CZ283309B6 - Lyofilizovaný prostředek obsahující polyhematoporfyrinové ethery /estery a způsob jeho přípravy - Google Patents
Lyofilizovaný prostředek obsahující polyhematoporfyrinové ethery /estery a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283309B6 CZ283309B6 CS902889A CS288990A CZ283309B6 CZ 283309 B6 CZ283309 B6 CZ 283309B6 CS 902889 A CS902889 A CS 902889A CS 288990 A CS288990 A CS 288990A CZ 283309 B6 CZ283309 B6 CZ 283309B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lyophilized
- solution
- product
- esters
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 porphyrin compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 6
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 5
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 7
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical group C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení se týká stabilních lyofilizovaných prostředků obsahujících porfyrinové sloučeniny selektivní vůči tumorům, použitelné ve fotodynamické terapii a diagnostice. Lyofilizovaný prostředek je vhodný pro injekční podání. Připravuje se z vodního roztoku polyhemaporfyrinových etherů/esterů, který neobsahuje chlorid sodný, zmrazením a následně se lyofilizuje při zvýšené teplotě až do získání bezpečného obsahu zbytkové vlhkosti, t.j. nižší jako 1 %.ŕ
Description
(57) Anotace:
Farmaceutická kompozice pro použití ve fotodynamické terapii nebo diagnóze pacienta, obsahuje složky polyhematoporfyrin etherů/esterů, které Jsou fototoxické k tumorové tkáni, je v lyofllizované formě a neobsahuje chlorid sodný. Způsob výroby kompozice zahrnuje a) přípravu vodného roztoku složek polyhematoporfyrin etherů/esterů, které jsou fototoxické k nádorové tkáni, a b) lyoíilizaci vodného neizotonického roztoku bez obsahu chloridu sodného.
Farmaceutická kompozice pro použití ve fotodynamické terapii nebo diagnóze a způsob její výroby
Oblast techniky
Předložený vynález se týká lyofilizovaných přípravků, obsahuj ích porfyrinové sloučeniny selektivní k tumorům, které jsou použitelné ve fotodynamické terapii. Zvláště výhodně se předložený vynález týká lyofilizovaných přípravků, obsahujících polyhematoporfyrinový ether/esterový přípravek, nazývaný jako PHOTOFRIN IIR, a způsobů přípravy lyofilizovaného přípravku.
Dosavadní stav techniky
Fotodynamická terapie, používající porfyriny a podobné sloučeniny, je v oboru již určitou dobu známá. Již od roku 1940 je známo, že porfyrin má schopnost fluorescence v tumorových tkáních. U porfyrinů bylo zjištěno, že mohou lokalizovat tumorovou tkáň tím, že absorbují světlo o určitých vlnových délkách při ozáření a umožňují detekovat tumor lokalizací fluorescence. Proto jsou přípravky, obsahující porfyriny, vhodné pro diagnózu a detekci takových tumorových tkání. Dále mohou porfyrinové sloučeniny také rozrušovat tumorovou tkáň, jestliže jsou ozářeny při vhodné vlnové délce, což je umožněno tvorbou jednoduchého kyslíku /Weishaupt K.R., a kol., Cancer Research /1976/ str. 2326-2329/.
Použití těchto sloučenin, absorbujících světlo, zejména sloučenin, podobných porfyrinům, může být uznáváno jako léčení tumorů, jestliže jsou tyto látky podávány systemicky. Použitelnost těchto sloučenin je odvozena od jejich schopnosti se lokalizovat v neoplastické tkáni, zatímco z normální okolní tkáně se odstraní /viz např. Dougherty T.J. a spol.,“Cancer:Principles and Practice of Oncology“ /1982/, V.T.de Vita Jr. A kol., eds., str. 1836 - 1844/.
Navíc k systemickému použití pro léčení tumorů má více nedávných publikací specifikované alternativní použití pro porfyrinové sloučeniny. Například použití porfyrinů při léčení kožních chorob bylo popsáno v US patentu č. 4753958. Použití fotosenzitivních sloučenin pro sterilaci biologických vzorků, obsahujících infekční organismy, jako jsou bakterie a viry, bylo uvedeno v US patentu č. 4727027, kde je fotosenzitivní látkou furokumarin a jeho deriváty. Fotosenzitivní porfyriny jsou vhodné při detekci a léčení aterosklerotických plaků, jak je popsáno v US patentech č. 4512762 a 4574682. Dále US patenty č. 4500507 a 4485806 popisují použití radioaktivně značených porfyrinových sloučenin pro zobrazení tumoru.
Fotosenzitivní přípravek, široce používaný při časných stadiích fotodynamické terapie pro detekci i léčbu, obsahuje surový derivát hematoporfyrinu, také nazývaný jako hematoporfyrinový derivát, HpD, nebo Lipson derivát, připravený postupem, popsaným Lipsonem a kol., v J.Natl.Cancer Inst./l961 /26:1 -8. Byla provedena významná práce, která použila tento přípravek a o použití tohoto derivátu při léčení malignity bylo rozsáhle referováno /Cancer Res./1978/38: 2628-2635; J.Natl.Cancer Inst./l979/ 62:231-237/.
Dougherty a spolupracovníci připravili účinnější formu hematoporfyrinového derivátu, příprava byla provedena ultrafiltrací HpD za účelem snížení obsahu látek o nízké molekulové hmotnosti. Tato práce je podstatou US patentu č. 4649151, zde je uvedena jako odkaz v předložené přihlášce, která dále popisuje podrobně metody pro fototerapeutické léčení pacienta za použití zde popsaných prostředků. Tato forma léčiva je komplexní směsí, obsahující porfyrinové jednotky, spojené etherovými můstky /Dougherty T.J. a kol., Adv.Exp.Med.Biol./1983/ 160: 3-13/ a esterovými můstky /Kessel, D. a kol., Photochem.Photobiol. /1987/ 36:463 - 568/. Tato
- 1 CZ 283309 B6 komplexní směs, označená zde jako polyhematoporfyrinové ethery/estery/“PHE“/, je dostupná pod obchodním označením PHOTOFRIN IIRaje podstatou předloženého vynálezu.
PHE může být podáván jako 2,5 mg/ml nebo 5 mg/ml roztok, obsahující PHE v normálním salinickém roztoku. PHE se rychle rozkládá, jestliže je vystaven teplu, a je proto relativně nestabilní při teplotě místnosti. V souladu s tím je tedy třeba roztok uchovávat zmražený pro zachování jeho síly. Navíc roztok má tendenci ke tvorbě částic při vyšších teplotách, což je nežádoucí pro použití pro injekce, pokud není uchováván zmražený a neroztaje přímo před použitím.
Použití takových zmražených roztoků má mnoho nevýhod. Jelikož má být uchováván zmražený, musí být umístěn a uchováván ve zmrazeném stavu, což vyžaduje použití zvláštních podmínek chlazení. Například produkt musí být uložen ve zvláštních kontejnerech za použití suchého ledu nebo podobného chladicího média. To je hlavní nevýhodou společně s cenou a logistikou použití produktu. Do doby použití musí být zmrazený roztok uchováván při -20 °C, což je teplota nižší než jsou pracovní teploty některých mrazniček, pak je nutné zvláštní mrazicí zařízení. Dále musí zmražený produkt projít periodou tání a není proto přímo použitelný pro pacienta.
Je proto potřebný přípravek PHE, který je stabilní při teplotě místnosti po delší časové období, nemusí být uchováván zmražený a proto není třeba žádných zvláštních skladovacích a ukládacích podmínek.
V oboru je známo, že lyofilizace produktu, který je relativně nestabilní ve vodném roztoku, může vést k produktu, který je stabilní a má proto prodlouženou životnost, než ve vodném roztoku. Dále má lyofilizovaný produkt proti produktu v práškové formě tu výhodu, že je rychle rozpustný a snadněji rekonstituovatelný před injekčním podáním. Jinou výhodou lyofilizovaného produktu, nestabilního ve vodném roztoku, je to, že může být připraven a plněn do dávkových obalů v kapalném stavu, sušen při nízkých teplotách, čímž se odstraní nežádoucí tepelné vlivy, a uchováván v suchém stavu, čímž je stabilnější. /Viz Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 15. vydání, str. 1483-1485 /1975//. Lyofilizace je tak ideální metodou pro získání přídavku PHE, který není nutno uchovávat zmražený a který má požadovanou stabilitu při teplotě místnosti.
Weinstein a spol., v UP patentu č. 4753958 popisuje topický přípravek, obsahující hematoporfyrinový derivát pro léčení psoriázy a jiných kutánních chorob, který je připraven lyofílizací solného roztoku PHE o koncentraci 5 mg/ml aje rekonstituován ve vhodném topickém vehikulu.
Ačkoliv lyofilizace zmraženého salinického roztoku může být účelná pro přípravu produktu, vhodného pro topickou aplikaci, bylo autory předloženého vynálezu zjištěno, že vznikají určité problémy, když má být lyofilizovaný salinický roztok převeden na prostředek, což je obtížné, a výsledný produkt je nepřijatelný pro injekční podání. Při provedení pokusů o lyofílizací koncentrovaného salinického roztoku, obsahujícího 15 mg/ml PHE a 5,4 % chloridu sodného /množství chloridu sodného, nezbytné pro získání isotonického roztoku po rekonstituci vodou pro injekce na 2,5 mg/ml PHE roztoku/ se vyskytlo částečné vysrážení /vysolení/ PHE aktivní složky. Dále, jako důsledek vysrážení, je provedení filtrace koncentrátu extrémně nesnadné a vyžaduje častou výměnu filtru. Něco aktivní složky se zachytí na filtru. Dále lyofilizovaný produkt není homogenní a obsahuje odděleně chlorid sodný a PHE. Oddělení těchto fází pravděpodobně vzniká během zmražení v důsledku rozdílné krystalizace.
Alternativně salinický roztok, obsahující 2,5 mg/ml PHE, by mohl být lyofilizován, ale lyofilizační proces by byl velmi dlouhý, jelikož by bylo třeba odstranit více vody. Dále by mohly vznikat určité problémy s filtrací a vysrážením během procesů, které jsou způsobeny přítomností chloridu sodného v roztoku.
-2CZ 283309 B6
Je proto potřebné připravit prostředek, obsahující PHE, kteiý je při teplotě místnosti stabilní po prodlouženou dobu a nevyžaduje zmrazení, ale který překonává problémy, spojené a lyofilizací vodného salinického roztoku.
Cílem předloženého vynálezu je poskytnout způsob přípravy přípravku PHE, který je relativně nestabilní ve vodném roztoku, takovým postupem, že se získá produkt, stabilní při teplotě místnosti po prodlouženou dobu.
Cílem předloženého vynálezu je poskytnout PHE přípravek, který je homogenní a vhodný pro injekční podání.
Dalším cílem předloženého vynálezu je poskytnout způsob lyofilizace PHE roztoku, který vylučuje problémy, spojené s lyofilizací PHE salinického roztoku.
Tyto a další objekty a přednosti předloženého vynálezu budou odborníkům zřejmé z následujícího popisu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká farmaceutické kompozice pro použití ve fotodynamické terapii nebo diagnóze pacienta, obsahující složky polyhematoporfyrin etherů/esterů, které jsou fototoxické k tumorové tkáni, která se vyznačuje tím, že kompozice je v lyofílizované formě a neobsahuje chlorid sodný.
Uvedená kompozice je ve výhodném provedení kompozice, kde uvedené složky polyhematoporfyrin ethery/estery jsou směsí hematoporfýrinových etherů a esterů.
Výhodně lyofilizovaná, farmaceutická kompozice obsahuje méně než 1 % zbytkové vody.
Dále se vynález týká způsobu výroby lyofílizované kompozice, definované výše, zahrnujícího a) přípravu vodného roztoku složek polyhematoporfyrin etherů/esterů, které jsou fototoxické k nádorové tkáni, a b) lyofilizací vodného neizotonického roztoku, vyznačujícího se tím, že vodný, neisotonický roztok složek neobsahuje chlorid sodný.
Výhodné provedení způsobu je charakterizováno tím, že uvedené složky polyhematoporfyrin etherů/esterů tvoří směs hematoporfyrin etherů a esterů.
Způsob přípravy lyofílizované kompozice zahrnuje výhodně stupně
a) přípravy vodného roztoku polyhematoporfyrinových etherů/esterů
b) snížení teploty uvedeného roztoku až do úplného vymražení uvedeného roztoku, a
c) lyofilizací vymrazeného roztoku při zvýšené teplotě do získání produktu s vyhovujícím obsahem zbytkové vlhkosti, a je dále charakterizován tím, že roztok neobsahuje chlorid sodný a, jestliže kompozice obsahuje objemové činidlo, je objemové činidlo neelektrolytové objemové činidlo.
Ve výhodném provedení je způsob charakterizován tím, že vymrazený roztok je lyofilizován při zvýšené teplotě +35 °C až do získání produktu s teplotou +20 °C až +25 °C a pak na této teplotě produktu udržován po 5 hodin.
-3 CZ 283309 B6
Výhodnější provedení způsobu je charakterizováno tím, že lyofílizovaná kompozice má obsah vlhkosti menší než jedno procento, přičemž uvedený způsob zahrnuje další stupeň po udržování teploty produktu na +20 °C až +25 °C, a to zvýšení teploty produktu na +33 °C až +37 °C a udržování uvedené teploty produktu po 6 až 10 hodin.
Ředidlem, použitým pro rekonstituci lyofilizovaného produktu, je výhodně 5% dextróza pro injekce, ale mohou být použita i jiná nesalinická ředidla, jako je sterilní voda.
Jestliže se lyofilizovaný produkt rekonstituuje normálním salinickým roztokem a filtruje za použití 0,2 gm filtrů, je možno pod optickým mikroskopem pozorovat velké množství nežádoucích částic. Nevýznamná tvorba částic je pozorována při rekonstituování produktu dextrózou pro injekce. Proto je žádoucí použít nesalinický roztok.
Předpokládá se, že do přípravku podle předloženého vynálezu mohou být zahrnuty další složky. Tyto zahrnují pufry pro úpravu pH roztoku, smáčecí nebo emulgační činidla, antimikrobiální činidla a/nebo ochranné látky podle potřeby. Tak je možno použít pro hrubý produkt neelektrolytických činidel, jako je mannitol nebo dextróza, pro zlepšení charakteristik lyofilizovaného koláče. Jsou možné další variace mimo výše uvedených, pokud jde o další vhodná vehikula, a tyto variace budou pro odborníky zřejmé. Všechny takové variace jsou v souladu s rozsahem předloženého vynálezu.
Následující příklady přinášejí porovnání lyofilizovaného přípravku s dostupným zmrazeným roztokem. Příklady žádným způsobem neomezují rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Koncentrovaný PHE vodný roztok, obsahující přibližně 15 mg/ml polyhematoporfyrin etherů/esterů, se připraví v souladu s postupem, popsaným Doughertym v US patentu č. 4649151. Koncentrát se uchovává zmražený a roztaví se před lyofilizací v lázni studené vody o teplotě 3 °C /± 2 °C/ s postupným tavením. Roztavený koncentrát se pak zváží a nalije do tárované skleněné míchací nádobky, chráněné před světlem. Vsádka se pak míchá do dosažení homogenity·
Když se získá homogenní směs, změří se pH roztaveného surového koncentrátu a upraví se na hodnotu pH 7,2 - 7,8 5% chlorovodíkovou kyselinou nebo 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, je-li to žádoucí. Koncentrát se pak sterilně filtruje za použití dvoustupňového filtračního procesu, který zahrnuje 0,45 gm polyvinylidendifluoridový předfiltr, následovaný 0,2 gm sterilním filtrem stejného typu.
Po ukončení filtrace koncentrátu se do 30 ml nádobek umístí vhodný objem tak, aby bylo dosaženo hodnoty 75 mg na nádobku. Nádobky se pak umístí do lyofilizační komory. Sterilní koncentrát se zmrazí na teplotu produktu -35 °C nebo nižší na dobu nejméně 2 hodin. Pak se lyofilizuje při teplotě +35 °C, dokud teplota produktu nedosáhne +20 °C až +25 °C, a udržuje se na této teplotě 5 hodin. Komora se pak vyrovná s atmosférickým tlakem vpuštěním bezvodého dusíku, nádobky se uzavřou, vyjmou z komory a utěsní.
Před použitím ve fotodynamické terapii pacienta se obsah skleněné nádobky rekonstituuje 30,0 ml 5% dextrózy pro injekce.
-4CZ 283309 B6
Příklad 2
Lyofílizovaný PHE s obsahem vlhkosti méně než 1 %, stanoveným metodou Karl Fischera, se připraví postupem podle příkladu 1 s přídavným stupněm. Po uchovávání produktu při teplotě +20 °C až +25 °C po dobu 5 hodin se teplota produktu zvýší na +33 °C až +37 C a produkt se při této teplotě uchovává po dobu 6-10 hodin. Komora se pak vyrovná s atmosférickým tlakem jako v příkladu 1 a nádobky se uzavřou a utěsní.
Příklad 3
Lyofílizovaný PHE se připraví postupem podle příkladu 1. Testuje se pak stabilita produktu při různých teplotách a časových intervalech za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie /HPLC/ za následujících podmínek:
Mobilní fáze A: směs 1:1:1 tetrahydrofuranu, methanolu a vody, obsahující 0,02 % ledové kyseliny octové, pH upraveno na 5,0 až 5,1 NaOH.
Mobilní fáze B: 90% tetrahydrofuran ve vodě.
Kolona: Ultrasphere ODS, 5 pm částice, velikost 150 x 4,6 mm /Beckman/.
Teplota: okolí
Průtoková rychlost: 1,0 ml/minutu.
Objem nástřiku: 20 mel
Způsob detekce: UV absorbance při 410 nm.
Program mobilní fáze: 100% mobilní fáze A, dokud protoporfyrinový pík není kompletně eluován /asi 9,5 až 13 minut/,
- lineární program pro 100% mobilní fázi B po dobu jedné minuty,
-100% mobilní fáze B, dokud PHE není kompletně eluován /asi 16 až 25 minut/,
- lineární program pro 100% mobilní fázi A po dobu tří minut,
- stabilizace 100% mobilní fází A nejméně po dobu 5 minut mezi nástřiky.
Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 1.
-5CZ 283309 B6
Tabulka 1
Lyofilizovaný PHE
Obsah PHE, plošná procenta HPLC
| Podmínky | 1 | 2 | šarže 3 | 4 | 5 |
| počáteční | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| -20 °C, 6 m | 95,2 | 95,6 | 98,7 | - | - |
| 3 °C, 3 m | 95,2 | 95,6 | 100,09 | 101,0 | 100,2 |
| 3 °C, 6 m | 93,9 | 92,8 | 98,0 | - | - |
| 23 °C, 1 m | 95,2 | 93,7 | 98,9 | 96,5 | 96,6 |
| 23 °C, 3 m | 93,4 | 93,3 | 93,5 | 94,7 | 94,7 |
| 23 °C, 6m | 93,0 | 93,7 | 93,0 | - | - |
| 37 °C, 1 m | 93,2 | 92,7 | 93,6 | 93,4 | 92,6 |
| 37 °C, 3 m | 90,1 | 89,9 | 89,7 | 92,4 | 91,4 |
V tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty stability, zjištěné HPLC pro zmražený PHE roztok za stejných podmínek:
Tabulka 2
PHE zmražený roztok
Obsah PHE, plošná procenta HPLC
Podmínky šarže
| 1 | 2 | 3 | |
| počáteční | 100, | 100 | 100 |
| -20 °C, 6m | 92,9 | 101,3 | - |
| +5 °C, 3 m | 83,2 | 93,4 | 85,2 |
| 5 °C, 6 m | 81,4 | 86,9 | 84,1 |
| 5 °C, 9 m | 77,1 | 81,9 | 77,9 |
| 25 °C, 3 m | 82,4 | 91,2 | 83,8 |
| 25 °C, 6 m | 86,4 | 93,9 | 87,8 |
| 25 °C, 9 m | 77,1 | 91,5 | 88,8 |
Výsledky v tabulkách 1 a 2 dokazují, že lyofilizovaný přípravek PHE podle předloženého vynálezu vykazuje vyšší a konzistentnější stabilitu, než zmražený roztok, a udržuje si svoji účinnost po dobu nejméně 6 měsíců při teplotě místnosti.
Příklad 4
Lyofilizovaný PHE přípravek byl připraven podle příkladu 1 a testován na obsah částic za použití HIAC počítače.
-6CZ 283309 B6
Byly získány následující výsledky:
Tabulka 3
Lyofilizovaný PHE
Částicová analýza*
Počet částic na nádobku /30 ml/, šarže č. /u stability/
| Podmínky | šarže | 5 | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Počáteční | - | 200 | 300 | ||
| 3 °C, 3m | - | - | - | 400 | 300 |
| 3 °C, 6m | 4600 | 1400 | 500 | - | - |
| 23 °C, 3m | - | - | - | 400 | 400 |
| 23 °C, 6m | 5700 | 1500 | 600 | - | - |
Všechny hodnoty udávají částice >10 gm.
*Měření byla provedena přístrojem HIAC.
Částicová analýza zmraženého roztoku za použití Coulter počítače je uvedena v tabulce 4.
Tabulka 4
Zmražený roztok PHE
Částicová analýza*
Počet částic na nádobku /30 ml/, šarže č. /u stability/
| Podmínky | šarže | 3 | |
| 1 | 2 | ||
| Počáteční | 1163 | ||
| -20 °C, 6m | 2039 | 4184 | 605 |
| +5 °C, 3 m | 6372 | 16664 | 4555 |
| 5 °C, 6 m | 9565 | 28768 | 7160 |
| 5 °C, 9 m | 19406 | 42730 | 21104 |
| 25 °C, 3 m | 14059 | 18457 | 10519 |
| 25 °C, 6 m | 10211 | 5332 | 9742 |
| 25 °C, 9 m | 32197 | 14338 | 23501 |
*Měření bylo provedeno počítačem Coulter.
Vyhodnocení výše uvedených údajů prokazuje, že lyofilizovaný produkt vykazuje množství částicových útvarů v hodnotách pod hodnotami, udávanými v USP pro injekce, v množství ne vyšším než 10 000 částic větších nebo rovných 10 pm na nádobku, přičemž zmrazený roztok vykazuje výraznou tvorbu částic při teplotách nad -20 °C v intervalech tak nízkých, jako jsou 3 měsíce.
Příklad 5
Lyofilizovaný PHE, připravený postupem podle příkladu 1, byl testován na biologickou účinnost za použití postupu, popsaného T.Doughertym a kol., J.Nat.Cancer Inst. 55:115. Podle tohoto postupu byly SMT-F tumory z „donorových“ DBA/2HA implantovány DBA/2HA myším pro testování. Po implantaci bylo vybráno deset myší s tumory rozměrů 4 mm x 4 mm až 6 mm x 6 mm a bylo jim intraperitoneálně injektováno 4,2 mg/kg PHE roztoku, připraveného rekonstituováním lyofilizovaného PHE 5% dextrózou ve vodě. Dvacetčtyři hodiny po dávce byly tumory ozařovány třicet minut xenonovou are lampou za použití červeného světla 630 nm ze vzdálenosti, která odpovídá světelné intenzitě 157,5 mW/cm2, odečteno na měřicím přístroji. Vyhovující výsledky jsou interpretovány jako neviditelný nebo nehmatatelný tumor u 50 % nebo více z deseti testovaných myší 7 dní po ozařování. Výsledky biostudie za použití rekonstituovaného lyofilizovaného PHE jsou uvedeny dále v tabulce 5.
Tabulka 5
Biostudie lyofilizovaného PHE
Výsledky biostudie, číslo šarže při stanovení stability
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| počátek | vyh.x | vyh. | vyh. | vyh. | vyh. |
| -20 °C, 6 m | vyh. | vyh. | - | - | - |
| 3 °C, 3 m | vyh. | vyh. | - | vyh. | vyh. |
| 3 °C, 6 m | vyh. | vyh. | vyh. | - | - |
| 23 °C, 1 m | vyh. | vyh. | vyh. | vyh. | vyh. |
| 23 °C, 3 m | vyh. | vyh. | - | vyh. | vyh. |
| 23 °C, 6 m | vyh. | vyh. | vyh. | - | - |
| 37 °C, 1 m | vyh. | vyh. | vyh. | vyh. | vyh. |
| 37 °C, 3 m | vyh. | vyh. | - | vyh. | vyh. |
*vyhovující
Výsledky biostudie PHE zmraženého roztoku za použití stejného postupu, jako je výše uvedený, jsou uvedeny v tabulce 6.
-8CZ 283309 B6
Tabulka 6
PHE zmražený roztok, biostudie
Výsledky biostudie pro šarže
| Podmínky | 1 | 2 | 3 |
| počátek | vyh.x | vyh. | - |
| -20 °C, 3 m | - | - | vyh. |
| -20 °C, 6 m | nevyh.“ | vyh. | - |
| -20 °C, 9 m | nevyh. | Vyh. | nevyh. |
| 5 °C, 3 m | vyh. | vyh. | nevyh. |
| 5 °C, 6 m | nevyh. | nevyh. | nevyh. |
| 5 °C, 9 m | vyh. | nevyh. | vyh. |
| 25 °C, 3 m | nevyh. | vyh. | vyh. |
| 25 °C, 6 m | nevyh. | nevyh. | nevyh. |
| 25 °C, 9 m | vyh. | nevyh. | nevyh. |
Srovnáním výsledků z tabulek 5 a 6 je zřejmé, že lyofilizovaný PHE podle předloženého vynálezu si udržuje svoji biologickou aktivitu v testech in vivo v intervalu nejméně 6 měsíců při teplotě místnosti, přičemž zmražený roztok vykazuje značnou variabilitu v biologické aktivitě za stejných podmínek.
Příklad 6
Lyofilizovaný PHE, obsahující mannitol jako zahušťovací činidlo, se připraví podle příkladu 1 přidáním takového množství mannitolu, které je rovno hmotnosti PHE, k roztátému koncentrátu ve skleněné míchací nádobce.
Příklad 7
Lyofilizovaný PHE, obsahující dextrózu jako zahušťovací činidlo, se připraví podle příkladu 6 s tím, že se mannitol nahradí dextrózou.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutické kompozice pro použití ve fotodynamické terapii nebo diagnóze pacienta, obsahující složky polyhematoporfyrin etherů/esterů, které jsou fototoxické k tumorové tkáni, vyznačující se tím, že kompozice je v lyofilizované formě a neobsahuje chlorid sodný.
- 2. Kompozice podle nároku 1, kde uvedené složky polyhematoporfyrin ethery/estery jsou směs hematoporfyrinových etherů a esterů.-9CZ 283309 B6
- 3. Lyofílizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1, obsahující méně než 1 % zbytkové vody.
- 4. Způsob výroby lyofilizované kompozice podle nároku 1, zahrnující a) přípravu vodného roztoku složek polyhematoporfyrin etherů/esterů, které jsou fototoxické k nádorové tkáni, a b) lyofilizaci vodného neizotonického roztoku, vyznačující se tím, že vodný, neisotonický roztok složek neobsahuje chlorid sodný.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené složky polyhematoporfyrin etherů/esterů tvoří směs hematoporfyrin etherů a esterů.
- 6. Způsob přípravy lyofilizované kompozice podle nároku 1, zahrnující stupněa) přípravy vodného roztoku polyhematoporfyrinových etherů/esterů,b) snížení teploty uvedeného roztoku až do úplného vymražení uvedeného roztoku, ac) lyofilizaci vymrazeného roztoku při zvýšené teplotě do získání produktu s vyhovujícím obsahem zbytkové vlhkosti, vyznačující se tím, že roztok neobsahuje chlorid sodný a, jestliže kompozice obsahuje objemové činidlo, je objemové činidlo neelektrolytové objemové činidlo.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že vymrazený roztok je lyofilizován při zvýšené teplotě +35 °C až do získání produktu s teplotou +20 °C až +25 °C, a pak na této teplotě produktu udržován po 5 hodin.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že lyofílizovaná kompozice má obsah vlhkosti menší než jedno procento, přičemž uvedený způsob zahrnuje další stupeň po udržování teploty produktu na +20 °C až +25 °C, a to zvýšení teploty produktu na +33 °C až +37°C a udržování uvedené teploty produktu po 6 až 10 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/366,374 US5059619A (en) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9002889A2 CS9002889A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ283309B6 true CZ283309B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=23442747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902889A CZ283309B6 (cs) | 1989-06-14 | 1990-06-11 | Lyofilizovaný prostředek obsahující polyhematoporfyrinové ethery /estery a způsob jeho přípravy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059619A (cs) |
| EP (1) | EP0402637B1 (cs) |
| JP (1) | JP3112918B2 (cs) |
| KR (1) | KR0164845B1 (cs) |
| CN (1) | CN1058388C (cs) |
| AR (1) | AR244549A1 (cs) |
| AT (1) | ATE144703T1 (cs) |
| AU (1) | AU625549B2 (cs) |
| CA (1) | CA2018751C (cs) |
| CZ (1) | CZ283309B6 (cs) |
| DD (1) | DD295087A5 (cs) |
| DE (1) | DE69029012T2 (cs) |
| DK (1) | DK0402637T3 (cs) |
| ES (1) | ES2095846T3 (cs) |
| FI (1) | FI101597B (cs) |
| GR (1) | GR3021511T3 (cs) |
| HU (1) | HU215522B (cs) |
| IE (1) | IE902137A1 (cs) |
| IL (1) | IL94448A (cs) |
| NO (1) | NO176645C (cs) |
| NZ (1) | NZ233953A (cs) |
| PL (1) | PL164744B1 (cs) |
| PT (1) | PT94344B (cs) |
| RU (1) | RU2019990C1 (cs) |
| TW (1) | TW225475B (cs) |
| ZA (1) | ZA904599B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US6187572B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| PL165249B1 (pl) * | 1991-10-29 | 1994-11-30 | Wojskowa Akad Tech | Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL |
| US5244914A (en) * | 1992-04-27 | 1993-09-14 | American Cyanamid Company | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture |
| NO180167C (no) | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
| US5660181A (en) * | 1994-12-12 | 1997-08-26 | Physical Optics Corporation | Hybrid neural network and multiple fiber probe for in-depth 3-D mapping |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| US5958104A (en) * | 1997-09-11 | 1999-09-28 | Nonomura; Arthur M. | Methods and compositions for enhancing plant growth |
| CA2221912A1 (en) * | 1997-11-21 | 1999-05-21 | David Dolphin | Photosensitizers with improved biodistribution and light-absorbing properties |
| ES2445579T3 (es) | 2000-11-29 | 2014-03-04 | Pci Biotech As | Internalización fotoquímica para el suministro de moléculas mediado por virus en el citosol |
| CZ301427B6 (cs) | 2000-11-29 | 2010-02-24 | Pci Biotech As | Zpusob zavedení molekuly do cytosolu bunky |
| US7175611B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-02-13 | Mark Alan Mitchnick | Antimicrobial release system |
| RU2223963C1 (ru) * | 2002-06-25 | 2004-02-20 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Способ получения производного гематопорфирина |
| CN103961323B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-10-17 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 |
| US9733187B2 (en) * | 2015-03-06 | 2017-08-15 | King Saud University | Method of detecting bladder cancer by optical analysis of bodily fluids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858320A (en) * | 1956-04-02 | 1958-10-28 | Baxter Laboratories Inc | Stable hematoporphyrin |
| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US4753958A (en) * | 1985-02-07 | 1988-06-28 | University Of Cal | Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins |
| EP0210351B1 (en) * | 1985-04-30 | 1993-07-21 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Use of porphyrin derivatives in the detection and treatment of tumours |
| US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
| US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
-
1989
- 1989-06-14 US US07/366,374 patent/US5059619A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-14 EP EP90109031A patent/EP0402637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 AT AT90109031T patent/ATE144703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 DE DE69029012T patent/DE69029012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 ES ES90109031T patent/ES2095846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DK DK90109031.6T patent/DK0402637T3/da active
- 1990-05-17 TW TW079103997A patent/TW225475B/zh active
- 1990-05-20 IL IL9444890A patent/IL94448A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 CN CN90104366A patent/CN1058388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 NZ NZ233953A patent/NZ233953A/en unknown
- 1990-06-11 JP JP02150078A patent/JP3112918B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-11 CZ CS902889A patent/CZ283309B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 PT PT94344A patent/PT94344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 CA CA002018751A patent/CA2018751C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-13 ZA ZA904599A patent/ZA904599B/xx unknown
- 1990-06-13 KR KR1019900008676A patent/KR0164845B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-13 PL PL90285633A patent/PL164744B1/pl unknown
- 1990-06-13 FI FI902966A patent/FI101597B/fi active IP Right Grant
- 1990-06-13 NO NO902634A patent/NO176645C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 AU AU57089/90A patent/AU625549B2/en not_active Expired
- 1990-06-13 AR AR90317109A patent/AR244549A1/es active
- 1990-06-13 IE IE213790A patent/IE902137A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 RU SU904830142A patent/RU2019990C1/ru active
- 1990-06-14 HU HU903850A patent/HU215522B/hu unknown
- 1990-06-14 DD DD90341641A patent/DD295087A5/de unknown
-
1996
- 1996-10-31 GR GR960402151T patent/GR3021511T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5244914A (en) | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture | |
| CZ283309B6 (cs) | Lyofilizovaný prostředek obsahující polyhematoporfyrinové ethery /estery a způsob jeho přípravy | |
| CA2053268C (en) | Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy | |
| US4861876A (en) | Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification | |
| ES2292781T3 (es) | Formulacion galenica inyectable para utilizar en un diagnostico o una terapia fotodinamica y su procedimiento de preparacion. | |
| CN117062597B (zh) | 稳定的吲哚菁绿制剂 | |
| Igbaseimokumo | Quantification of in vivo Photofrin uptake by human pituitary adenoma tissue | |
| EP4523709A2 (en) | Crystalline indocyanine green and method for the production thereof | |
| CN117098532A (zh) | 稳定的吲哚菁绿制剂 | |
| EP4308081A2 (en) | Stable formulations of indocyanine green | |
| WO1998015271A1 (en) | 9-substituted porphycenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100611 |