスウィルス原因の病気に対し効能を有する
ことが知られているが、満足すべき送達システムは、本
明細書に開示するまでは、知られていなかった。
明細書及び特許請求の範囲を通して用いる通りの「薬学
的活性剤」なる語句は、体に適用した際に、体の機能を
ある意味で変える薬剤、すなわち物質であると考えられ
る。「治療的活性剤」なる語句は範囲が一層広くなり、
体の機能か或は美容的外観のいずれかを変えることがで
き或は麻酔剤として働くが、従来或は技術的に薬剤と考
えられていない任意の物質を含む。
下記式の化合物： ［Ｎ（Ｒ，）　（Ｒ２）　（Ｒ３）　（Ｒ４）］”　　
　　　（ＩＩ（式中、各々のＲ＋　、Ｒ２、Ｒ３及びＲ
４は炭素原子約２０までを有する直鎖或は枝分れしたア
ルキル、アルキレン、アルキルアリール、飽和或は不飽
和の複素環式、飽和或は不飽和の複素環式ヒドロキシア
ルキル、ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキレン
である）； 下記式の化合物： ［（Ｒ５）　（Ｒ６）　（Ｒ，）Ｎ−（ＣＩ＋２）。−
Ｎ　（Ｒａ）　（Ｒｅ）　（Ｒ、。）ド（１１） （式中、各々のＲ５、Ｒａ、Ｒ７，Ｒａ、Ｒ９゜及びＲ
３゜は水素もしくは炭素原子約１０までを有する直鎖或
は枝分れしたアルキル、アルキレン、アルキルアリール
、飽和或は不飽和の複素環式、飽和或は不飽和の複素環
式ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル或はヒドロ
キシアルキレンであり、ｎは１〜約１０である）； 下記式の化合物。
（ＩＩＩ　Ａ　＞ 及び （ＩＩＩ　Ｂ　） （式中、Ｒは炭素原子５〜１７を有するアルキルである
）； ５−アミノ−１，３−ビス（２−エチルヘキシル）−５
−メチルへキサヒトロビリミデン及びその生物学的に容
認し得る塩： 及びそれらのブレンドは、活性剤及びアミノ多糖誘導体
を含む送達システムの一部として局所適用し得ることを
見出した。
１、ＩＩ、ＩＩＩΔ及びＦＩＴ　Ｂ式の化合物は第四級
アンモニウム及び関連したイオンである。これらのカチ
オンは対イオン、すなわち負に荷電したイオンと会合し
て存在する。当業者ならば、これらの対イオンが任意の
適した生物安定な（ｂｉｏｓａｆｅ）アニオンになり得
ることを認識する。例えば、適したアニオンは下記を含
む：ハライド、カーボネート、パイカーボネート、スル
フェート、エチルスルフェート、ラクテート及び有機及
びミネラル酸を形成する他のアニオン。対イオンはハラ
イドであるのが好ましい。
Ｉｎ　Ａ及びＩＩＩ　Ｂ式の化合物は商品名ＭＯＮＡＱ
ＵＡＴテ販売されている製品であり、クロリドを対イオ
ンとして利用し得る。
５−アミノ−１３−ビス（２−エチルヘキシル）−５−
メヂルヘキサヒドロビリミデン化合物は有機酸及びミネ
ラル酸と塩を形成する。上述した生物安定性塩の内の任
意のもの、例えばハライド、エヂルスルフエ−１・及び
ラクタテートが発明の方法において用いるのに適してい
る。本発明においてハライドを用いるのが好ましい。
Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は活性剤が皮膚を透過するの
を増進させるように選ぶのが好ましい。
よって、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３成はＲ４の内の１つは炭素
原子６〜２０、−層好ましくは６〜約１０を有する直鎖
アルキル、アルキレン、ヒドロキシアルキル或はヒドロ
キシアルキレンであるのが好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１
及びＲ４の残りの３つは炭素原子１〜１０、−層好まし
くは約１〜５を有する直鎖アルキル、アルキレン、ヒド
ロキシアルキル或はヒドロキシアルキレンである。
直鎖アルキル或はヒドロキシアルキル成分は炭水化物及
びアミノ酸、例えば脂質二重層／ケラチン構造の間の皮
膚の間隙中のトロボコラーゲンと相溶性であり、皮膚の
浸透を助成する。すなわち、組成物は皮膚のリン皮質に
都合よく引き付けられる。その他の成分は皮膚に浸透す
る程に小さい、多数のヒドロキシ含有基もまた真皮の浸
透を助成する。
他の好ましい実施態様は、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の
各々が炭素原子約５までを有する直鎖アルキル ドロキシアルキレン、もしくはベンジルであるものを含
む。
よって、１式の好ましい化合物は下記の通りであるニド
リス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、テトラ
（ヒドロキシエチル）アンモニウム、ジ（ヒドロキシエ
チル）ジエチルアンモニウム、トリ（ヒドロキシエチル
）エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルトリエチルア
ンモニウム、トリエチルメチルアンモニウム、ジエチル
ジメチルアンモニウム、トリエチルブチルアンモニウム
、トリエチルヘキシルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム及びベンジ
ルトリメチルアンモニウム。
同様に、１式の好ましい化合物はまた下記を含む：デシ
ルトリエチルアンモニウム、ヒドロキシノニルトリプロ
ピルアンモニウム、ドデシルベンジルジメチルアンモニ
ウム、ドデシルトリエチルアンモニウム、ドデシル（ヒ
ドロキシエチル）ジエチルアンモニウム、オクタデシル
トリメチルアンモニウム、オクタデシルジ（ヒドロキシ
エチル）メチルアンモニウム及びジオクタデシルジエチ
ルアンモニウム。
１１式の化合物に関し、ｎは２〜６であり、Ｒｓ　、　
Ｒｅ　、　Ｒ７，、Ｒｅ　、　　Ｒｉ　、及びＲ１０の
全ての炭素数の合計は２０以下であり、Ｒｓ　、　Ｒａ
　。
Ｒ７、Ｒａ　、　Ｒ９，及びＲ３゜の各々は炭素原子１
〜３を有するのが好ましい。すなわち、１１式の好まし
い化合物は下記を含む：アルノア。オメガービス（トリ
メチルアンモニウム）ヘキサン；アルファ、オメガ−ビ
ス（トリエチルアンモニウム）ヘキサン；アルファ、オ
メガ−ビス（トリメチルアンモニウム）エタン；アルフ
ァ、オメガ−ビス（トリプロピルアンモニウム）エタン
リアルファ、オメガ−ビス（トリメチルアンモニウム）
ブタン；及びアルファ、オメガ−ビス（トリエチルアン
モニウム）ブタン。
ＩＩＩ　Ａ及びＩＩＩ　Ｂ式の好ましい化合物は、Ｒが
炭素原予約５〜１１を有するものである。
活性物の使用量は通用部位において所望の結果を達成す
るのに製薬的或は治療的に有効な丞を送達するのに必要
な量になる。特に、有効量は、中でも特定の活性剤、治
療する症状の激しさ及びその他の要因に依存する。送達
システムにおける活性剤の濃度は送達システムのｏ、ｏ
ｏｔ重量％程に少ない〜５０重量％までの範囲にするこ
とができるのが普通である。活性物濃度は送達システム
の約０．０１〜１０重量％にするのが一層代表的である
。当業者であれば、送達システムにおける活性物の量を
調整することができる。
下記式の化合物： ［Ｎ　（Ｒ１）　（１１２’）　（Ｒ３）　（Ｒ４）ド
　　　　（Ｉ）（式中、各々のＲ＋　、Ｒ２、Ｒｓ及び
Ｒ４は炭素原予約２０までを有する直鎖或は枝分れした
アルキル、アルキレン、アルキルアリール、飽和或は不
飽和の複素環式、飽和或は不飽和の複素環式ヒドロキシ
アルキル、ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキレ
ンである）； 下記式の化合物： ［（ｔｔｓｌ　（Ｒ６）　（Ｒ４）　Ｎ−（ＣＬ）　ｎ
−Ｎ　（Ｒ６）　（Ｒ９）　（ＲＩＧ）ド（ＩＩ） （式中、各々のＲｓ　、Ｒ６，Ｒｙ　、Ｒ８、Ｒｖ及び
Ｒ１゜は水素もしくは炭素原予約ｌＯまでを有する直鎖
或は枝分れしたアルキル、アルキレン、アルキルアリー
ル、飽和或は不飽和の複素環式、飽和或は不飽和の複素
環式ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル或はヒド
ロキシアルキレンであり、ｎは１〜約１０である） 下記式の化合物： （ＩＩＩ　Ａ　） 及び （１１１Ｂ　） （式中、Ｒは炭素原子５〜１７を有するアルキルである
） ５−アミノ−１，３−ビス（２−エチルヘキシル）−５
−メチルへキサヒドロビリミデン及びその生物学的に容
認し得る塩； 及びそれらのブレンドを局所通用すると活性剤を効率的
に送達することを見出した。
活性剤を治療部位に送達するのに任意の送達システムを
用いることができる。ローション、軟膏、クリーム、エ
ーロゾル及びその他の局所適用技法が適している。しか
しながら、キトサン誘導体及び活性剤を含む送達システ
ムは予期されない程に効・重重であることを見出した。
キトサン誘導体は適用部位上に保護フィルムを形成する
。この保護フィルムは、木質的に活性剤が適用部位から
（発汗によって引き起こされる移行による等して）取り
去られないことを確実にする。更に、フィルムは木質的
に使用者にとって感知され得ない。すなわち、好ましい
送達システムは、代表的な軟膏やクリームのように油脂
状でなく、代りに、触感的及び目視的に好ましい。
このようにして送達する化合物の各々は水溶性であるこ
とから、送達システムは水？′８液を含み、非水性相を
含む必要がないのが代表的である。しかし、非水性成分
を送達システムに加入してもよい。非水性成分を送達シ
ステムに導入する場合、非水性成分が水溶液に可溶性で
ないならば、エマルションが形成されることになる。し
かしながら、送達システムは単に水溶性成分のみを含む
のが好ましい。
本発明の送達システムを優れた送達ビヒクルにする特徴
がいくつかある。第１の例では、本発明の送達システム
は、驚くべきことに、毛、皮膚、粘膜に関して永続的で
ある。明ＩＪ書及び特許請求の範囲を通して、「永続的
（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｅ）　Ｊなる用語は、アミノ多
糖誘導体と送達システムを適用するタンパク様基質、す
なわち毛、皮膚或は粘膜との間に結合的相互作用が存在
することを意味する０本発明の送達システムでは、永続
性は、アミノ多Ｎｕ導体を確実にカチオン性に荷電する
ことによって得られるのが典型的である。カチオン電荷
は、アミン多糖をプロトン付加するか或は第四級化して
付与する。適当な疎水基或はこれらの組合せを加入する
ことを用いてもよい、こうして、本発明の送達システム
は毛、皮膚、粘膜のタンパク質との結合的相互作用を示
す。
アミノ多口誘導体、特にキトサン誘導体は良好なフィル
ム形成体である。すなわち、水溶性アミノ多ｍ誘導体の
水？′８液を局所に適用する際に、ポリマーフィルムが
容易に形成される。本発明の送達システムを局所適用す
ると、ポリマーフィルムが形成し、活性物が連続して送
達されるリザーバーとして働く。フィルムは、また、適
用部位を傷害或は損傷から保護する働きをする。
カチオン性に荷電したキトサン誘導体は毛、皮膚及び粘
膜のケラチン及びその他のタンパク質成分に対して永続
的な性質を示す。すなわち、カチオン性キトサン−誘導
体をこれらの組織に適用すると、生成したフィルムは基
質に結合される。この密接な関係がフィ、ルム及び活性
剤の損失或は移行を最少にする。また、システムを予備
成形したフィルム、スポンジ、粉末或はその他の複合材
料の形で皮膚或は粘膜に適用してもよい。これについて
は、下記に説明する通りである。
フィルムを形成する活性物−及びアミノ多糖誘導体含有
送達システムを適用して、活性物を！ＩＩ　Ｌｉ上に均
一に分配させかつ活性物が適用部位から移行或は損失す
るのを防ぐ。フィルムにおける活性物のリザーバーは、
投与量を一定のレベルに調節するのを助け、こうして放
出速度を調節する。また、天然会合したタンパク質、重
金属、等のないキトサン誘導体は生物適合性でありかつ
生組織に対し非刺激性である。これらの誘導体は、また
、ヒトにおいて、炎症性、アレルギー性或は発熱性応答
を誘発しない。加えて、これらのキトサン誘導体が皮膚
及び粘膜上に形成するフィルムは唐、者にとって本質的
に感知されずかつ着けて美容上心地よいものである。更
に、フィルムはガス透過性である。
キトサン誘導体は、また良好な保湿剤である。
皮膚及び粘膜のモイスチャライゼーションは、はとんど
の薬学的及び治療的活性剤がそれらの組織に吸収及び透
過されるのを高める。これらのキトサン誘導体を皮膚或
は粘膜に適用すると、それらの湿潤性が剤のこれらの組
織への吸収を増進する。
上述した通りに、本発明の組成物において用いることが
できるアミノ多′ｍ誘導体は２つのタイプがある。第一
はキトソニウム（ｃｈｌｔｏｓｏｎｌｕｍ）ポリマーで
ある。これらのキトソニウムポリマーは水及び水とアル
コールとの混合物に可溶性であり、容易に湿潤性フィル
ムを形成し、皮膚及び粘膜に永続的である。任意の方法
で作られるキトソニウムボリマ−を主題の発明において
用いてよい。例えば、これらのキトソニウムポリマーは
、１９８７年１２月１７日にＷＯ３７１０７６１８とし
て公表された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８７１０１２４
６に記載されている直接溶解、スプレー乾燥、諌結乾燥
及び酸脱結晶化（ｄｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ
）　プロセスを含む多くの既知の方法によって作ること
ができる。
キトソニウム誘導体の例は、アミノ基の内の１つ或はそ
れ以上を酸で中和したものを含む。このような酸は下記
を含むことかできる・ピロリドンカルボン酸、酢酸、乳
酸、ゲルコール酸、グリセリン酸、マンデル酸、サリチ
ル酸、安息香酸、イタコン酸、マレイン酸、ニコチン酸
、グルタミン酸、アスパラギン酸及びその他のアミノ酸
の酸形、例えばＮ−アセチルメチオニン、Ｎ−アセチル
チロシン、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−ベンゾイルセリ
ン、等。
本発明に含む第２のタイプのキトサン誘導体は共有性誘
導体である。これらの誘導体はキトサント１　ｆｆｆｌ
或はそれ以上の求電子試薬とを反応させて作る。このよ
うな求電子試薬の例は下記の通りである：酸化エチレン
、酸化プロピレン、グリシドール、ハロゲン化アルキル
（Ｃ＋〜Ｃ２４）、グリシジルトリアルキルアンモニウ
ム塩（Ｃ＋〜Ｃ２４のアルキル基）、３−クロロ−２−
ヒドロキシプロピルアンモニウム塩、１，３−プロパン
スルトン、へロアセテート、無水コハク酸、無水マレイ
ン酸、カルボキシリックアシルハライト、Ｎ−カルボキ
シ−アルファーアミノ酸無水物、等。これらのキトサン
誘導体は水、アルコール、水／アルコール混合物に容易
に可溶性であり、或は誘導体の構造に応じて、エーテル
、アセトン或はエチルアセテートに溶解し得る。これら
の８秀導体は良好なフィルム形成体、良好な保湿剤であ
り、カチオン性及び／又は疎水基をポリマー主鎖に入れ
るならば、永続的である。
主題の発明において用いるのに適したアミノ多糖誘導体
は下記の工程を含む方法によって簡便に作ることかでき
る： （ａ）　　部分脱アセチル化した粉末のアミノ多糖と下
記との混合物を形成する： （１）　アミノ多糖が膨潤し得るが本質的に不溶性の希
釈媒質：媒質は下記からなる： （ｉ）アミノ多糖が不溶性でありかつアミノ多ＩＬＪ導
体が不溶性の不活性な水溶性の極性有機希釈剤； （ｉｉ）少なくとも一部水溶性であり、アミノ多糖のア
ンモニウム塩を形成する程に酸性であり、しかもなお】
′ミノ多糖或は誘導体の分解を引ぎ起こさない程の酸性
であり、かつ脱アセチル化したアミノ多糖の反応性部位
にプロトン添加する程の量で存在する少なくとも１種の
有機酸； （２）該媒質の約６５重量％までの量の水；（ｂ）　　
混合物をアミノ多糖の少なくとも部分膜結晶化を行なう
適当な温度において適当な時間攪拌してアミノ多糖誘導
体を形成する。
（ｃ）　　混合物からアミノ多糖誘導体を回収する。
上述した通りにして、種々の膜結晶化したアミノ多糖の
誘導体、例えばキトサンを作ることができる。これらの
誘導体はイオン性組成物（塩）或は共有性組成物にする
ことができる。
エステル、アミド、エーテルのような共有性キトサン誘
導体を作るには、上述した方法によって作ったキトサン
塩の膨潤した脱結晶化スラリーを化学量論的に過剰の塩
基、例えば水酸化ナトリウムで苛性化し、次いで求電子
試薬、例えば酸化エチレン、酸化プロピレン、グリシド
ール、１２−エポキシドデカ・ン、りロワ酢酸、無水コ
ハク酸、等と反応させる。
キトサンの塩の形のイオン性誘導体を作るには、膜結晶
化工程において用いる酸は所望の官能基をもたらすよう
に選び、かつ膜結晶化及び誘導体合成（ｄｅｒｉｖａｔ
ｉｚａｔｉｏｎ）、すなわち塩形成の両方を同時に行う
。別法として、膜結晶化工程において用いる有機酸は、
キトサンを膜結晶化させるばかりでなく、所望の有機機
能を使用する酸に存在させて含有する塩を得るように選
ぶことができる。
本明細書中に記載する脱結晶化方法と他の公知の方法と
いくつかの点で異なる。第一に、酸脱結晶化プロセスは
キトサンのようなアミノ多糖を水性媒質に溶解すること
を伴わない。キトサンは極めて剛性の分子であるので、
適度に高い分子量（約２０．０００〜１００万より大き
い）を有するキトサンを少量水溶性にさせることができ
るにすぎず、溶液は粘稠になりすぎて取り扱いが容易で
なくなる。溶液を更に希釈して粘度を低下するならば、
キトサンの濃度をなお更に減少させる。
このような溶液の希釈性により、化学反応は非効率的か
つ経済的に魅力のない分子を誘導体合成することになる
。
例えば、米国においてキトサンを商業的に販売するのに
ｔルわっている会社から現在人手し得る文献は、キトサ
ンがほとんどの酸、特に有機酸、例えばギ酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、アジピン酸、等の溶液ヒ可溶性で
あることを示している。更に、キトサンの１％水溶液を
作るためには、キトサンに水を混合し、次いで酸溶液を
等容積加える。文献に約２〜４重量％と示されているキ
トサンの濃溶液については、キトサンと等しい重量の酸
を用いている。キトサンは、塩酸或は硝酸のような無機
酸によって、０．１５〜１．１重量％の酸の範囲内で可
溶性である。キトサンは硫酸に可溶性でなく、リン酸に
濃度が０．５％より小さい限界溶解度を有するにすぎな
い。
すなわち、本明細書中に記載する脱結晶化方法は発明者
等に知られている唯一の方法を請じ、それてアミン多糖
を簡単かつ効率的なプロセスによって経済的に膜結晶化
させ、誘導化して回収する。
膜結晶化プロセスにおいて種々の酸を用いることができ
る。酸は少なくとも一部水或は親水性媒体に可溶性であ
り、アミノ多糖のアンモニウム塩を形成する程に酸性で
あり、しかもなおアミノ多糖或は誘導体の加水分解を引
き起こさない程の酸性であり、かつ脱アセチル化したア
ミノ多糖の反応性部位をプロトン化する程の】で存在す
ることが必要であることはもち論である。
このような酸は下記式によって表わすことができる Ｒ−（ＣＯＯＨ）　　。
ここで、ｎはｌ或は２の値を有し、Ｒは炭素、水素及び
必要に応じて酸素、窒素、及びイ才つからなる群より選
ぶ少なくとも１種の成分で構成される一価或は二価有機
ラジカルを表わす。また、このような酸を組合わせて用
いてもよい。好ましい酸は、炭素、水素、酸素及び窒素
で構成される千ノー及びジカルボン酸であり、少なくと
も一部水溶性であり、かつ本発明の送達システムにおい
て用いるために生物学的及び／又は製薬的に許容され得
るものである。
よって、広範囲の酸を用いてキトサンを膜結晶化しかつ
同時に本発明において適当に用いる誘導体をもたらすこ
とができる。このような酸は、前に挙げたものに加えて
下記を含む：ギ酸、酢酸、Ｎ−アセチルグリシン、アセ
チルサリチル酸、フマル酸、没食子酸、グリコール酸、
イミノジ酢酸、イタコン酸、ＤＬ−乳酸、マレイン酸、
ＤＬ−リンゴ酸、メタクリル酸、２−ピロリドン−５−
カルボン酸、サリチル酸、スクシンアミド酸、コハク酸
、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、グル
タミン酸、グルタル酸、マロン酸、ニコチン酸、ピルビ
ン酸、スルホニルジ酢酸、チオジ酢酸、チオグリコール
酸。
キトサンを膜結晶化するのに用いる媒体は水と有機化合
物とを組合わせた希釈剤システムである゛。この希釈剤
システムにおいて有用な有機化合物は、水溶性であり、
アミン多糖が不溶性であり、かつアミノ多糖誘導体が不
溶性のものである。用いるのに適している有機化合物は
下記を含む・アセトン、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパツール、イソプロパツール、ｔ−ブチルアルコー
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、２−エトキシエタノール、ジメトキシエタン、等。
希釈媒体の第二成分は水であり、全媒体、すなわち、水
＋有機化合物の合計の約６５重量％までの量で存在する
。実際、最適な結果は、希釈媒体が水を約３０〜約４５
重皿％、−層好ましくは約４０重量％含有する場合に得
られる。
本明細書中に記載する脱活晶化は、他の方法に対比して
、キトサン溶液の生成を回避する。むしろ、キトサンを
膨潤させ、キトサンを数％だけ含有する粘稠溶液を生成
することが不必要である。
希釈媒体及び脱アセチル化キトサンを混合する順序は重
大ではない。が、希釈媒体を水及び有機化合物と酸とを
一緒にしたものから作り次いでキトサンを加える場合に
、優れた結果が得られることが観測された。
キトサンは下記の式で示す通りにキチンの脱アセチル化
した形であり、極めて剛性の構造を有する； ここで、ＸはＯ〜０．５であり、ｙは０．５〜１であり
、ｘ＋ｙ＝　１である。天然キチンにおいて生じる脱ア
セチル化度及び分子量は種、例えばキチンが得られるシ
エルフィシュ及びキチンを開裂する方法に依存する。キ
トサンでは、代表的な範囲は、ｙが約０．５〜０．９で
あり、かっＸが約０．１〜０．５である。低度の脱アシ
ル化を有するキトサンを酸溶液に溶解すると極めて粘稠
な生成物を生じ、有意の不溶性フラグメントがある。
キ１〜サン塩或は誘導体が水溶性になるには、比較的大
ぎい数の遊離の第一アミン基を有する（すなわち、ｙは
約０．５より大ぎくすべきである）出発原料から作るべ
きである。本発明で用いるキトサンの脱アセチル化度は
６０％を越えるのが好専しく、７０％を越えるのが一層
好ましい。
本発明において用いるキトサンの分子量範囲は約５，０
００から１００万を越える範囲、−層好ましくは約１０
，０００〜約５００，０００の範囲にすることができる
。特に好ましいのは、分子ユ約２０，０００〜約２５０
．０００を有するキトサンである。
所定の濃度のキトサン誘導体溶液の粘度は、キトサンの
分子量が増大するにつれて増す。すなわち、キトソニウ
ム誘導体１％を含有する、粘度５ｃＰ及び５００ｃＰを
それぞれ有する溶液では、粘度の高い溶液程有する分子
量は大きくなる。本発明の目的からは、粘度の低い溶液
が好ましい。すなわち、キトソニウム誘導体の１％溶液
の粘度は約７００ｃＰより低いのが典型的であり、約１
００ｃＰより低いのが好ましく、約２５ｃＰより低いの
が一層好ましく、約１０ｃＰより低いのが最も好ましい
。
本発明において有用なキトサンの誘導体を作るのに、上
述した千ノー及びジ−カルボン酸或はその他の組合せを
用いることができる。すなわち、本発明において用いる
のに通したキトサンのび導体は下記式を有するカルボン
酸（Ｒ’Ｃ００Ｈ）のキトサン塩を含む： 例えば、ピロリドンカルボンｒ！ａ（ＰＣＡ）は低度の
刺激作用を有する有効なモイスヂャライジング剤である
。キトソニウムビロリドンヵルボキシレートは有用な用
途を多数有しており、例えば局所医療配合物に用いるこ
とができる。キトサンのピロリドンカルボン酸塩と本発
明の送達システムにおいて有用である。このようなポリ
マーは、キトサンの微粉砕スラリーとＰＣＡとを極性溶
媒、例えば水性イソプロパツール或はＰＣＡを溶解しか
つキトサンピロリドンカルボン酸塩を膨問させるが溶解
しない他の適した溶媒において反応させて作る。
その他のキトサン誘導体、例えばイソプロパツールのよ
うな極性有機溶媒に可溶性の他の有機酸の塩をこの脱活
晶化プロセスによって作ることができる。例えば、水性
エタノールに溶解したグリコール酸或は？Ｌ酸をキトサ
ンと反応させてグリコレート塩或はラクテート塩とする
ことができ、これらも、また、送達システムとして有用
である。
キチン或はキトサンは、その天然の会合したタンパク貢
がない場合、ヒト組織に対し抗原性でなく、皮膚の上に
用いても或は皮膚の下に挿入しても、或は体液と接触さ
せて置いてもよく、害がない。キチンは、体内でリゾチ
ームによってゆつくり攻撃されて吸収される。加えて、
ヒトはキチン及びキトサンを安全に摂取してもよく、例
えば、パン、ビール、ワイン、シュリンプ、カニ、マツ
シュルームのような通常の食品は全てキチンをいくらか
含有する。
本発明の送達システムは、上述した通りにして作るキト
ソニウムポリマー及び共有性キトサン誘導体に加えて、
既知の方法によって作るキトサン誘導体で構成すること
ができる。
本発明において用いるのに通したキトソニウムポリマー
は下記の酸で作るキトサンの塩を含む酢酸 Ｎ−アセチル−し−システィン Ｎ−アセチルグリシン アセチルサリチル酸 アジピン酸 Ｌ−アスパラギン酸 クエン酸 フマル酸 ２−フラン酸 没食子酸 し−グルタミン酸 グルタル酸 グリコール酸 塩酸 ４−ヒドロキシ安息香酸 イミノジ酢酸 イタコン酸 ３−ケトグルタル酸 ＤＬ−乳酸 マレイン酸 ＤＬ−リンゴ酸 マロン酸 ニコチン酸（ナイアシン） ２．３−ピリジンジカルボン酸 ２−ピロリドン−５−カルボン酸 ピルビン酸 サリチル酸 スクシンアミド酸 コハク酸 スルファニル酸 スルホニルジ酢酸 り一酒石酸 チオ酢酸 チオ乳酸 バニリン酸 これらの酸の組合せもまた舎している。
これらの塩は室温において水に容易に溶けるが、マレー
ト、マレエート、イタコネート、サリチレート、−フマ
レート及びスクシネート塩は１′８解させるのに約７５
℃に加熱することを要し、溶解した後は可溶性のままで
ある。アクリル酸、クエン酸、没食子酸、４−ヒドロキ
シ安息香酸及びバニリン酸を反応させた生成物は、単独
で用いる場合、わずかにのみ水溶性である、というのは
誘導体を生成する反応が有する効率は限られているから
である。
上記のプロセスによって作ることができるキトサン誘導
体は下記を含み、これらに限定されない：キトソニウム
ピロリドンカルボキシレート、キトソニウムイタコネー
ト、キトソニウムナイアシネート、キトソニウムサリチ
レート、ギトソニウムラクテート、キトソニウムホルメ
ート、キトソニウムアセテート、キトソニウムガレート
、キトソニクムグルタメート、キトソニウムマレエート
、キトソニウムスクシナメート、キトソニウムアスバル
テート、キトソニウムダリコレート及びこれらの組合せ
。各々は主題の発明において用いるのに通している。
本発明の組成物において用いるキトサン誘導体の量は、
送達する特定の薬学的或は治療的活性物、希釈剤が存在
するかどうか、添加剤のタイプ、等に応じて変わるのが
普通である。しかしながら、実際、組成物中のキトサン
誘導体の濃度は、組成物の全重量を基準にして約２０重
量％まで、好ましくは約０．０５〜１０重量％の範囲に
し得ることがわかった。
また、モイスチャライジング剤、例えば乳酸、ピロリド
ンカルボン酸、グリコール酸、グリセリン、プロピレン
グリコール、ソルビトール、その他のアルファーヒドロ
キシカルボン酸及びこれらのエステルの種々の塩及び塩
、等を発明の送達システムに入れてもよい。
所望の場合、本発明の送達システムは、キトサン誘導体
及び活性成分に加えて、製薬上容認し得る希釈剤或はビ
ヒクルを１種或はそれ以上含有することができる。多く
の場合において、キトサン誘導体それ自体はシステムの
約０．５〜約２０重量％にすることができ、残りは希釈
剤及び必要に応じて他の添加剤である。適した希釈剤は
とりわけ下記を含む：水、エタノール、水性エタノール
、イソプロパツール、グリセリン、ジメチルエーテル、
ポリエチレングリコール、エトキシル化或はプロポキシ
ル化グルコース、ソルビトール誘導体、等。
また、種々の薬学的或は治療的活性物の経皮吸収を増進
させる添加剤を用いてよい。このような経皮的増進剤は
下記を含む：プロピレングリコール、グリセロール、尿
素、ジエチルセバケート、ソルビタンエトキシレート、
ニコチネートエステル（例えば、ヘキシルニコチネート
）、オレイン酸、ピロリドンカルボキシレートエステル
（例えば、ドデシルピロリドンカルボキシレート）、Ｎ
−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ　−トルア
ミ［・、ジメヂルスルホキシド、デシルメチルスルホキ
シド、アルキルメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、シス−１１−オクタデセン酸、１−ドデ
シルアザシクロへブタン−２−オン及び１．３−ジオキ
サシクロペンタン或は炭素原子４〜８の脂肪族基を少な
くとも１つ含有する１、２−ジオキサシクロヘキサン。
本発明の送達システムは本明細書中に記載する水溶性第
四級及び関連する化合物を送達するのに特に効率的であ
る。キトサン塩は適用部位の上にフィルムを形成して、
活性剤が、例えば発汗或は衣類との接触によって移行し
たり、部位から取り去られないのを確実にする。キトサ
ンフィルムがもたらす優れた部位保護は適用当り正確に
測定した量の活性剤を部位に送達する機会を与える。
よって、本発明の送達システムは、典型的には既知の送
達システムの場合に必要とされるような、活性剤の内の
いくらかが移行すると仮定して計算した投与量を要する
代りに、投与量を一層正確に送達する。すなわち、投与
量を一層良く調節することにより、過二没葵の可能性を
減小させ、消費者のアクセプタンスの増大、とりわけ、
容易に理解されかつ達成される治療スケジュール及び不
快な副作用を少なくする治療から派生する治療の向上を
含むいくつかの利点をもたらす。更に、発明の送達シス
テムは一様の送達送度を長い期間にわたってもたらす。
発明の送達システムは、油相を有することが望ましいと
認められる場合、水中油形エマルションを含むことがで
きる。水中油形エマルションは、通用する場合、相対的
に「脂っこくなく」感じるのに対し、油中水形エマルシ
ョンは脂っこく或は油っこい感じを有する傾向にある。
よって、消費者は水中油形エマルションを好む。
発明のエマルシコン−タイプの送達システムは「直接」
法により或は「逆転」法によって作る。
「直接」法では、油相を連続水性相に分散させて直接氷
中油彩エマルションを形成する。水中油形エマルション
は、水性相を連続油相に乳化させることによって「逆転
」法で作る。最初、油中水形エマルションが形成される
が、水性相の量を増すにつれて、エマルションは「逆転
される」ようになり、水中油形エマルションを形成する
。どちらかの製造方法を用いて発明のエマルションタイ
プ送達システムを作ることができる。
本明細書中に記載する活性剤を発明の送達システムによ
って送達する場合、塩或は対イオンを選び或はさもなく
ば溶液に局所適用するのに通しているばかりでなく、ま
たアミノ多糖誘導体を妨げないｐＨを付与するように注
意すべきである。例えば、ｐＨが約５，５を越えると、
キトサン塩の内のいくらかがキトサンとして沈殿する。
キトサンの沈殿は、されって不快であるように、消費者
が見て不都合であるばかりでなく、また保護フィルムが
形成し得ない。
実施におい”Ｃ１発明の送達システムは、活性”剤或は
活性剤の水溶液とキトサン誘導体の溶液或は懸Ｗ：Ｊ液
とを混合して容易に配合される。別法として、乾燥キト
サン誘導体を活性剤の水溶液に溶解或は懸濁させること
ができる。実際、ｉ′８液を形成する任意の方法−を用
いてよい。油相が存在する場合、エマルションが形成さ
れる。適当な乳化剤を用いてよい。また、例えば下記の
ような他の補助成分を入れてもよい：グリセリン、プロ
ピレングリコール、ソルビトール、防腐剤、ステアリン
酸、セチルアルコール、その他の高分子量アルコール、
界面活性剤、メントール、ユーカリ油、その他の精油、
芳香、透過増進剤及び安定な送達システムをもたらすた
めの同様のもの、例えばクリーム、’を膏、ローション
、エーロゾル。
代りに、活性物とキトサン誘導体とのｍ　？Ｗ或は混合
物を加工して坐剤、薬用縫合糸、薬用シート、薬用包帯
、バッチ、等として用いるためのフィルム、ロッド、シ
ート、スポンジ或はｉａ　維にしてもよい。
下記の例は発明を更に説明するつもりのものであって、
発明をいささかも制限するつもりのものではない。
例 例を通して、全ての部は、他に示さない場合、重二部で
ある。
例１ キトサンラクテート（１％溶液の粘度的５ｃＰ）３．１
８部と水７７部との溶液を調製した。次いで、塩化テト
ラエチルアンモニウム４．２２部を加え、完全に溶解す
るまで混合した。
この溶液を、ヘルペスウィルスによって引き起こされる
病気の症状を示すモルモットの皮膚の領域に、１回の通
用当り、体重１ｋｇ当り、活性剤（テトラエチルアンモ
ニウムイオン）約１ｍｇを送達する程の量で１日当り３
回適用した。
被検者は、発明の溶液を通用する皮膚発疹の寛解及び２
型単純ヘルペスウイルスによる他の感染の症状を経験し
た。
し キトサンニコチネート溶液を用いて例１に記載する方法
によって溶液を作る。送達システムは例１の溶液と同じ
有利な効果をもたらし、更に血管拡張をもたらす。
例３ １％キトサンラクテート溶液の粘度が約５００ｃＰであ
る他は、例１に記載する方法によって溶液を作った１モ
ルモットの皮膚に適用して皮膚発疹を改善する効率は例
１の溶液に比べて低かった。
胆 キトソニウムラクテート（例１に記載する通り）３６２
部を精製した水５２部に溶解してキトサン溶液を調製す
る。この溶液に、５−アミノ−１，３−ビス（２−エチ
ルヘキシル）−５−メチルへキサヒドロピリミデン４部
をプロピレングリコール２５部に溶解しておいたものを
加える。
得られた送達システムを５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
＾ｕｒａｕｓバクテリアを含有する基質に適用する。
適用した後に、バクテリア濃度は相当に減少される。
旦乏 キトサンニコチネート５部を水８５部に溶解してキトサ
ンニコチネートの溶液を調製する。この溶液に、アルフ
ァ、オメガ−ビス（トリメチルアンモニウム）ヘキサン
クロリド１０部を加える。
得られた送達システムをフィルムバッチの形で適用して
抗高血圧作用をもたらす。
例６ キトサンラクテート３．５部及び塩化テトラエチルアン
モニウム５．０部を精製した水８６．５部に溶解し、こ
れを７５℃に加熱して溶７夜を調製する。Ｐｒｏａ＋ｕ
１ｇｅｎ　Ｄ　（セチルアルコールとステアリルアルコ
ールとの混合物であるセテアリルアルコール、セテアレ
ス（ｃｅｔｅａｒｅＬｈ）　　２　０を有する）４．５
部とグリセロールモノステレート０、５部とをブレンド
し、７５℃に加熱して油相を調製する。
次いで、２相を激しく攪拌しながら混合してエマルショ
ンを形成し、次いで攪拌しながら冷却する。エマルショ
ンを単純ヘルペスウィルスから生じる皮膚病巣に、体ｆ
ｆ１１ｋｇ当り１ｍｇを送達する程の量で適用する。
皿ユ 中位の分子量のキトサンラクテート３．５部を精製した
水９６．５部に溶解して溶液を調製する．次いで、塩化
テトラエチルアンモニウム５部を加え、塩化テトラエチ
ルアンモニウムが溶解するまで混合物を攪拌する。
溶液を皮宥の病巣（ヘルペスウィルス症状）に適用して
痛みを軽減させかつ病巣の大きさを減小させる。適用す
る量は体重１　ｋ　ｇ当りＩｍｇを１日３回送達する程
である。
■ キトサンラフ・テート７、０部と精製した水９３、０部
とを混合して低分子量キトサンラクテートの溶液を調製
した。塩化テトラエチルアンモニウム１０部を精製した
水９０部に溶解した溶液を調製してキトサンラクテート
溶ン夜に混入した。
（Ｂ液を毎日３回適用して、１回の適用当り、体重１ｋ
ｇ当り、１．５ｍｇを供する治療は症状を改善する。
以上、未明ＩＩｌ書中、発明の好ましい実施態様を検討
したが、−当業者ならば、特許請求の範囲に記載する通
りの発明の精神から逸脱しないで変更及び変更態様をな
し得ることを認めるものと思う。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ［Ｎ（Ｒ＿１）（Ｒ＿２）（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）］＾＋
    （式中、各々のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は炭
    素原子２０までを有する直鎖或は枝分れしたアルキル、
    アルキレン、アルキルアリール、飽和或は不飽和の複素
    環式、飽和或は不飽和の複素環式ヒドロキシアルキル、
    ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキレンである）
    ； 下記式の化合物： ［（Ｒ＿５）（Ｒ＿６）（Ｒ＿７）Ｎ−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−Ｎ（Ｒ＿８）（Ｒ＿９）（Ｒ＿１＿０）］＾＋＾＋
    （式中、各々のＲ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿
    ９、及びＲ＿１＿０は水素もしくは炭素原子１０までを
    有する直鎖或は枝分れしたアルキル、アルキレン、アル
    キルアリール、飽和或は不飽和の複素環式、飽和或は不
    飽和の複素環式ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル或はヒドロキシアルキレンであり、ｎは１〜１０であ
    る）； 下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子５〜１７を有するアルキルである
    ）； ５−アミノ−１，３−ビス（２−エチルヘキシル）−５
    −メチルヘキサヒドロピリミデン及びその生物学的に容
    認し得る塩； 及びそれらのブレンドからなる群より選ぶ活性剤を製薬
    的に或は治療的に有効量局所送達する方法であって、活
    性剤を送達する生物適合性の永続的フィルム形成性シス
    テムを局所部位に適用することを含み、該システムは活
    性剤並びにキトソニウムポリマー及び共有性キトサン誘
    導体からなる群より選ぶ少なくとも１種のアミノ多糖誘
    導体を含む方法。 ２、活性剤を下記式の化合物： ［Ｎ（Ｒ＿１）（Ｒ＿２）（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）］＾＋
    （式中、各々のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は炭
    素原子２０までを有する直鎖或は枝分れしたアルキル、
    アルキレン、ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキ
    レンである） からなる群より選ぶ特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の内の１つが炭
    素原子６〜２０を有し、かつＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及
    びＲ＿４の内の残りの３つが炭素原子１０までを有する
    特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の内の１つが炭
    素原子６〜１０を有し、かつＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及
    びＲ＿４の内の残りの３つが炭素原子５までを有する特
    許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の各々が炭素原
    子５までを有するアルキル、アルキレン、アルキルアリ
    ール、ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキレンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、活性剤をトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモ
    ニウム、テトラ（ヒドロキシエチル）アンモニウム、ジ
    （ヒドロキシエチル）ジエチルアンモニウム、トリ（ヒ
    ドロキシエチル）エチルアンモニウム、ヒドロキシエチ
    ルトリエチルアンモニウム、トリエチルメチルアンモニ
    ウム、ジエチルジメチルアンモニウム、トリエチルブチ
    ルアンモニウム、トリエチルヘキシルアンモニウム、ベ
    ンジルトリエチルアンモニウム及びベンジルトリメチル
    アンモニウムからなる群より選ぶ特許請求の範囲第１項
    記載の方法。 ７、活性剤をデシルトリエチルアンモニウム、ヒドロキ
    シノニルトリプロピルアンモニウム、ドデシルベンジル
    ジメチルアンモニウム、ドデシルトリエチルアンモニウ
    ム、ドデシル（ヒドロキシエチル）ジエチルアンモニウ
    ム、オクタデシルトリメチルアンモニウム、オクタデシ
    ルジ（ヒドロキシエチル）メチルアンモニウム及びジオ
    クタデシルジエチルアンモニウムからなる群より選ぶ特
    許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、活性剤を下記式の化合物： ［（Ｒ＿５）（Ｒ＿６）（Ｒ＿７）Ｎ−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−Ｎ（Ｒ＿８）（Ｒ＿９）（Ｒ＿１＿０）］＾＋＾＋
    （式中、各々のＲ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿
    ９、及びＲ＿１＿０は水素もしくは炭素原子３までを有
    する直鎖或は枝分れしたアルキル、アルキレン、ヒドロ
    キシアルキル或はヒドロキシアルキレンであり、ｎは２
    〜６である） からなる群より選ぶ特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、活性剤をアルファ、オメガ−ビス（トリメチルアン
    モニウム）ヘキサン；アルファ、オメガ−ビス（トリエ
    チルアンモニウム）ヘキサン；アルファ、オメガ−ビス
    （トリメチルアンモニウム）エタン；アルファ、オメガ
    −ビス（トリプロピルアンモニウム）エタンリアルファ
    、オメガ−ビス（トリメチルアンモニウム）ブタン；及
    びアルファ、オメガ−ビス（トリエチルアンモニウム）
    ブタンからなる群より選ぶ特許請求の範囲第８項記載の
    方法。 １０、活性剤を下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子５〜１１を有する） からなる群より選ぶ特許請求の範囲第１項記載の方法。 １１、活性剤を下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子５〜１１を有する） からなる群より選ぶ特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２、薬学的或は治療的活性剤を被験者或はホストの所
    望の局所部位に送達する生物適合性の直接的フィルム形
    成性システムであって、 （ａ）キトソニウムポリマー及び共有性キトサン誘導体
    からなる群より選ぶ少なくとも１種のアミノ多糖誘導体
    と； （ｂ）下記式の化合物： ［Ｎ（Ｒ＿１）（Ｒ＿２）（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）］＾＋
    （式中、各々のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は炭
    素原子２０までを有する直鎖或は枝分れしたアルキル、
    アルキレン、アルキルアリール、飽和或は不飽和の複素
    環式、飽和或は不飽和の複素環式ヒドロキシアルキル、
    ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキレンである）
    ； 下記式の化合物： ［（Ｒ＿５）（Ｒ＿６）（Ｒ＿７）Ｎ−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−Ｎ（Ｒ＿８）（Ｒ＿９）（Ｒ＿１＿０）］＾＋＾＋
    （式中、各々のＲ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿
    ９、及びＲ＿１＿０は水素もしくは炭素原子１０までを
    有する直鎖或は枝分れしたアルキル、アルキレン、アル
    キルアリール、飽和或は不飽和の複素環式、飽和或は不
    飽和の複素環式ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル或はヒドロキシアルキレンであり、ｎは１〜１０であ
    る）； 下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子５〜１７を有するアルキルである
    ）； ５−アミノ−１，３−ビス（２−エチルヘキシル）−５
    −メチルヘキサヒドロピリミデン及びその生物学的に容
    認し得る塩； 及びそれらのブレンドからなる群より選ぶ製薬的に或は
    治療的に有効な量の活性剤 とを含むシステム。 １３、活性剤を下記式の化合物： ［Ｎ（Ｒ＿１）（Ｒ＿２）（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）］＾＋
    （式中、各々のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は炭
    素原子２０までを有する直鎖或は枝分れしたアルキル、
    アルキレン、ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキ
    レンである） からなる群より選ぶ特許請求の範囲第１２項記載のシス
    テム。 １４、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の内の１つが
    炭素原子６〜２０を有し、かつＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
    及びＲ＿４の内の残りの３つが炭素原子１０までを有す
    る特許請求の範囲第１２項記載のシステム。 １５、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の内の１つが
    炭素原子６〜１０を有し、かつＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
    及びＲ＿４の内の残りの３つが炭素原子５までを有する
    特許請求の範囲第１３項記載のシステム。 １６、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の各々が炭素
    原子５までを有するアルキル、アルキレン、アルキルア
    リール、ヒドロキシアルキル或はヒドロキシアルキレン
    である特許請求の範囲第１４項記載のシステム。 １７、活性剤をトリス（ヒドロキシメチル）メチルアン
    モニウム、テトラ（ヒドロキシエチル）アンモニウム、
    ジ（ヒドロキシエチル）ジエチルアンモニウム、トリ（
    ヒドロキシエチル）エチルアンモニウム、ヒドロキシエ
    チルトリエチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウ
    ム、トリエチルメチルアンモニウム、ジエチルジメチル
    アンモニウム、トリエチルブチルアンモニウム、トリエ
    チルヘキシルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモ
    ニウム及びベンジルトリメチルアンモニウムからなる群
    より選ぶ特許請求の範囲第１２項記載のシステム。 １８、活性剤をデシルトリエチルアンモニウム、ヒドロ
    キシノニルトリプロピルアンモニウム、ドデシルベンジ
    ルジメチルアンモニウム、ドデシルトリエチルアンモニ
    ウム、ドデシル（ヒドロキシエチル）ジエチルアンモニ
    ウム、オクタデシルトリメチルアンモニウム、オクタデ
    シルジ（ヒドロキシエチル）メチルアンモニウム及びジ
    オクタデシルジエチルアンモニウムからなる群より選ぶ
    特許請求の範囲第１２項記載のシステム。 １９、活性剤を下記式の化合物： ［（Ｒ＿５）（Ｒ＿６）（Ｒ＿７）Ｎ−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−Ｎ（Ｒ＿８）（Ｒ＿９）（Ｒ＿１＿０）］＾＋＾＋
    （式中、各々のＲ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿
    ９、及びＲ＿１＿０は水素もしくは炭素原子３までを有
    する直鎖或は枝分れしたアルキル、アルキレン、ヒドロ
    キシアルキル或はヒドロキシアルキレンであり、ｎは２
    〜６である） からなる群より選ぶ特許請求の範囲第１２項記載のシス
    テム。 ２０、活性剤をアルファ、オメガ−ビス（トリメチルア
    ンモニウム）ヘキサン；アルファ、オメガ−ビス（トリ
    エチルアンモニウム）ヘキサン；アルファ、オメガ−ビ
    ス（トリメチルアンモニウム）エタンリアルファ、オメ
    ガ−ビス（トリプロピルアンモニウム）エタン；アルフ
    ァ、オメガ−ビス（トリメチルアンモニウム）ブタン；
    及びアルファ、オメガ−ビス（トリエチルアンモニウム
    ）ブタンからなる群より選ぶ特許請求の範囲第１９項記
    載のシステム。 ２１、活性剤を下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子５〜１１を有する） からなる群より選ぶ特許請求の範囲第１２項記載のシス
    テム。 ２２、活性剤を下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子５〜１１を有する） からなる群より選ぶ特許請求の範囲第１２項記載のシス
    テム。 ２３、水溶液の状態の特許請求の範囲第１２項記載のシ
    ステム。 ２４、エマルションの状態の特許請求の範囲第１２項記
    載のシステム。 ２５、水中油形エマルションの状態の特許請求の範囲第
    ２２項記載のシステム。
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