DD295087A5 - Pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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Vijay H Naringrekar
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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung. Bestaendige gefriergetrocknete Zusammensetzungen tumorselektiver Porphyrinverbindungen, die in der photodynamischen Therapie nuetzlich sind.{pharmazeutische Zusammensetzung; Verfahren; Herstellung; tumorselektive Porphyrinverbindungen; photodynamische Therapie; gefriergetrocknete Zusammensetzung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die in der photodynamischen Therapie nützliche tumorselektive Porphyrinverbindungen enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung gefriergetrocknete Zusammensetzungen, die ein als PHOTOFRINIIR bekanntes PoIyhämatoporphyrinetherAester-Präparat enthalten sowie Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Präparates.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die photodynamische Therapie, bei der Porphyrine und verwandte Verbindungen eingesetzt werden, ist in Fachkreisen seit längerem bekannt. Bereits in den vierziger Jahren war bekannt, daß Porphyrin die Fähigkeit besaß, in Tumorgewebe zu fluoreszieren. Die Porphyrine scheinen sich in Tumorgewebe zu lokalisieren und dort bei Bestrahlung Licht bestimmter Wellenlängen zu absorbieren, was eine Möglichkeit schafft, den Tumor durch Lokalisierung der Fluoreszenz nachzuweisen. Demzufolge sind porphyrinhaltige Präparate für die Diagnostizierung und den Nachweis derartiger Tumorgewebe nützlich.
Darüber hinaus haben die Porphyrinverbindungen auch die Fähigkeit, Tumorgewebe zu zerstören, wenn eine Bestrahlung bei entsprechender Wellenlänge erfolgt, möglicherweise durch die Bildung von Singulettsauerstoff (Weishaupt, K. R., et al.. Cancer Research, 1976, S. 2326-2329).
Die Nützlichkeit dieser lichtabsorbierenden Verbindungen, insbesondere der mit Porphyrinen verwandten, in der Behandlung von Tumoren bei systemischer Anwendung ist unter Beweis gestellt worden. Die Nützlichkeit der Verbindungen beruht auf ihrer Fähigkeit, sich in neoplastischem Gewebe zu lokalisieren und gleichzeitig vom angrenzenden normalen Gewebe abgegrenzt zu werden (siehezum Beispiel: Dougherty, T. J., et al., .Cancer: Principles and Practice of Oncology" (Krebs-Prinzipien und Praxis der Onkologie), 1982, V.T.de Vita jr. et al.. Hrsg.. S. 1836-1844).
Neben der systemischen Anwendung in der Behandlung von Tumoren sind in Veröffentlichungen jüngeren Datums andere Anwendungsmöglichkeiten für die Porphyrin-Verbindungen genannt worden. Beispielsweise ist die Anwendung von Porphyrinen bei der Behandlung von Hautkrankheiten in US-PS 4.753.958 beschrieben worden. Die Nutzung von photosensibilisierenden Verbindungen für die Sterilisierung von biologischen Proben, die infektiöse Organismen, z. B. Bakterien und Viren, enthalten, ist in US-PS 4.727.027 offengelegt worden, wobei in diesem Falle Furocumarin und dessen Derivate als Photosensibilatoren fungieren. Entsprechend US-PS 4.512.762 und 4.574.682 sind photosensibilisierende Porphyrine im Hinblick auf den Nachweis und die Behandlung von atherosklerotischen Plaques nützlich. Ferner ist in US-PS 4.500.507 und 4.485.806 die Nutzung von radioaktivmarkierten Porphyrinverbindungen für die Tumordarstellung beschrieben. Einein den ersten Phasen der photodynamischen Therapie für Nachweis und Behandlung gleichermaßen umfassend genutztes Photosensensibilisatorpräparat war ein Rohderivat von Hämatoporphyrin, auch Hämatoporphyrinderivat HpD bzw. Lipson-Derivat genannt und hergestellt auf die von Lipson et al. im J. Natl. Cancer Inst., 26/1961, S. 1-8 beschriebene Art und Weise. Im Hinblick auf die Nutzung dieses Präparates ist Beachtliches geleistet worden, und über die Nutzung dieses Derivats in der Behandlung von malignen Tumoren ist ausführlich berichtet worden (Cancer Res., 38/1978, S. 2628-2635; J. Natl. Cancer In st., 62/1979, S.231-237).
Dougherty und Mitarbeiter entwickelten eine wirksamere Form des Hämatoporphyrin-Derivats mittels Ultrafiltration von HpD, die dazu diente, den Gehalt an Arten mit geringer Molekularmasse zu verringern. Diese Arbeit ist Gegenstand von US-PS 4.649.151, die hiermit durch Verweisung in die vorliegende Patentanmeldung aufgenommen wird, in der weiter ausführlich Verfahren der phototherapeutischen Behandlung eines Patienten unter Anwendung der darin beschriebenen Zusammensetzungen beschrieben sind. Diese Form des Wirkstoffes ist eigentlich ein kompliziertes Gemisch, das durch Etherbindungen (Dougherty, T. J., et al.. Adv. Exp. Med. Biol., 160/1983, S.3-13) und Esterbindungen (Kessel, D., et al., Photöchem. Photobiol., 36/1987, S.463-568) miteinander verbundene Porphyrineinheiten enthält. Dieses komplizierte Gemisch, das hier PolyhämatoporphyrinetherAester (PHE) genannt wird, ist unter dem Handelsnamen PHOTOFRIN II" erhältlich und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenwärtig wird PHE als Lösung mit Konzentrationen von 2,5 mg/ml bzw. 5 mg/ml geliefert, die PHE in normaler physiologischer Kochsalzlösung enthält. PHE wird bei Wärmeexposition rasch abgebaut und ist daher bei Raumtemperatur ziemlich unbeständig. Demzufolge muß die Lösung in gefrorenem Zustand gehalten werden, damit ihre Wirksamkeit erhalten bleibt. Außerdem tritt bei der Lösung bei höheren Temperaturen eine Tendenz zu signifikanter Partikelbildung auf, wodurch sie als Mittel für Injektionen unerwünscht ist, es sei denn, sie bleibt gefroren und wird erst unmittelbar vor Anwendung aufgetaut. Die Nutzung einer solchen gefrorenen Lösung hat allerdings viele Nachteile. Weil sie in gefrorenem Zustand zu halten ist, muß sie auch in gefrorenem Zustand transportiert und gelagert werden, was wiederum spezielle Kühlbedingungen erfordert. Beispielsweise muß das Produkt in Spezialbehältern, bei denen als Kühlmittel Trockeneis oder ähnliches verwendet wird, transportiert werden. Das ist ein großer Nachteil, weil damit die Kosten steigen und mehr Logistik für die Nutzung des Produkts erforderlich ist. Am Verwendungsort muß die gefrorene Lösung bei —20pC gelagert werden, was unter der Betriebstemperatur einiger Gefriergeräte liegt, womit spezielle Gefrierausrüstungen erforderlich werden. Darüber hinaus braucht das gefrorene Produkt eine Auftauzeit und ist demzufolge nicht unmittelbar für die Anwendung am Patienten nutzbar. Man braucht also eine PHE-Zubereitung, die bei Raumtemperatur über längere Zeit beständig ist, nicht in gefrorenem Zustand gehalten werden muß und demzufolge keine speziellen Transport- und Lagerbedingungen erfordert.
In Fachkreisen ist bekannt, daß das Gefriertrocknen eines in wäßriger Lösung relativ unbeständigen Produktes zur Bildung eines Produktes führen kann, das stabilisiert ist und demzufolge eine längere Haltbarkeitsdauer hat als eine wäßrige Lösung. Darüber hinaus weist ein gefriergetrocknetes Produkt gegenüber einem Produkt in Pulverform den Vorteil auf, daß es schnell löslich und vor Gabe mittels Injektion einfach zur ursprünglichen Konzentration gelöst werden kann. Ein weiterer Vorteil der Gefriertrocknung eines in wäßriger Lösung unbeständigen Produktes besteht darin, daß es in flüssigem Zustand verarbeitet und in Dosierbehälter abgefüllt, bei niedrigen Temperaturen, wodurch negative thermische Wirkungen ausgeschlossen werden, getrocknet und in trockenem Zustand, wo es beständiger sein kann, gelagert werden kann, (siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 S.Auflage, 1975, S. 1483-1485). Demzufolge wäre das Gefriertrocknen ein ideales Verfahren zur Herstellung einer PHE-Zubereitung, die die gewünschte Beständigkeit bei Raumtemperatur haben würde und demzufolge nicht in gefrorenem Zustand gelagert werden müßte.
Weinstein et al. legen in US-PS 4.753.958 eine zur äußeren Anwendung bestimmte Zubereitung des Hämatoporphyrinderivats für die Behandlung von Psoriasis und anderen Hautkrankheiten offen, die durch Gefriertrocknen einer 5mg/ml-PHE-Kochsalzlösung hergestellt wird, wobei sie zur ursprünglichen Konzentration zu einem für die äußere Anwendung geeigneten Vehikel verdünnt wird.
Zwar kann das Gefriertrocknen der gefrorenen PHE-Kochsalzlösung im Hinblick auf die Herstellung eines für die äußere Anwendung geeigneten Produktes nützlich sein, doch haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß bestimmte Probleme beim Gefriertrocknen der Kochsalzlösung auftreten, die eine Zubereitung erschweren und das daraus resultierende Produkt für eine Verabreichung mittels Injektion inakzeptabel werden lassen. Bei Versuchen zur Gefriertrocknung einer konzentrierten Kochsalzlösung, die 15mg/ml PHE und 5,4% Natriumchlorid (dieser Natriumchloridgehalt ist erforderlich, um nach der Lösung zur ursprünglichen Konzentration mit Wasser zur Injektion eine isotonische Lösung mit 2,5mg/ml PHE zu erhalten) enthielt, kam es zu einer teilweisen Ausfällung (Aussalzung) des PHE-wirksamen Bestandteils. Außerdem ist infolge der Ausfällung eine Ritration des Konzentrats sehr kompliziert und erfordert häufige Filterwechsel. Außerdem wird ein Teil des aktiven Bestandteils auf den Ritern entfernt. Darüber hinaus ist das gefriergetrocknete Produkt nicht homogen und besteht aus getrennten Natriumchlorid- und PHE-Phasen. Die Trennung der Phasen findet möglicherweise wegen der unterschiedlichen Kristallisation beim Gefrieren statt
Andererseits konnte eine Kochsalzlösung mit einem PHE-Gehalt von 2,5 mg/ml gefriergetrocknet werden, doch der Prozeß der Gefriertrocknung würde sehr lange dauern, denn es müßte mehr Wasser entzogen werden. Ferner wurden die gleichen Probleme im Hinblick auf Ritration und Ausfällung wegen der Anwesenheit von Natriumchlorid in der Lösung auftreten.
Ziel der Erfindung
Es besteht daher eine eindeutige Notwendigkeit, eine PHE-Zubereitungsform zu entwickeln, die bei Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum beständig bleibt und demzufolge nicht gefroren zu werden braucht, sondern mit der vielmehr die mit der Gefriertrocknung der wäßrigen Kochsalzlösung zusammenhängenden Probleme überwunden werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,ein Verfahren zurZubereitung von in wäßriger Lösung relativ unbeständigem PHE zu schaffen, so daß ein Produkt entsteht, das bei Raumtemperatur über längere Zeit beständig ist.
Der Erfindung liegtfernerdie Aufgabe zugrunde, ein PHE-Präparatzu schaffen, das homogen und für eine Gabe mittels Injektion geeignet ist.
Der Erfindung liegt weiter die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren für das Gefriertrocknen einer PHE-Lösung, durch das die Probleme vermieden werden, die mit dem Gefriertrocknen einer PHE-Kochsalzlösung zusammenhängen, zu schaffen. Diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden Fachleute angesichts der nachfolgenden Ausführungsbeispiele schnell erkennen.
Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß eine PHE-Photosensibilisatorzusammensetzung, die bei Raumtemperatur über längere Zeit beständig ist, durch Gefriertrocknen erhalten werden kann. Sie beruht ferner auf der Entdeckung, daß die mit der Gefriertrocknung einer PHE-Kochsalzlösung zusammenhängenden Probleme vermieden werden können, indem Natriumchlorid aus der Lösung entfernt und PHE aus einer wäßrigen Lösung gefriergetrocknet wird, um anschließend eine Rückführung auf die ursprüngliche Konzentration mittels eines nichtsalinischen Diluens, z. 8.5%ige Dextroseinjektion, vorzunehmen. Überraschenderwiese istfestgestellt worden, daß ein Polyhämatoporphyrinether-Aester-Präparat, das bei Raumtemperatur über längere Zeit beständig ist, durch Gefriertrocknen des Photosensibilisators aus einer nichtsalinischen Lösung und Rückführung des gefriergetrockneten Produktes mittels eines nichtsalinischen Diluens auf die ursprüngliche Konzentration zubereitet werden kann. Ber dervorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung von gefriergetrocknetem PHE, das wegen seines geringen Anfangsvolumens schnell abgeschlossen werden kann, eine Ausfällung des PHE-Bestandteils verhindert und zu einem Produkt führt, das seinem Wesen nach homogen ist.
Eine Beschreibung des PHE-wirksamen Bestandteils dervorliegenden Erfindung u nd Verfahren zu dessen Herstellung werden in dervorgenannten US-PS 4.649.151 beschrieben.
Erfindungsgemäß wird das gefriergetrocknete PHE-Präparat aus einem Konzentrat hergestellt, das ungefähr 15 mg/ml PHE in Wasser enthält. Dieses Konzentrat wird anschließend einer Gefriertrocknung unterzogen, und das dabei gebildete Produkt ist lager- und transportfähig. Das gefriergetrocknete Produkt wird vor der Anwendung mit einer ausreichenden Menge eines nichtsalinischen Diluens, z. B. 5%ige Dextroseinjektion, auf die ursprüngliche Konzentration zu rückgeführt, so daß eine isotonische 2,5mg/ml-Lösung entsteht, die bei derBehandlung oder Diagnosestellung am Patienten angewendetwerden kann. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung werden ungefähr 5ml des PHE-Konzentrats mit einer Konzentration von etwa15mg/mlin eine fürdas Gefriertrocknen geeignete Phiole gefüllt. Somit befinden sich in jeder Phiole laut Etikett75mg PoIyhämatoporphyrinether/-ester.Jede5-ml-PhioIewird anschließend in einer Gefriertrocknungskammer bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von mindestens —35°C bis zum vollständigen Gefrieren des Produktes gefroren. Anschließend erfolgt eine Gefriertrocknung bei einer höheren Lagertemperatur, bis man ein Produkt mit befriedigendem Feuchtigkeitsgehalt erhält, woraufhin die Kammer wieder auf atmosphärischen Druck zurückgeführt wird und die Phiolen anschließend versiegelt werden. Auf Grund der geringen Anfangsfüllmenge (5ml) wird das Produkt schnell gefriergetrocknet, in der Regel innerhalb von 24 Stunden. Dadurch verringern sich die Kosten im Vergleich zum Gefriertrocknen von großen Mengen stärker verdünnter Lösung erheblich. Das entstandene Produkt kann anschließend langer als 6 Monate ohne spürbare Verluste in bezug auf die Wirksamkeit bei Raumtemperatur gelagert werden. Vorder Verabreichung an einen Patienten wird das gefriergetrocknete Produkt mit 30 ml einer 5%igen Dextroseinjektion auf die ursprüngliche Konzentration zurückgeführt, wodurch eine isotonische Lösung mit einer Konzentration von 2,5mg/ml entsteht.
Bei dem für die Rückführung des gefriergetrockneten Produktes auf die ursprüngliche Konzentration verwendeten Diluens handelt es sich vorzugsweise um 5%ige Dextroseinjektion, doch können auch andere nichtsalinische Diluenzien wie steriles Wasser zur Injektion verwendet werden.
Bei der Rückführung des gefriergetrockneten Produktes auf die ursprüngliche Konzentration mittels physiologischer Kochsalzlösung und Filtration mittels 0,2^m-Filtern läßt sich eine große Zahl von unerwünschten Partikeln unter einem Lichtmikroskop beobachten. Keine signifikante Partikelbildung wird beobachtet, wenn das Produkt mit Dextroseinjektion auf die ursprüngliche Konzentration zurückgeführt wird. Daher ist die Verwendung eines nichtsalinischen Diluens wünschenswert Esbestehen Überlegungen, eventuell andere Bestandteile bei der Zubereitung des erfindungsgemäßen Produktes zu berücksichtigen. Dazu könnten u.a. je nach Bedarf Puffer, die sich auf den pH-Wert der Lösung auswirken, Benetzungs- oder Emulgiermittel, antimikrobtelle Wirkstoffe und/oder Konservierungsmittel gehören. Es könnten aber auch Nichtelektrolytfüllstoffe(wiez.B. Mannitol oder Dextrose zur Verbesserung der Kennziffern des gefriergetrockneten Kuchens berücksichtigt werden. Viele Varianten des Obengenannten bieten sich neben anderen geeigneten Vehikeln angesichts der vorangegangenen ausführlichen Beschreibung fürden Fachmann an. Bei allen derartigen, offensichtlichen Varianten wird davon ausgegangen, daß sie sich im Rahmen der im Anhang befindlichen Patentansprüche bewegen.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Ausführungsbeispiele bieten einen Vergleich zwischen dem gefriergetrockneten Präparat und der gegenwärtig erhältlichen gefrorenen Lösung. Die Ausführungsbeispiele sind nicht so auszulegen, als ob dadurch der in den Patentansprüchen festgelegte Umfang der Erfindung eingeschränkt wird.
Ausführungsbeispiel 1
Eine konzentrierte, wäßrige PHE-Lösung mit einem Gehalt von 15 mg/ml Polyhämatoporphyrinethern/-estern wird entsprechend den von Dougherty in US-PS 4.649.151 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Konzentrat wird in gefrorenem Zustand gelagert und vor dem Gefriertrocknen in einem Kaltwasserbad mit einer Temperatur von 3°C (± 2°C) zwecks allmählichen Auftauens aufgetaut. Das aufgetaute Konzentrat wird anschließend gewogen und in ein tariertes Mischgefäß aus Glas gegossen, das vor Lichteinwirkung geschützt worden ist. Anschließend wird die Charge bis zum Erreichen von Homogenität gemischt.
Nach dem Erhalt eines homogenen Gemisches wird der pH-Wert des aufgetauten Konzentrates gemessen und erforderlichenfalls mit 5%iger Salzsäure oder 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH-Werte zwischen 7,2 und 7,8 eingestellt. Anschließend wird das Konzentrat in einem Zwei-Stufen-Filterverfahren, bei dem ein O,45^m-Polyvinylidendiflüorid-Vorfilter und ein gleichartiger 0,2^m-Sterilfilter verwendet werden, sterilgefiltert.
Nach Abschluß der Filtration des Konzentrates wird zwecks Erreichung von 75 mg pro Phiole eine ausreichende Menge in 30-ml-PhiöIen gefüllt. Die Phiolen werden anschließend in die Gefriertrocknungskammer gestellt. Das sterile Konzentrat wird bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von mindestens —35°C mindestens 2 Stunden gefroren. Anschließend wird es bei einer Lagertemperatur von +350C bis zum Erreichen einer Produkttemperatur von +20 bis +250C gefriergetrocknet, und diese Temperatur wird 5 Stunden beibehalten. Die Kammer wird anschließend durch Entlüften mit wasserfreiem Stickstoff auf Lufttemperatur zurückgeführt, die Phiolen werden mit einem Stopfen verschlossen, aus der Kammer genommen und versiegelt.
Vor der Anwendung in der photodynamischen Therapie am Patienten wird der Inhalt der Phiole mit 30 ml 5%iger Dextrose zur Injektion auf die ursprüngliche Konzentration zurückgeführt.
Ausführungsbeispiel 2
Gefriergetrocknete PHE mit einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 1 %, gemessen entsprechend der Karl-Fischer-Analyse, wird entsprechend dem Verfahren in Ausführungsbeispiel 1 hergestellt, wobei als zusätzlicher Schritt, nach dem fünfstündigen Halten des Produktes bei einer Temperatur von +20 bis +25"C, eineErhöhung der Produkttemperatur auf +33 bis +370C, bei der das Produkt 6 bis 10 Stunden gehalten wird, hinzukommt. Die Kammer wird dann, wie in Ausführungsbeispiel 1,auf atmosphärischen Druck zurückgeführt, und die Phiolen werden mit einem Stopfen verschlossen und versiegelt.
Ausführungsbeispiel 3
Gefriergetrocknetes PHE wurde entsprechend dem Verfahren in Ausführungsbeispiel 1 hergestellt. Anschließend erfolgte eine Prüfung des Produktes auf Beständigkeit bei veränderlichen Temperaturen und Zeitintervallen mit Hilfe der Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) unter folgenden Bedingungen:
mobile Phase A: Gemisch aus Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1:1 mit 0,02%igem
Eisessig, pH-Wert mit NaOH auf 5,0 bis 5,1 eingestellt mobile Phase B: 90 % Tetrahydrofuran in Wasser
Säule: Ulträsphären-ODS, Sμητι,Teilchengröße 150mm x4,6mm(Beckman)
Temperatur: Umgebungstemperatur
Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
Injektionsvolumen: 20 mc!
Nachweisform: UV-Extinktion bei 410 nm
Lösungsmittelprogramm: - 100% mobile Phase Abiszur vollständigen Eluierung des Protoporphyrin-Peaks (etwa 9,5 bis
13 Minuten)
- Linearprogramm bis 100% mobile Phase BI min
- 100 % mobile Phase B bis zur vollständigen Eluierung von PHE (etwa 16 bis 25 Minuten)
- Linearprogramm bis 100% mobile Phase A3min
- Äquilibrierung mit 100 % mobiler Phase A, mindestens 5 min zwischen zwei Injektionen.
Die Ergebnisse sind Tabelle 1 zu entnehmen.
Tabelle 1: PHE, gefriergetrocknet, PHE-Gehalt, HPLC-Fläche (%)
Bedingungen Charge 1 Charge 2 Charge 3 Charge 4 Charge 5
Ausgangswert 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
-200C, 6 Monate 95,2 95,6 98,7 - -
3 °C, 3 Monate 95,2 95,6 100,9 101,0 100,2
3 0C, 6 Monate 93,9 92,8 98,0 — -
23 0C, 1 Monat 95,2 93,7 98,9 96,5 96,6
23°C, 3 Monate 93,4 93,3 93,5 94,7 94,7
23°C, 6 Monate 93,0 93,7 93,0 - -
37 °C,1 Monat 93,2 92,7 93,6 93,4 92,6
37 °C, 3 Monate 90,1 89,9 89,7 92,4 91,4
Aus den Daten für die Prüfung der HPLC-Beständigkeit der gefrorenen PHE-Lösung unter ähnlichen Bedingungen ergaben sich die folgenden, in Tabelle 2 dargestellten Ergebnisse:
Tabelle 2; PHE, gefrorene Lösung, PHE-Gehalt, HPLC-Fläche (%}
Bedingungen Charge 1 Charge 2 Charge 3
Ausgangswert 100 100 100
-20 0C, 6 Monate 92.9 101,3 —
+5 "C, 3 Monate 83.2 93,4 85,2
5 0C, 6 Monate 81,4 86^ 84,1
5°C,9 Monate 77.1 81,9 77.9
25 °C, 3 Monate 82,4 91.2 83,8
25°C, 6 Monate 86,4 93,9 87,8
25 0C, 9 Monate 77,1 91,5 88.8
Eine Untersuchung der in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Zahlen ergibt, daß die erfindungsgemäße, gefriergetrocknete PHE-Zusammensetzung eine größere und gleichmäßigere Beständigkeit aufweist als die gefrorene Lösung und daß sie ihre Wirksamkeit mindestens 6 Monate bei Raumtemperatur behält.
Ausführungsbeispiel 4
Gefriergetrocknetes PHE wurde entsprechend Ausführungsbeispiel 1 hergestellt und auf Partikelbildung mit Hitfe eines HIAC-Zählers geprüft. Dabei wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Tabelle 3: PHE, gefriergetrocknet, Teilchenanalyse
Anzahl der Partikel pro Behälter (30 mt)
Beständigkeit Charge-Nr. Bedingungen Charge 1 Charge2 Charge3 Charge4 Charge5 Ausgangswert — - — 200 300
3°C,3 Monate - - - 400 300
3 "C, 6 Monate 4600 1400 500
23°C,3 Monate - - - - 400 400
23°C,6 Monate 5700 1500 600
Bei allen Zahlenangaben handelt es sich um Teilchengrößen von ζ. 10μπι
• Messungen erfolgten mit einem HIAC-Zähler.
Die Ergebnisse einerTeilchenanalyse für die gefrorene Lösung mit Hilfe eines Coulter-Counters sind Tabelle 4 zu entnehmen.
Tabelle 4: PHE, gefrorene Lösung —Teilchenanalyse*
Anzahl der Partikel pro Behälter (30 ml) Charge 1 Charge 2 Charge 3
Beständigkeit Charge-Nr. — 1163 —
Bedingungen 2039 4184 605
Ausgangswert 6372 16664 4555
-20 "C, 6 Monate 9565 28768 7160
+5°C,3 Monate 19406 42730 21104
5°C, 6 Monate 14059 18457 10519
5°C,9 Monate 10211 5332 9742
25 °C,3 Monate 32197 14338 23501
25°C, 6 Monate * Messungen erfolgten mit einem Coulter-Counter.
25°C, 9 Monate Eine Untersuchung der obigen Angaben zeigt, c laß beim gefrierg etrockneten Pr
wird,das weit unter dem in der USP genannten Wert fürinjizierbare Mittel liegt (höchstens 10000 Teilchen pro Behälter, die mindestens 10 μηι groß sind), wohingegen sich bei der gefrorenen Lösung eine signifikante Partikelbildung bei Temperaturen über —200C und nach Ablauf von erst 3 Monaten ergibt.
Ausführungsbeispiel 5
Das gemäß Ausführungsbeispiel 1 hergestellte gefriergetrocknete PHE wurde in bezug auf biologische Aktivität mit Hilfe eines von T.Dougherty et al. im J. Nat, CancerlnsL, 55:115, off engelegten Verfahrens geprüft. Diesem Verfahren entsprechend wurden SMT-F-Tumoren von DBA-/2HA-„Spender"mäusen DBA-/2HA-Mäusen zwecks Prüfung implantiert. Nach der Implantation wurden zehn Mäuse mit Tumoren, die zwischen 4mm x 4mm und 6mm χ 6mm groß waren, ausgewählt, und ihnen wurden 4,2mg/kg einer PHE-Lösung, die durch Rückführung des gefriergetrockneten PHE auf die ursprüngliche Konzentration mittels 5%tger Dextrosein Wasser hergestellt worden war, intraperitoneal injiziert. 24 Stunden nach der Injektion wurden die Tumoren dreißig Minuten mit Hilfe einer Xenonbogenlampe unter Verwendung von 630-nm-Rotlicht bestrahlt, wobei der Abstand einer Lichtstärke von 157,5 mW/cm2 entsprach, was an einem Leistungsmesser abgelesen wurde. Temporäre Ergebnisse werden als nichtsichtbare oder tastbare Tumoren bei mindestens 50% der zehn Testmäuse 7 Tage nach der Bestrahlung interpretiert. Die Ergebnisse der biologischen Prüfung, bei der auf die ursprüngliche Konzentration zurückgeführtes gefriergetrocknetes PHE verwendet wurde, sind der nachfolgenden Tabelle 5 zu entnehmen.
-6- 295 087 Tabelle 5: PHE, gefriergetrocknet —Daten der biologischen Prüfung
Ergebnisse der biologischen Prüfung — Beständigkeit Charge-Nr. Charge 1 Charge 2 Charge 3 Charge 4 Charge 5
Bedingungen temporär temporär temporär temporär temporär
Ausgangswert temporär temporär - - -
-20 °C, 6 Monate temporär temporär - temporär temporär
3°C,3Monate temporär temporär temporär - -
3 °C, 6 Monate temporär temporär temporär temporär temporär
23°C, 1 Monat temporär temporär - temporär temporär
23 °C, 3 Monate temporär temporär temporär - -
23°C,6Monate temporär temporär temporär temporär temporär
37 0C, 1 Monat temporär temporär - temporär temporär
37 0C, 3 Monate
Die Ergebnisse einer biologischen Prüfung der gefrorenen PHE-Lösung, bei der das oben beschriebene Verfahren angewendet wird, sind Tabelle 6 zu entnehmen.
Tabelle 6: PHE, gefrorene Lösung —Teilchenanalyse
Ergebnisse der biologischen Prüfung nach Chargen Charge 1 Charge 2 Charge 3
Bedingungen temporär temporär -
Ausgangswert - - temporär
-20 0C, 3 Monate Ausfall temporär -
-20 0C, 6 Monate Ausfall temporär Ausfall
-20 0C, 9 Monate temporär temporär Ausfall
5 °C, 3 Monate Ausfall Ausfall Ausfall
5°C, 6 Monate temporär Ausfall temporär
5 °C, 9 Monate Ausfall temporär temporär
25"C, 3 Monate Ausfall Ausfall Ausfall
25 °C, 6 Monate temporär Ausfall Ausfall
25°C,9 Monate
Ein Vergleich der in den Tabellen 5 und 6 genannten Ergebnisse zeigt, daß das erfindungsgemäße, gefriergetrocknete PHE seine biologische Wirksamkeit in In-vivo-Tests für Zeiträume von mindestens 6 Monaten bei Raumtemperatur beibehält, wohingegen sich bei der gefrorenen Lösung beträchtliche Schwankungen hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit unter ähnlichen Bedingungen ergeben.
Ausführungsbeispiel 6
Gefriergetrocknetes PHE, das Mannitol cils Füllmittel enthält, wird entsprechend dem in Ausführungsbeispiel 1 genannten Verfahren.hergestellt, indem eine Mannitolmenge zugesetzt wird, die der Masse von PHE gegenüber dem aufgetauten Konzentrat in dem Mischgefäß aus Glas entspricht.
Ausführungsbeispiel 7
Gefriergetrocknetes PHE, das Dextrose als Füllmittel enthält, wird, wie in Ausführungsbeispiel 6 beschrieben, hergestellt, wobei anstelle von Mannitol Dextrose zugesetzt wird.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein gefriergetrocknetes Präparat der Bestandteile des Hämatoprophyrinderivates, die gegenüber Tumorgewebe phototoxisch sind, enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das gefriergetrocknete Präparat kein Natriumchlorid enthält,
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Bestandteilen des Hämatoporphyrinderivates um ein Gemisch aus Hämatoporphyrinethern und -estern handelt.
3. Biologisch wirksame, gefriergetrocknete, fluoreszierende, photosensibilisierende Zusammensetzung, die die Fähigkeit besitzt, sich inTumorgewebefür längere Zeit als in normalem Gewebe zu lokalisieren und dort erhalten zu bleiben, wobei die Zusammensetzung zwei oder mehr kovalent miteinanderverbundene Prophyrinmoleküle beinhaltet, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest einige der Moleküle eine oder mehrere Vinylgruppen beinhalten, und dadurch gekennzeichnet, daß die gefriergetrocknete Zusammensetzung kein Natriumchlorid enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die im wesentlichen aus der gefriergetrockneten Zusammensetzung nach Anspruch 1 besteht, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein aktiver Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel ist.
5. Gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie weniger als 1% Restwasser enthält.
6. Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten Zusammensetzung für die Anwendung in der photodynamischen Therapie oder Diagnosestellung am Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung aus den Bestandteilen des Hämatoporphyrinderivates hergestellt wird, die phototoxisch gegenüberTumorgewebe ist, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung kein Natriumchlorid enthält und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile des Hämatoporphyrinderivates aus einem Gemisch aus Hämatoporphyrinethern und -estern bestehen.
8. Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten Zusammensetzung für die photodynamische Therapie oder Diagnosestellung am Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß:
(a) eine wäßrige Lösung aus Polyhämatoporphyrinethern/-estern hergestellt wird, die kein Natriumchlorid enthält;
(b) die Temperatur der Lösung soweit reduziert wird, bis die Lösung vollständig gefroren ist; und
(c) die gefrorene Lösung bei höherer Temperatur solange gefriergetrocknet wird, bisein zufriedenstellender Restfeuchtigkeitsgehalt erreicht ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die gefrorene Lösung bei höherer Temperaturvon etwa +350C solange gefriergetrocknet wird, bis einProdukt mit einer Temperatur von etwa +20 bis +25°C erhalten und anschließend bei dieser Produkttemperatur etwa 5 Stunden gehalten wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die gefriergetrocknete Zusammensetzung einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 1 % hat, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren einen weiteren Schritt nach dem Halten der Produkttemperatur bei etwa +20 bis +250C für etwa 5 Stunden beinhaltet, und zwar das Erhöhen derTemperatur auf etwa +33 bis +370C und Halten dieser Produkttemperatur über etwa 6 bis 10 Stunden.
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