JPH0331283A - 安定な凍結乾燥したポリヘマトポルフイリンエーテル／エステル組成物 - Google Patents
安定な凍結乾燥したポリヘマトポルフイリンエーテル／エステル組成物Info
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- JPH0331283A JPH0331283A JP2150078A JP15007890A JPH0331283A JP H0331283 A JPH0331283 A JP H0331283A JP 2150078 A JP2150078 A JP 2150078A JP 15007890 A JP15007890 A JP 15007890A JP H0331283 A JPH0331283 A JP H0331283A
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- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光力学的（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ）治療法
に有用なＩＩ！瘍選択性ポルフィリン化合物を含む凍結
乾燥した組成物に関する。より詳細には、フオトフリン
（ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ） ｎ［Ｆ］として知られている
ポリヘマトポルフィリンエーテル／エステル調製物を含
む凍結乾燥した組成物及び凍結乾燥した製剤を製造する
方法に関する。
に有用なＩＩ！瘍選択性ポルフィリン化合物を含む凍結
乾燥した組成物に関する。より詳細には、フオトフリン
（ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ） ｎ［Ｆ］として知られている
ポリヘマトポルフィリンエーテル／エステル調製物を含
む凍結乾燥した組成物及び凍結乾燥した製剤を製造する
方法に関する。
本発明を要約すれば、本発明により光力学的治療に有用
な腫瘍選択性ポルフィリン化合物の安定な凍結乾燥組成
物及び同者を製造する方法が提供されることである。
な腫瘍選択性ポルフィリン化合物の安定な凍結乾燥組成
物及び同者を製造する方法が提供されることである。
本発明の技術的背景
ポルフィリン及び関連化合物を使用する光力学的治療法
はしばらく前から技術的に知られている。
はしばらく前から技術的に知られている。
１９４０年代以来の早期から、ポルフィリンは腫瘍組織
中で蛍光を発する能力があることが知られていた。ポル
フィリンは腫瘍組織に局限されているように見え、そこ
で照射されると或種の波長の光を吸収するので、蛍光の
所在によって腫瘍を検出する手段が与えられる。従って
ポルフィリンを含む製剤はこうした腫瘍組織の診断及び
検出に有用である。更に、ポルフィリン化合物は又適当
な波長で照射された時には、恐らくは一重項酸素の形成
により腫瘍組織を破壊する能力も有している（Ｋ、Ｉ？
、Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ （１９７６）２３２６−２３２９頁）。
中で蛍光を発する能力があることが知られていた。ポル
フィリンは腫瘍組織に局限されているように見え、そこ
で照射されると或種の波長の光を吸収するので、蛍光の
所在によって腫瘍を検出する手段が与えられる。従って
ポルフィリンを含む製剤はこうした腫瘍組織の診断及び
検出に有用である。更に、ポルフィリン化合物は又適当
な波長で照射された時には、恐らくは一重項酸素の形成
により腫瘍組織を破壊する能力も有している（Ｋ、Ｉ？
、Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ （１９７６）２３２６−２３２９頁）。
これらの光吸収化合物、殊にポルフィリンに関連した化
合物の利用は、系統的に施用される場合の腫瘍の治療法
として充分に確立されている。化合物の有用性は、ｌｌ
１ｇ！Ｉが正常の周囲組織から一掃されるまでの間、そ
れらの能力が腫瘍組織に局限される点にある（例えば、
Ｔ、Ｊ、ダファーティ（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ）等、“Ｃ
ａｎｃｅｒ：Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ”（１９８２）、Ｖ、
Ｔ、 ｄｅ Ｖｉｔａ、Ｊｒ等編、１８３６−１８４４
頁、参照）。
合物の利用は、系統的に施用される場合の腫瘍の治療法
として充分に確立されている。化合物の有用性は、ｌｌ
１ｇ！Ｉが正常の周囲組織から一掃されるまでの間、そ
れらの能力が腫瘍組織に局限される点にある（例えば、
Ｔ、Ｊ、ダファーティ（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ）等、“Ｃ
ａｎｃｅｒ：Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ”（１９８２）、Ｖ、
Ｔ、 ｄｅ Ｖｉｔａ、Ｊｒ等編、１８３６−１８４４
頁、参照）。
腫瘍の治療のための組織的利用に加えて、最近の文献は
ポルフィリン化合物の特殊な別の使用法を提示している
。例えば、皮膚病の治療に対するポルフィリンの使用が
米国特許第４．７５３，９５８号に記載されている。細
菌及びウィルスのような感染性の微生物を含む生物的試
料を殺菌するための光感受性化合物の使用が、米国特許
第４，７２７．０２７号に開示されており、その光感受
性剤はフルクマリン及びその誘導体である。光感受性剤
としてのポルフィリンは米国特許第４，５１２．７６２
号及び４，５７４．６８２号に記載されたように、アテ
ローム性動脈硬化症斑の検出と治療に有用である。更に
、米国特許第４．５００．５０７号及び４．４８５．８
０６号は膿瘍の造影のｔ；めに、放射線標識されたポル
フィリンの使用を記載している。
ポルフィリン化合物の特殊な別の使用法を提示している
。例えば、皮膚病の治療に対するポルフィリンの使用が
米国特許第４．７５３，９５８号に記載されている。細
菌及びウィルスのような感染性の微生物を含む生物的試
料を殺菌するための光感受性化合物の使用が、米国特許
第４，７２７．０２７号に開示されており、その光感受
性剤はフルクマリン及びその誘導体である。光感受性剤
としてのポルフィリンは米国特許第４，５１２．７６２
号及び４，５７４．６８２号に記載されたように、アテ
ローム性動脈硬化症斑の検出と治療に有用である。更に
、米国特許第４．５００．５０７号及び４．４８５．８
０６号は膿瘍の造影のｔ；めに、放射線標識されたポル
フィリンの使用を記載している。
検出と治療の両者のための早期段階の光力学的療法に広
く使用されていた光感受性化合物は、Ｊ。
く使用されていた光感受性化合物は、Ｊ。
Ｎａｔｌ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔ、 （１９６１）
２６：ｌ−８にリプソン（Ｌｉｐｓｏｎ）等により記載
されたように製造されたヘマトポルフィリンの粗製誘導
体であり、又ヘマトポルフィリン誘導体、）ＩｐＤ、又
はリプソン誘導体とも称されている。整しい研究がこの
製剤を使用してなされ、且つ悪性疾患の治療のためのこ
の誘導体の使用が広く報告されている（Ｃａｎｃｅｒ
Ｒａｓ。
２６：ｌ−８にリプソン（Ｌｉｐｓｏｎ）等により記載
されたように製造されたヘマトポルフィリンの粗製誘導
体であり、又ヘマトポルフィリン誘導体、）ＩｐＤ、又
はリプソン誘導体とも称されている。整しい研究がこの
製剤を使用してなされ、且つ悪性疾患の治療のためのこ
の誘導体の使用が広く報告されている（Ｃａｎｃｅｒ
Ｒａｓ。
（１９７８）３８：２６２８−２６３５ ； Ｊ、 Ｎ
ａｔｌ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔ、 （１９７９）６
２：２３１−２３７）。
ａｔｌ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔ、 （１９７９）６
２：２３１−２３７）。
ダ７アーティ及び共同研究者は低分子量物質の含量を減
少させるために、ＨｐＤの限外濾過により製造されるヘ
マトポルフィリン誘導体の一層有効な形態のものを製造
した。この研究は米国特許第４．６４９．１５１号の主
題であり、参照して参考とされたいが、該特許は更にそ
こに記載された組成物を用いる患者の光線療法的処置の
方法を詳細に記載している。この形態の薬剤はエーテル
結合（Ｔ、Ｊ、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ等、Ａｄｖ、 Ｅｘ
ｐ、 Ｍｅｄ、 Ｂｉｏｌ、（１９８３） １６０ ：
３−１３）及びエステル結合（Ｄ、 Ｋｅｓｓｅｌ等、
Ｐｈ。
少させるために、ＨｐＤの限外濾過により製造されるヘ
マトポルフィリン誘導体の一層有効な形態のものを製造
した。この研究は米国特許第４．６４９．１５１号の主
題であり、参照して参考とされたいが、該特許は更にそ
こに記載された組成物を用いる患者の光線療法的処置の
方法を詳細に記載している。この形態の薬剤はエーテル
結合（Ｔ、Ｊ、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ等、Ａｄｖ、 Ｅｘ
ｐ、 Ｍｅｄ、 Ｂｉｏｌ、（１９８３） １６０ ：
３−１３）及びエステル結合（Ｄ、 Ｋｅｓｓｅｌ等、
Ｐｈ。
ｔｏｃｈｅｍ、 Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、（１９８７）３
６：４６３−５６８）により結合されたポルフィリン単
位を含む実際に複雑な混合物である。本文でポリヘマト
ポルフィリンエーテル／エステル（“ＰＨＥ”）と称す
るこの複雑な混合物は、７オトフリン（ＰＨＯＴＯＰＨ
ＲＩＮ） ＩＩ■として入手でき、本発明の対象である
。
６：４６３−５６８）により結合されたポルフィリン単
位を含む実際に複雑な混合物である。本文でポリヘマト
ポルフィリンエーテル／エステル（“ＰＨＥ”）と称す
るこの複雑な混合物は、７オトフリン（ＰＨＯＴＯＰＨ
ＲＩＮ） ＩＩ■として入手でき、本発明の対象である
。
現在ＰＨＥは通常食塩水中にＰＩ−ＩＥを含む２゜５ｍ
ｇ／ｒａＱ又は５ ｔａｇ／ ｒｘＱ溶液として供給さ
れている。
ｇ／ｒａＱ又は５ ｔａｇ／ ｒｘＱ溶液として供給さ
れている。
ＰＨＥは熱に暴露されると速やかに分解し、そのため室
温では比較的不安定である。従って溶液はその効能を維
持するために凍結させておかなければならない。更に溶
液は高い温度では粒状化する傾向があり、凍結状態にし
て置き、そして使用の直前に融解しなければ、注射用生
成物として使用するには望ましくなくなってしまう。
温では比較的不安定である。従って溶液はその効能を維
持するために凍結させておかなければならない。更に溶
液は高い温度では粒状化する傾向があり、凍結状態にし
て置き、そして使用の直前に融解しなければ、注射用生
成物として使用するには望ましくなくなってしまう。
しかしこうした凍結溶液の使用には多くの短所がある。
凍結して置かなければならないから、凍結状態で輸送及
び貯蔵をしなければならず、特殊な凍結条件の使用が必
要である。例えば製品は冷却剤としてドライアイス等を
使用して、特殊なコンテナに容れて輸送しなければなら
ない。これは製品の使用に費用と手数をかける、大きい
欠点である。使用の時点で、凍結溶液は一２０°Ｃに貯
蔵しなければならないが、これは多くのフリーザーの運
転温度以下であり、そのため特殊なフリーザー設備が必
要となる。更に、凍結した製品は解凍期間を置かなけれ
ばならないので、患者に対し直ちに使用できない。
び貯蔵をしなければならず、特殊な凍結条件の使用が必
要である。例えば製品は冷却剤としてドライアイス等を
使用して、特殊なコンテナに容れて輸送しなければなら
ない。これは製品の使用に費用と手数をかける、大きい
欠点である。使用の時点で、凍結溶液は一２０°Ｃに貯
蔵しなければならないが、これは多くのフリーザーの運
転温度以下であり、そのため特殊なフリーザー設備が必
要となる。更に、凍結した製品は解凍期間を置かなけれ
ばならないので、患者に対し直ちに使用できない。
かように室温で長期間安定であり、凍結させて置く必要
がなく、そのため特殊な輸送及び貯蔵条件を必要としな
いＰＨＨの製剤に対する需要が存在する。
がなく、そのため特殊な輸送及び貯蔵条件を必要としな
いＰＨＨの製剤に対する需要が存在する。
水溶液中で比較的不安定である製品を凍結乾燥すると、
安定となり、そのＩ；め水溶液よりは長い保存寿命を有
する製品が得られることは技術上周知である。更に凍結
乾燥した製品は速やかに溶解し、注射により投与する前
に容易に復元（ｒｅｃｏｎｓ−ｔｉｔｕＬｅ）できる点
で粉末状の製品よりも優れた長所を有している。水溶液
中で不安定である製品を凍結乾燥する他の利点は、加工
され、液体状態で投薬容器中に充填され、低温で乾燥さ
れるので、そのため熱の効果による悪影響がなくなり、
−層安定である乾燥した状態で保存できることである。
安定となり、そのＩ；め水溶液よりは長い保存寿命を有
する製品が得られることは技術上周知である。更に凍結
乾燥した製品は速やかに溶解し、注射により投与する前
に容易に復元（ｒｅｃｏｎｓ−ｔｉｔｕＬｅ）できる点
で粉末状の製品よりも優れた長所を有している。水溶液
中で不安定である製品を凍結乾燥する他の利点は、加工
され、液体状態で投薬容器中に充填され、低温で乾燥さ
れるので、そのため熱の効果による悪影響がなくなり、
−層安定である乾燥した状態で保存できることである。
（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ、１５版、１４８３−１４８５
頁（１９７５）参照）。かように凍結乾燥は室温で所望
の安定性を有し、従って凍結して保存しなくてもよいＰ
ＨＨの製剤を得るためには理想的な方法である。
ａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ、１５版、１４８３−１４８５
頁（１９７５）参照）。かように凍結乾燥は室温で所望
の安定性を有し、従って凍結して保存しなくてもよいＰ
ＨＨの製剤を得るためには理想的な方法である。
ウェインステーン（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ）等の米国特許
第４．７５３．９５８号は、ＰＨＥの５ｍｇ／ｍＱの食
塩溶液を凍結乾燥し、それを適当な局所的賦形剤中で復
元することによって製造される、疹廖及び他の皮膚病の
治療のためのヘマトポルフィリン誘導体の局所的製剤を
開示している。
第４．７５３．９５８号は、ＰＨＥの５ｍｇ／ｍＱの食
塩溶液を凍結乾燥し、それを適当な局所的賦形剤中で復
元することによって製造される、疹廖及び他の皮膚病の
治療のためのヘマトポルフィリン誘導体の局所的製剤を
開示している。
凍結しｆ−Ｐ ＨＥ食塩溶液の凍結乾燥は局所用に適し
た製品を製造する目的には宵月であるが、本発明者等は
、食塩溶液を凍結乾燥する時には製剤化が困難となり、
且つ得られる生成物が注射により投与には許容し兼ねる
ものとなる或種の問題が存在ことを見いだした。ｌ！５
ｍｙ／ｍＱ、のＰＨＥ及び５．４％の塩化ナトリウム（
２，５ｍｇ／＋＋ｏ２のＰＨＥ溶液とするｔ；め注射用
水で復元だ後の等張溶液を得るために必要な塩化ナトリ
ウムの量）を含む濃厚食塩溶液を凍結乾燥することを試
みると、ＰＨＥ活性成分の部分的な沈澱（塩析）が起こ
った。
た製品を製造する目的には宵月であるが、本発明者等は
、食塩溶液を凍結乾燥する時には製剤化が困難となり、
且つ得られる生成物が注射により投与には許容し兼ねる
ものとなる或種の問題が存在ことを見いだした。ｌ！５
ｍｙ／ｍＱ、のＰＨＥ及び５．４％の塩化ナトリウム（
２，５ｍｇ／＋＋ｏ２のＰＨＥ溶液とするｔ；め注射用
水で復元だ後の等張溶液を得るために必要な塩化ナトリ
ウムの量）を含む濃厚食塩溶液を凍結乾燥することを試
みると、ＰＨＥ活性成分の部分的な沈澱（塩析）が起こ
った。
更に、沈澱の結果として濃縮物の濾過は極めて困難で、
濾材を度々取り替える必要がある。又活性成分の内の変
分かは濾材上に取り残された。更に凍結乾燥した製品は
均質ではなく、塩化ナトリウムとＰＨＨの分離した相か
ら成る。この相の分離は恐らく凍結の際の段階的結晶化
によって起こるものであろう。
濾材を度々取り替える必要がある。又活性成分の内の変
分かは濾材上に取り残された。更に凍結乾燥した製品は
均質ではなく、塩化ナトリウムとＰＨＨの分離した相か
ら成る。この相の分離は恐らく凍結の際の段階的結晶化
によって起こるものであろう。
別法として、２ 、５ ｍｇ／ ｍＱのＰＨＥを含む食
塩溶液は凍結乾燥できるが、−層多量の水を除去しなけ
ればならないので、凍結乾燥過程は非常に長くかかる。
塩溶液は凍結乾燥できるが、−層多量の水を除去しなけ
ればならないので、凍結乾燥過程は非常に長くかかる。
更に溶液中に塩化ナトリウムが存在するために濾過及び
沈澱については同じ問題が生じる。
沈澱については同じ問題が生じる。
従って長期間に亙って室温で安定であり、そのため凍結
を必要とせず、しかも食塩水溶液の凍結乾燥に関連した
問題を克服したＰＨＥの製剤を提供を必要とする明確な
需要が存在する。
を必要とせず、しかも食塩水溶液の凍結乾燥に関連した
問題を克服したＰＨＥの製剤を提供を必要とする明確な
需要が存在する。
本発明の総括
室温で長期間安定である製品が生成するように、水溶液
中で比較的不安定であるＰＨＥを製剤化する方法を提供
することが本発明の目的である。
中で比較的不安定であるＰＨＥを製剤化する方法を提供
することが本発明の目的である。
又均質で注射による投与に適したＰＨＥ製剤を提供する
ことも本発明の目的である。
ことも本発明の目的である。
なお本発明の他の目的はＰＨＥ食塩溶液の凍結乾燥に付
随した諸問題を回避する、ＰＨＨの凍結乾燥の方法を提
供することである。
随した諸問題を回避する、ＰＨＨの凍結乾燥の方法を提
供することである。
以上及び他の目的及び本発明の利点は、下記の具体化か
ら当業者には直ちに明らかとなるであろう。
ら当業者には直ちに明らかとなるであろう。
本発明は室温で長期間に亙って安定であるＰＨＥ光感受
性剤組成物を凍結乾燥により得ることができるという発
見に基づいている。更に本発明はＰＨＥ食塩溶液の凍結
乾燥に付随した問題は、溶液から塩化ナトリウムを省き
、水溶液からＰＨＥを凍結乾燥し、次いで５％デキスト
ローズ注射液のような非食塩性希釈剤で復元することに
より避けることができるという発見に基づいている。
性剤組成物を凍結乾燥により得ることができるという発
見に基づいている。更に本発明はＰＨＥ食塩溶液の凍結
乾燥に付随した問題は、溶液から塩化ナトリウムを省き
、水溶液からＰＨＥを凍結乾燥し、次いで５％デキスト
ローズ注射液のような非食塩性希釈剤で復元することに
より避けることができるという発見に基づいている。
本発明の詳述
驚くべきことには、室温で長期間安定であるポリヘマト
ポルフィリンエーテル／エステル製剤か非食塩溶液から
光感受性剤を凍結乾燥し、凍結乾燥した生成物を非食塩
希釈剤で復元することにより製剤化できることが見出さ
れた。本発明は初期容積が小さいために迅速に行うこと
ができ、ＰＨＥ成分の沈澱を避け、且つその性質が均質
である製品が得られる凍結乾燥されたＰＨＥを製造する
方法を提供する。
ポルフィリンエーテル／エステル製剤か非食塩溶液から
光感受性剤を凍結乾燥し、凍結乾燥した生成物を非食塩
希釈剤で復元することにより製剤化できることが見出さ
れた。本発明は初期容積が小さいために迅速に行うこと
ができ、ＰＨＥ成分の沈澱を避け、且つその性質が均質
である製品が得られる凍結乾燥されたＰＨＥを製造する
方法を提供する。
本発明のＰＲＥ活性成分及びその製造方法の記述は前述
の米国特許第４．６４９，１５１号に記載されてる。本
発明によれば、凍結乾燥されたＰＨＥ製剤は水中に約１
５ｍｇ／ｍ（２のＰＨＥを含む濃縮液から製造される。
の米国特許第４．６４９，１５１号に記載されてる。本
発明によれば、凍結乾燥されたＰＨＥ製剤は水中に約１
５ｍｇ／ｍ（２のＰＨＥを含む濃縮液から製造される。
この濃縮液が次いで凍結乾燥工程に付され、得られる製
品は貯蔵及び運搬に適当している。凍結乾燥された製品
は５％デキストローズ注射液のような申し分のない非食
塩希釈剤を用いて復元され、患者の治療及び診断に使用
するための２ 、５１１９／ ｒｎＱ等張溶液が提供さ
れる。
品は貯蔵及び運搬に適当している。凍結乾燥された製品
は５％デキストローズ注射液のような申し分のない非食
塩希釈剤を用いて復元され、患者の治療及び診断に使用
するための２ 、５１１９／ ｒｎＱ等張溶液が提供さ
れる。
本発明の好適な具体化においては、約５ｍ（ｌの約１５
１ｇ／ ｒｘＱのＰＨＥ濃縮液が凍結乾燥に適したバイ
ヤル環中に入れられる。各バイヤル環はｌバイヤル壜当
たり７５１１ｇのポリヘマトポルフィリンエーテル／エ
ステルを含むと表示されたラベルを有している。次いで
各５１のバイヤル環は、完全に製品を凍結させるために
、製品の温度を一３５℃又はそれ以下まで下げる凍結乾
燥室で充分の時間に互って冷凍される。次いで満足でき
る水分含量が得られるまで棚の温度を上げて凍結乾燥し
、その後凍結乾燥室を大気圧に戻し、次いでバイヤル環
を密封する。初期充填容積が少ない（５ｍＱ）ので、製
品は迅速に、通常は２４時間以内に凍結乾燥される。こ
れは多量の希釈溶液を凍結乾燥する場合と比較して、大
きく経費を節減する。得られる製品はさしたる効能の低
減もなく室温で６ケ月以上も貯蔵することができる。患
者に投与する前に、凍結乾燥された製品を３０ｍ１２の
５％デキストロース注射液で復元すると、２ 、５ ｒ
ａｙ／ ｒｘＱの等張溶液が得られる。
１ｇ／ ｒｘＱのＰＨＥ濃縮液が凍結乾燥に適したバイ
ヤル環中に入れられる。各バイヤル環はｌバイヤル壜当
たり７５１１ｇのポリヘマトポルフィリンエーテル／エ
ステルを含むと表示されたラベルを有している。次いで
各５１のバイヤル環は、完全に製品を凍結させるために
、製品の温度を一３５℃又はそれ以下まで下げる凍結乾
燥室で充分の時間に互って冷凍される。次いで満足でき
る水分含量が得られるまで棚の温度を上げて凍結乾燥し
、その後凍結乾燥室を大気圧に戻し、次いでバイヤル環
を密封する。初期充填容積が少ない（５ｍＱ）ので、製
品は迅速に、通常は２４時間以内に凍結乾燥される。こ
れは多量の希釈溶液を凍結乾燥する場合と比較して、大
きく経費を節減する。得られる製品はさしたる効能の低
減もなく室温で６ケ月以上も貯蔵することができる。患
者に投与する前に、凍結乾燥された製品を３０ｍ１２の
５％デキストロース注射液で復元すると、２ 、５ ｒ
ａｙ／ ｒｘＱの等張溶液が得られる。
凍結乾燥された製品の復元に使用される希釈剤は好適に
は５％デキストロース注射液であるが、注射用滅菌水の
ような他の非食塩希釈剤も使用できる。
は５％デキストロース注射液であるが、注射用滅菌水の
ような他の非食塩希釈剤も使用できる。
凍結乾燥された製品を通常の食塩水で復元し、孔径０．
２μＭの濾材を用いて濾過すると、光学顕微鏡下で多数
の望ましくない粒子が観察される。
２μＭの濾材を用いて濾過すると、光学顕微鏡下で多数
の望ましくない粒子が観察される。
製品がデキストロース注射液で復元されると、粒子の生
成は殆ど観察されない。従って非食塩希釈剤を使用する
ことが必要である。
成は殆ど観察されない。従って非食塩希釈剤を使用する
ことが必要である。
本発明の製品の製剤中に他の成分を含めることが考えら
れる。これらは必要に応じ、溶液のｐＨに影響する緩衝
液、湿潤又は乳化剤、抗微生物剤及び／又は保存剤を包
含する。又マンニトール又はデキストロースのような非
電解質増量剤も凍結乾燥されたケークの特性を改善する
ために含むことができる。他の適当な賦形剤を含め、前
記の詳細な記述に照らして、上記の多くの変法が当業者
には自ら示唆されるであろう。総てのこれらの明らかな
変法は添付特許請求の範囲の範囲内にあると考えられる
。
れる。これらは必要に応じ、溶液のｐＨに影響する緩衝
液、湿潤又は乳化剤、抗微生物剤及び／又は保存剤を包
含する。又マンニトール又はデキストロースのような非
電解質増量剤も凍結乾燥されたケークの特性を改善する
ために含むことができる。他の適当な賦形剤を含め、前
記の詳細な記述に照らして、上記の多くの変法が当業者
には自ら示唆されるであろう。総てのこれらの明らかな
変法は添付特許請求の範囲の範囲内にあると考えられる
。
下記の実施例は現在使用されている凍結溶液と凍結乾燥
製剤の比較を示している。各実施例は特許請求の範囲に
記載された本発明の範囲を限定するものと解釈してはな
らない。
製剤の比較を示している。各実施例は特許請求の範囲に
記載された本発明の範囲を限定するものと解釈してはな
らない。
実施例 ｌ
約１５１１１ｇ／ ｍＱのポリへマドポルフィリン エ
ーテル／エステルを含む濃厚ＰＨＥ水溶液をダファーテ
ィの米国特許第４．６４９．１５１号に概説された方法
に従って製造する。濃縮物を凍結して貯蔵し、凍結乾燥
に先立って徐々にに解凍するために３′（±２℃）の冷
たい水浴中で解凍する。解凍した濃縮物を秤量し、光線
から保護された風袋の分かったガラス製混合容器中に注
入した。次いでバッチを均質になるまで混合する。
ーテル／エステルを含む濃厚ＰＨＥ水溶液をダファーテ
ィの米国特許第４．６４９．１５１号に概説された方法
に従って製造する。濃縮物を凍結して貯蔵し、凍結乾燥
に先立って徐々にに解凍するために３′（±２℃）の冷
たい水浴中で解凍する。解凍した濃縮物を秤量し、光線
から保護された風袋の分かったガラス製混合容器中に注
入した。次いでバッチを均質になるまで混合する。
均質な混合物が得られた時に、解凍した本体濃縮物のｐ
Ｈを測定し、必要に応じ５％塩酸又は５％水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７，２−７，８に調節する。次いで０
．４５μｍのポリ二弗化ビニリデン製の前段階フィルタ
ーで濾過し、続いて同じ型の０．２μｍの滅菌フィルタ
ーによる濾過を含む二段階濾過工程を用いて滅菌濾過し
た。
Ｈを測定し、必要に応じ５％塩酸又は５％水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７，２−７，８に調節する。次いで０
．４５μｍのポリ二弗化ビニリデン製の前段階フィルタ
ーで濾過し、続いて同じ型の０．２μｍの滅菌フィルタ
ーによる濾過を含む二段階濾過工程を用いて滅菌濾過し
た。
濃縮物を完全に濾過した後、ｌバイアル場当たり７５ｍ
ｇのラベル表示量を与える適当な容積を３０ｍＱのバイ
アル塩中に充填する。滅菌した濃縮物を少なくとも２時
間の間−３５°Ｃ以下の製品温度に凍結する。次いで製
品の温度が＋２０℃ないし＋２５°Ｃに達するまで、＋
３５°Ｃの棚温度で凍結乾燥する。凍結乾燥室を次いで
大気圧に戻し、バイアル塩の蓋をし、乾燥室から取り出
し、密封する。
ｇのラベル表示量を与える適当な容積を３０ｍＱのバイ
アル塩中に充填する。滅菌した濃縮物を少なくとも２時
間の間−３５°Ｃ以下の製品温度に凍結する。次いで製
品の温度が＋２０℃ないし＋２５°Ｃに達するまで、＋
３５°Ｃの棚温度で凍結乾燥する。凍結乾燥室を次いで
大気圧に戻し、バイアル塩の蓋をし、乾燥室から取り出
し、密封する。
患者に対し光力学的治療に使用する前に、バイアル塩を
５％注射用デキストロース３０ 、’ＯｍＱヲ用いて復
元する。
５％注射用デキストロース３０ 、’ＯｍＱヲ用いて復
元する。
実施例 ２
カール・フィッシャー分析法で測定したところ１％以下
の水分含量となったＰＨＥの凍結乾燥物を実施例１の方
法に従って、生成物を＋２０°Ｃないし＋２５℃の温度
に５時間保持し、生成物の温度を＋３３°Ｃないし＋３
７℃に上げ、その温度に６−１Ｏ時間保持する工程を追
加して製造する。
の水分含量となったＰＨＥの凍結乾燥物を実施例１の方
法に従って、生成物を＋２０°Ｃないし＋２５℃の温度
に５時間保持し、生成物の温度を＋３３°Ｃないし＋３
７℃に上げ、その温度に６−１Ｏ時間保持する工程を追
加して製造する。
次いで実施例１のように乾燥室を大気圧に戻し、バイア
ル塩に蓋をし、密封する。
ル塩に蓋をし、密封する。
実施例 ３
実施例１の方法に従って凍結乾燥したＰＨＥを製造した
。次いで生成物の各種の温度、及び時間間隔における安
定性を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により
下記の条件下で試験した：移動相Ａ：テトラヒド口フラ
ン、メタノール及びＮａＯＨでｐＨ５，０５，１に調節
された０、０２％の氷酢酸を含む水ｘ：ｉ：を混合物。
。次いで生成物の各種の温度、及び時間間隔における安
定性を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により
下記の条件下で試験した：移動相Ａ：テトラヒド口フラ
ン、メタノール及びＮａＯＨでｐＨ５，０５，１に調節
された０、０２％の氷酢酸を含む水ｘ：ｉ：を混合物。
移動相Ｂ：氷水中０％のテトラヒドロフラン。
カラム：ウルトラスフェア（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）
ＯＤ Ｓ 。
ＯＤ Ｓ 。
５μｍ粒径１５０Ｘ４．６ｍｍ（ベックマン製）。
温度：周囲温度
流速：１．０＋＋＋ｆｆ／分
注入量：２０μＱ
検出方式：４１０ｎｍのＵＶ吸収
溶剤プログラム：
プロトポルフィリンのピークが完全に溶離するまで１０
０％移動相Ａ（約９．５ないし１３分間）１分間１００
％移動相Ｂまで線形プログラムＰＨＥが完全に溶離する
まで１００％移動相Ｂ（約１６ないし２５分間） 一３分間１００％移動相Ａまで線形プログラム注入の間
少なくとも５分間ｌＯＯ％移動相Ａで平衡を達成。
０％移動相Ａ（約９．５ないし１３分間）１分間１００
％移動相Ｂまで線形プログラムＰＨＥが完全に溶離する
まで１００％移動相Ｂ（約１６ないし２５分間） 一３分間１００％移動相Ａまで線形プログラム注入の間
少なくとも５分間ｌＯＯ％移動相Ａで平衡を達成。
結果は第１表に示されている。
−２０°Ｃ６ケ月
３°Ｃ
６ケ月
２３°０６ケ月
第１表
ＰＨＥ含量、ＨＰＬＣ面積％
９５．２
９５．６
９８．７
９３．９
９２．８
９８．０
９３．０
９３．７
９３．０
３７℃ １ケ月 ９３．２ ９２．７ ９３．
６ ９３．４ ９２．６３７℃ ３ケ月 匍
、１ ８９．９ ８９．７ ９２−４
９３４定性試験データは第２表に述べるような結果を示
しｔ二。： 第 ２ 表 第 表 初期値 一２０℃ ６ｔ月 ００ ９２．９ ００ １０１．３ ００ ＋５°Ｃ３ｔ月 ５°Ｃ６ｔ月 ５°Ｃ９ｔ月 ８３．２ ８１．４ ７７．１ ９３．４ ８６．９ ８１．９ ８５．２ ８４．１ ７７．９ ２５℃ ３ｔ月 ８２．４ ９１．２
８３．８２５℃ ６ｔ月 ８６．
４ ９３．９ ８７．８２５℃ ９ｔ月
７７．１ ９１．５ ８８．８
第１表及び２表に示された試験データは、本発明の凍結
乾燥したＰＨＥ組成物が凍結溶液よりも大きく一層恒久
的な安定性を示し、その効力を室温で少なくとも６ｔ月
間維持する。
６ ９３．４ ９２．６３７℃ ３ケ月 匍
、１ ８９．９ ８９．７ ９２−４
９３４定性試験データは第２表に述べるような結果を示
しｔ二。： 第 ２ 表 第 表 初期値 一２０℃ ６ｔ月 ００ ９２．９ ００ １０１．３ ００ ＋５°Ｃ３ｔ月 ５°Ｃ６ｔ月 ５°Ｃ９ｔ月 ８３．２ ８１．４ ７７．１ ９３．４ ８６．９ ８１．９ ８５．２ ８４．１ ７７．９ ２５℃ ３ｔ月 ８２．４ ９１．２
８３．８２５℃ ６ｔ月 ８６．
４ ９３．９ ８７．８２５℃ ９ｔ月
７７．１ ９１．５ ８８．８
第１表及び２表に示された試験データは、本発明の凍結
乾燥したＰＨＥ組成物が凍結溶液よりも大きく一層恒久
的な安定性を示し、その効力を室温で少なくとも６ｔ月
間維持する。
実施例 ４
実施例１に従ってＰＨＥ凍結乾燥物を製造し、Ｈ［ＡＣ
計数器を用いて微粒子を試験した。下記の結果が得られ
た： 容！（３０＋の当たりの微粒子の数 安定性 バッチ番号 ３℃ ３ｔ月 ３°Ｃ６ｔ月 ６００ ４００ ００ ００ ００ ２３℃ ３ｔ月 ２３°０６ｔ月 ７００ ５００ ００ ００ ００ 総ての測定値は≧ｌＯμの大きさの微粒子を表す。
計数器を用いて微粒子を試験した。下記の結果が得られ
た： 容！（３０＋の当たりの微粒子の数 安定性 バッチ番号 ３℃ ３ｔ月 ３°Ｃ６ｔ月 ６００ ４００ ００ ００ ００ ２３℃ ３ｔ月 ２３°０６ｔ月 ７００ ５００ ００ ００ ００ 総ての測定値は≧ｌＯμの大きさの微粒子を表す。
＊測定はＨＩＡＣ装置を用いて行われた。
コールタ−（Ｃｏｕｌｔａｒ）・カウンターを用いる結
合溶液の微粒子分析は第４表に述べられている。
合溶液の微粒子分析は第４表に述べられている。
第 ４ 表
容器（３０ｍＱ）当たりの微粒子の数
安定性 バッチ番号
初期値 １１６３
２０°Ｃ６ｔ月 ２０３９ ４１８４
６０５＋５°０ ３ｔ月 ６３７２
１６６６４ ４５５５５℃ ６ｔ月
９５６５ ２８７６８ ７１６０５°
Ｃ９ｔ月 １９４０６ ７２７３０ ２
１１０４２５°Ｃ３ｔ月 １４０９５ １８
４５７ １０５１’１１２５℃ ６ｔ月
＋０２１１ ５３３２ ９７４２２５°
Ｃ９ｔ月 ３２１９７ １４３３８
２３５０１上記のデータを精査すると、凍結乾燥生成物
は！容器光たりｌＯμ肩より大きいか又は等しい粒子が
１０．０００個より多くないという、注射可能物に対す
る米国薬局方（Ｕ Ｓ Ｐ）の規格を充分下回るレベル
を維持しているが、凍結溶液は３ｔ月程度の短い間隔で
も一２０°Ｃ以上の温度では著しい粒子の形成を示して
いる。
６０５＋５°０ ３ｔ月 ６３７２
１６６６４ ４５５５５℃ ６ｔ月
９５６５ ２８７６８ ７１６０５°
Ｃ９ｔ月 １９４０６ ７２７３０ ２
１１０４２５°Ｃ３ｔ月 １４０９５ １８
４５７ １０５１’１１２５℃ ６ｔ月
＋０２１１ ５３３２ ９７４２２５°
Ｃ９ｔ月 ３２１９７ １４３３８
２３５０１上記のデータを精査すると、凍結乾燥生成物
は！容器光たりｌＯμ肩より大きいか又は等しい粒子が
１０．０００個より多くないという、注射可能物に対す
る米国薬局方（Ｕ Ｓ Ｐ）の規格を充分下回るレベル
を維持しているが、凍結溶液は３ｔ月程度の短い間隔で
も一２０°Ｃ以上の温度では著しい粒子の形成を示して
いる。
実施例 ５
実施例１に示して製造されたＰＨＥ凍結乾燥物を、Ｔ、
Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ等、Ｊ、 Ｎａｔｌ、 Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｎ５ｔ、５５：１１５に記載された手法を用い
て生物学的活性について試験した。該手法に従って“供
与者” ＤＢＡ／２）ＩＡマウスからのＳＭＴ−Ｆｌｔ
ｉを試験用のＤＢＡ／２ＨＡマウスに接種した。接種に
続いて、４ｍ＋ｌＸ４１１１１１ないし６＋ＩＩＩ！×
６ｍＩ＋１の大きさの腫瘍を持ったマウス１０匹を選択
し、ＰＨＥ凍結乾燥物を５％デキストロース水溶液で復
元することによって調製されたＰＨＥ溶液を、４ 、２
ｍｇ／々９の投薬量で腹腔内に注射した。投薬に続い
て２４時間後に、光量計で測定して１５７．５ｍＷ／
ｃｍ”の光強度に対応する距離で、キャノン灯の６３０
ｎｍの赤光を用いて３０分間腫瘍を照射した。合格と表
示された結果の意味は、照射に続いて７日目に１０匹の
試験マウスの５０％又はそれ以上に、目に見える又は触
診し得る腫瘍がないことである。復元したＰＨＥ凍結乾
燥物を用いる生物検定法の結果は第５表に示されている
。
Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ等、Ｊ、 Ｎａｔｌ、 Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｎ５ｔ、５５：１１５に記載された手法を用い
て生物学的活性について試験した。該手法に従って“供
与者” ＤＢＡ／２）ＩＡマウスからのＳＭＴ−Ｆｌｔ
ｉを試験用のＤＢＡ／２ＨＡマウスに接種した。接種に
続いて、４ｍ＋ｌＸ４１１１１１ないし６＋ＩＩＩ！×
６ｍＩ＋１の大きさの腫瘍を持ったマウス１０匹を選択
し、ＰＨＥ凍結乾燥物を５％デキストロース水溶液で復
元することによって調製されたＰＨＥ溶液を、４ 、２
ｍｇ／々９の投薬量で腹腔内に注射した。投薬に続い
て２４時間後に、光量計で測定して１５７．５ｍＷ／
ｃｍ”の光強度に対応する距離で、キャノン灯の６３０
ｎｍの赤光を用いて３０分間腫瘍を照射した。合格と表
示された結果の意味は、照射に続いて７日目に１０匹の
試験マウスの５０％又はそれ以上に、目に見える又は触
診し得る腫瘍がないことである。復元したＰＨＥ凍結乾
燥物を用いる生物検定法の結果は第５表に示されている
。
第
表
微粒子分析
各バッチの生物検定結果
生物検定法安定性バッチ番号
２０°Ｃ６ケ月 合格
合格
３℃
６ケ月 合格
合格
合格
２３°Ｃ６ケ月 合格
合格
合格
３７°Ｃｌケ月 合格 合格
３７°Ｃ３ケ月 合格 合格
合格
合格 合格
合格 合格
Ｅ凍結溶液の生物検定法の結果は第６表に示されている
。
。
２０°Ｃ
−２０℃
一２０℃
３ケ月
６ケ月
９ケ月
不合格 合格
不合格 合格
合格
不合格
５°Ｃ３ケ月
５°Ｃ６ケ月
５℃ ９ケ月
合格 合格 不合格
不合格 不合格 不合格
合格 不合格 合格
２５°０３ケ月 不合格 合格 合格
２５°Ｃ６ケ月 不合格 不合格 不合
格２５℃ ９ケ月 合格 不合格 不
合格第５表及び６表に含まれる結果を比較することによ
って、本発明のＰＨＥ凍結乾燥物は室温で少なくとも６
ケ月の期間、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）試験においてそ
の生物活性を維持しているが、凍結溶液は類似の条件下
で生物活性が著しく変わり易いことが示されている。
２５°Ｃ６ケ月 不合格 不合格 不合
格２５℃ ９ケ月 合格 不合格 不
合格第５表及び６表に含まれる結果を比較することによ
って、本発明のＰＨＥ凍結乾燥物は室温で少なくとも６
ケ月の期間、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）試験においてそ
の生物活性を維持しているが、凍結溶液は類似の条件下
で生物活性が著しく変わり易いことが示されている。
実施例 ６
ガラス混合容器中の解凍した濃縮物中にＰＨＨの重量と
等しい量のマンニトールを添加することにより、増量剤
としてマンニトールを含むＰＨＥ凍結乾燥物が実施例１
の方法に従って製造される。
等しい量のマンニトールを添加することにより、増量剤
としてマンニトールを含むＰＨＥ凍結乾燥物が実施例１
の方法に従って製造される。
実施例 ７
７ン二トールの代わりにデキストロースを用いて、増量
剤としてデキストロースを含むＰＨＥ凍結乾燥物が実施
例６に記載されたようにして製造された。
剤としてデキストロースを含むＰＨＥ凍結乾燥物が実施
例６に記載されたようにして製造された。
本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
１、凍結乾燥製剤が塩化ナトリウムを含有していない、
腫瘍組織に対し光毒性であるヘマトポルフィリン誘導体
成分の凍結乾燥製剤を含有して成る製薬学的組成物。
腫瘍組織に対し光毒性であるヘマトポルフィリン誘導体
成分の凍結乾燥製剤を含有して成る製薬学的組成物。
２、該ヘマトポルフィリン誘導体成分がヘマトポルフィ
リンエーテル及びエステルの混合物である、上記１に記
載の組成物。
リンエーテル及びエステルの混合物である、上記１に記
載の組成物。
３、蛍光性であり、光感受性であって、及び正常組織よ
りも長期間に互って腫瘍組織中に局在し、且つ保持され
る能力を有する生物的に活性な凍結乾燥された組成物で
あって、該組成物は二つ又は多くの共有結合したポルフ
ィリン分子を含有して成り、該分子の少なくとも幾つか
は一つ又は多くのビニル基を含んでおり、及び該凍結乾
燥された組成物は塩化ナトリウムを含んでいない組成物
。
りも長期間に互って腫瘍組織中に局在し、且つ保持され
る能力を有する生物的に活性な凍結乾燥された組成物で
あって、該組成物は二つ又は多くの共有結合したポルフ
ィリン分子を含有して成り、該分子の少なくとも幾つか
は一つ又は多くのビニル基を含んでおり、及び該凍結乾
燥された組成物は塩化ナトリウムを含んでいない組成物
。
４、製薬学的に許容し得る賦形剤と共に活性成分として
本質的に上記１に記載の凍結乾燥した組成物を含有して
成る製薬学的組成物。
本質的に上記１に記載の凍結乾燥した組成物を含有して
成る製薬学的組成物。
５．１％以下の残留水分を含む、上記ｌに記載の凍結乾
燥した製薬学的組成物。
燥した製薬学的組成物。
６．１１！瘍組織に対し光毒性であるヘマトポルフィリ
ン誘導体成分を含む、塩化ナトリウムを含有しない水溶
液を製造し、該水溶液を凍結乾燥することを含有して成
る、患者の光力学的治療又は診断に使用する凍結乾燥し
ｔ；組成物の製造方法。
ン誘導体成分を含む、塩化ナトリウムを含有しない水溶
液を製造し、該水溶液を凍結乾燥することを含有して成
る、患者の光力学的治療又は診断に使用する凍結乾燥し
ｔ；組成物の製造方法。
７、該ヘマトポルフィリン誘導体成分がヘマトポルフィ
リンエーテル及びエステルの混合物から成る、上記６に
記載の方法。
リンエーテル及びエステルの混合物から成る、上記６に
記載の方法。
燥した組成物が１％以下の水分含量を有する上記８゜
（ａ）塩化ナトリウムを含有しないポリへマドポルフィ
リン エーテル／エステルの水溶液を製造し、 （ｂ）該溶液が完全に凍結するまで該溶液の温度を下げ
、 （ｃ）満足すべき残留水分を持った生成物が得られるま
で、凍結された溶液を高い温度で凍結乾燥する、 工程を含有して成る、患者の光力学的治療又は診断に使
用する凍結乾燥した組成物の製造方法。
リン エーテル／エステルの水溶液を製造し、 （ｂ）該溶液が完全に凍結するまで該溶液の温度を下げ
、 （ｃ）満足すべき残留水分を持った生成物が得られるま
で、凍結された溶液を高い温度で凍結乾燥する、 工程を含有して成る、患者の光力学的治療又は診断に使
用する凍結乾燥した組成物の製造方法。
９、約＋２０°Ｃないし＋２５℃の温度を持った生成物
が得られるまで、凍結された溶液を約＋３５°Ｃの高温
で凍結乾燥し、次いで該生成物温度に約５時間保持する
、上記８に記載の方法。
が得られるまで、凍結された溶液を約＋３５°Ｃの高温
で凍結乾燥し、次いで該生成物温度に約５時間保持する
、上記８に記載の方法。
１０、生成物の温度を約＋２０℃ないし＋２５°Ｃに約
５時間保持した後、生成物の温度を約＋３３°Ｃないし
＋３７°Ｃに上げ、及び該生成物温度に約６−２０時間
保持する追加工程を含む、凍結乾８に記載の方法。
５時間保持した後、生成物の温度を約＋３３°Ｃないし
＋３７°Ｃに上げ、及び該生成物温度に約６−２０時間
保持する追加工程を含む、凍結乾８に記載の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、凍結乾燥製剤が塩化ナトリウムを含有していない、
腫瘍組織に対し光毒性であるヘマトポルフィリン誘導体
成分の凍結乾燥製剤を含有して成る製薬学的組成物。 ２、蛍光性であり、光感受性であって、及び正常組織よ
りも長期間に亙って腫瘍組織中に局在し、且つ保持され
る能力を有する生物的に活性な凍結乾燥された組成物で
あって、該組成物は二つ又は多くの共有結合したポルフ
ィリン分子を含有して成り、該分子の少なくとも幾つか
は一つ又は多くのビニル基を含んでおり、及び該凍結乾
燥された組成物は塩化ナトリウムを含んでいない組成物
。 ３、腫瘍組織に対し光毒性であるヘマトポルフィリン誘
導体成分を含む、塩化ナトリウムを含有しない水溶液を
製造し、該水溶液を凍結乾燥することを含有して成る、
患者の光力学的治療又は診断に使用する凍結乾燥した組
成物の製造方法。 ４、 （ａ）塩化ナトリウムを含有しないポリヘマトポルフィ
リンエーテル／エステルの水溶液を製造し、 （ｂ）該溶液が完全に凍結するまで該溶液の温度を下げ
、 （ｃ）満足すべき残留水分を持つた生成物が得られるま
で、凍結された溶液を高い温度で凍結乾燥する、 工程を含有して成る、患者の光力学的治療又は診断に使
用する凍結乾燥した組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US366374 | 1989-06-14 | ||
| US07/366,374 US5059619A (en) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0331283A true JPH0331283A (ja) | 1991-02-12 |
| JP3112918B2 JP3112918B2 (ja) | 2000-11-27 |
Family
ID=23442747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02150078A Expired - Lifetime JP3112918B2 (ja) | 1989-06-14 | 1990-06-11 | 安定な凍結乾燥したポリヘマトポルフイリンエーテル／エステル組成物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059619A (ja) |
| EP (1) | EP0402637B1 (ja) |
| JP (1) | JP3112918B2 (ja) |
| KR (1) | KR0164845B1 (ja) |
| CN (1) | CN1058388C (ja) |
| AR (1) | AR244549A1 (ja) |
| AT (1) | ATE144703T1 (ja) |
| AU (1) | AU625549B2 (ja) |
| CA (1) | CA2018751C (ja) |
| CZ (1) | CZ283309B6 (ja) |
| DD (1) | DD295087A5 (ja) |
| DE (1) | DE69029012T2 (ja) |
| DK (1) | DK0402637T3 (ja) |
| ES (1) | ES2095846T3 (ja) |
| FI (1) | FI101597B (ja) |
| GR (1) | GR3021511T3 (ja) |
| HU (1) | HU215522B (ja) |
| IE (1) | IE902137A1 (ja) |
| IL (1) | IL94448A (ja) |
| NO (1) | NO176645C (ja) |
| NZ (1) | NZ233953A (ja) |
| PL (1) | PL164744B1 (ja) |
| PT (1) | PT94344B (ja) |
| RU (1) | RU2019990C1 (ja) |
| TW (1) | TW225475B (ja) |
| ZA (1) | ZA904599B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104936592A (zh) * | 2013-02-05 | 2015-09-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 |
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| US6187572B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US5244914A (en) * | 1992-04-27 | 1993-09-14 | American Cyanamid Company | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture |
| NO180167C (no) * | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
| US5660181A (en) * | 1994-12-12 | 1997-08-26 | Physical Optics Corporation | Hybrid neural network and multiple fiber probe for in-depth 3-D mapping |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| US5958104A (en) * | 1997-09-11 | 1999-09-28 | Nonomura; Arthur M. | Methods and compositions for enhancing plant growth |
| CA2221912A1 (en) * | 1997-11-21 | 1999-05-21 | David Dolphin | Photosensitizers with improved biodistribution and light-absorbing properties |
| AU2085302A (en) | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Norwegian Radium Hospital Res | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
| DK1339862T3 (en) | 2000-11-29 | 2014-02-17 | Pci Biotech As | PHOTO CHEMICAL INTERNALISATION VIRUS-MEDIATED MOLECULAR-DELIVERY INTO cytosol |
| US7175611B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-02-13 | Mark Alan Mitchnick | Antimicrobial release system |
| US9733187B2 (en) * | 2015-03-06 | 2017-08-15 | King Saud University | Method of detecting bladder cancer by optical analysis of bodily fluids |
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|---|---|---|---|---|
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| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US4753958A (en) * | 1985-02-07 | 1988-06-28 | University Of Cal | Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins |
| NO173319C (no) * | 1985-04-30 | 1993-12-01 | Nippon Petrochemicals Co Ltd | Anvendelse av et olefyrin for p}visning av tumorer |
| US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
| US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
-
1989
- 1989-06-14 US US07/366,374 patent/US5059619A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
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- 1990-05-14 DE DE69029012T patent/DE69029012T2/de not_active Expired - Lifetime
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-
1996
- 1996-10-31 GR GR960402151T patent/GR3021511T3/el unknown
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| CN104936592B (zh) * | 2013-02-05 | 2018-05-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 |
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