FI101597B - Menetelmä kylmäkuivatun koostumuksen valmistamiseksi käytettäväksi pot ilaan valodynaamisessa hoidossa tai diagnosoinnissa - Google Patents
Menetelmä kylmäkuivatun koostumuksen valmistamiseksi käytettäväksi pot ilaan valodynaamisessa hoidossa tai diagnosoinnissa Download PDFInfo
- Publication number
- FI101597B FI101597B FI902966A FI902966A FI101597B FI 101597 B FI101597 B FI 101597B FI 902966 A FI902966 A FI 902966A FI 902966 A FI902966 A FI 902966A FI 101597 B FI101597 B FI 101597B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- product
- good
- solution
- lyophilized
- phe
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
101597
Menetelmä kylmäkuivatun koostumuksen valmistamiseksi käytettäväksi potilaan valodynaamisessa hoidossa tai diagnosoinnissa 5 Keksintö koskee menetelmää kylmäkuivattujen koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät kasvainselektii- visiä, valodynaamisessa hoidossa käyttökelpoisia porfy- riiniyhdisteitä. Tarkemmin ottaen keksintö koskee menetelmää kylmäkuivattujen koostumusten valmistamiseksi, jot-10 ka sisältävät polyhematoporfyriinieetteri/esterivalmistet-ta, joka tunnetaan nimellä PHOTOFRIN II®.
Valodynaaminen hoito, jossa käytetään porfyriinejä ja niiden sukuisia yhdisteitä, on jonkin aikaa ollut tekniikan tasolla tunnettu. Jo niin varhain kuin 1940-luvulla 15 tiedettiin, että porfyriini pystyi fluoresoimaan kasvainkudoksessa. Porfyriinit näyttävät paikallistuvan kasvainkudokseen, jossa ne säteilytettyinä absorboivat määrättyjä aallonpituuksia omaavaa valoa ja mahdollistavat siten kasvaimen havaitsemisen fluoresoivan kohdan avulla. 20 Siten porfyriinejä sisältävät valmisteet ovat käyttökel-·’,·,! poisia tällaisten kasvainkudosten diagnosoinnissa ja hari’: vaitsemisessa. Porfyriiniyhdisteet pystyvät lisäksi tuho- amaan kasvainkudosta säteilytettäessä niitä asianmukaisel- • la aallonpituudella, mahdollisesti yksiatomisen hapen syn- • · .···. 25 tymisen vuoksi [Weishaupt, K. R. ja muut., Cancer Research • · (1976), s. 2 326 - 2 329].
• · · Näiden valoa absorboivien yhdisteiden, erityisesti porfyriinien sukuisten yhdisteiden, käytöstä systeemisesti • · · ’·*·* annettuina on tullut kasvainten vakiintunut hoitotapa. Yh- ··· *.* * 30 disteiden käyttökelpoisuus perustuu niiden kykyyn paikal- |j*j listua neoplastiseen kudokseen tunkeutumatta ympäröivään ··· · .*··. normaalikudokseen. [Ks. esim. Dougherty, T. J. ja muut, e · « "·' "Cancer: Principles and Practice of Oncology" (1982), • ·* toim. V. T. de Vita Jr. ja muut, s. 1 836 - 1 844) .
« · « · · ’ ’ 35 Systeemisen käytön lisäksi kasvainten hoidossa vii meaikaisissa julkaisuissa on osoitettu porfyriiniyhdistei- 2 101597 den vaihtoehtoisia käyttöjä. Esim. porfyriinien käyttöä ihosairauksien hoidossa on kuvattu US-patentissa nro 4 753 958. Valolle herkistävien yhdisteiden käyttö biologisten, infektio-organismeja, kuten bakteereja ja viruk-5 siä, sisältävien näytteiden steriloimiseksi on kuvattu US-patentissa nro 4 727 027, jossa valolle herkistävänä aineena on furokumariini ja sen johdannaiset. Valolle herkistävät porfyriinit ovat käyttökelpoisia ateroskleroot-tisten plakkien tunnistamisessa ja hoidossa, kuten on ku-10 vattu US-patenteissa 4 512 762 ja 4 574 682. US-patenteis-sa 4 500 507 ja 4 485 806 kuvataan lisäksi radioleimattu-jen porfyriiniyhdisteiden käyttöä kasvainten kuvautumises-sa.
Valodynaamisen hoidon varhaisvaiheissa sekä tunnis-15 tamisessa että hoidossa laajalti käytetty, valolle herkistävä valmiste oli hematoporfyriinin epäpuhdas johdannainen, jota kutsuttiin myös hematoporfyriinijohdannaiseksi eli HpD:ksi tai Lipsonin johdannaiseksi ja joka valmistettiin Lipsonin ja muiden, J. Natl. Cancer Inst. (1961) 26: 20 1-8 kuvaamalla tavalla. Tällä valmisteella on suoritettu : :: laajoja tutkimuksia, ja tämän johdannaisen käytöstä pahan- : laatuisten kasvainten hoidossa on julkaistu lukuisia ra- • · · 2*·"j portteja [Cancer Res. (1978) 38: 2 628 - 2 635; J. Natl.
.·. : Cancer Inst. (1979) 62: 231 - 237].
• · ,«··, 25 Dougherty ja työryhmä valmistivat hematoporfyriini- IJ* johdannaisen tehokkaamman muodon, joka valmistettiin uit- • · · * rasentrifugoimalla HpD pienimolekyylipainoisten yhdisteiden pitoisuuden vähentämiseksi. Tämä tutkimus on US-paten- • · · *.*.* tin 4 649 151 kohteena, joka on liitetty käsiteltävänä ··« V * 30 olevaan patenttihakemukseen viitteenä, jossa lisäksi ku- : vataan yksityiskohtaisesti potilaan valohoitoa käyttäen ··» · ,···, viitteessä kuvattuja koostumuksia. Lääkkeen tämä muoto on • « *·’ itse asiassa monimutkainen seos, joka sisältää eette- : risidosten yhteenliittämiä porfyriiniyksikköjä [Dougherty, 35 T. J. ja muut, Adv. Exp. Med. Biol. (1983) 160: 3 - 13] ja esterisidosten yhteenliittämiä porfyriiniyksikköjä 3 101597 [Kessel, D. ja muut, Photochem. Photobiol. (1987) 36: 463 - 568). Tämä monimutkainen seos, josta tässä käytetään nimeä polyhematoporfyriinieetterit/esterit ("PHE") on kaupan tavaramerkillä PHOTOFRIN II®.
5 Tällä hetkellä PHE toimitetaan liuoksena, jossa on 2,5 mg/ml tai 5 mg/ml PHE:ta tavallisessa keittosuola-liuoksessa. PHE hajoaa nopeasti lämmössä ja on siten suhteellisen pysymätön huoneen lämpötilassa. Niinpä liuos on pidettävä jäädytettynä tehon säilyttämiseksi. Lisäksi 10 liuoksessa esiintyy korkeammissa lämpötiloissa merkitsevää hiukkasmuodostusta, eikä liuosta voidakaan käyttää ruiskutettavana tuotteena pitämättä sitä jäädytettynä ja sulattamatta se välittömästi ennen käyttöä.
Mutta tällaisen jäädytetyn liuoksen käyttöön liit-15 tyy useita varjopuolia. Koska se on pidettävä jäädytettynä, se on kuljetettava ja varastoitava jäätyneenä, mikä edellyttää erityisiä kylmäolosuhteita. Tuote on esim. kuljetettava erikoissäiliöissä, jotka sisältävät kuivajäätä tai vastaavaa jäähdytysaineena. Tämä on huomattavimpia 20 varjopuolia, joka lisää kustannuksia ja huolellisuutta tuotteen käsittelyssä. Käyttöpisteessä jäätynyt tuote on : varastoitava -20 °C:ssa, joka alittaa joidenkin pakasti- mien toimintalämpötilat ja edellyttää siten erikois jäädy-tyslaitteiden käyttöä. Jäätyneen tuotteen on lisäksi läpi- • ( 25 käytävä sulamisvaihe, eikä ja sitä siten voida välittömäs- • · t’|'t ti käyttää potilaaseen.
• · ·
Niinpä on tarve aikaansaada PHE-formulaatti, joka , , on pysyvä pitkähköjä aikoja huoneen lämpötilassa, jota ei • · · *»!'* tarvitse säilyttää jäätyneenä ja joka ei edellytä erityi- *.* * 30 siä kuljetus- ja varastointiolosuhteita.
• Tekniikan tasolla on tunnettua, että vesiliuoksessa • · · · .··*. suhteellisen pysymättömän tuotteen kylmäkuivaaminen voi • « · tt·. johtaa tuotteeseen, joka on stabiloitunut ja jolla siten • · « : ·' on pitempi varastointiaika kuin vesiliuoksella. Verrattuna • * 35 jauhemaiseen tuotteeseen kylmäkuivatun tuotteen etuna on lisäksi nopea liukeneminen ja helppo rekonstituointi ennen 4 101597 ruiskeantoa. Vesiliuoksena pysymättömän tuotteen kylmä-kuivauksen toisena etuna on se, että se voidaan prosessoida ja sillä voidaan täyttää annostussäiliöitä nestemuodossa, kuivata matalassa lämpötilassa, mikä eliminoi haital-5 lisiä lämpövaikutuksia, ja varastoida kuivana, jolloin se saattaa olla pysyvämpi. [Ks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. painos, s. 1 483 - 1 485 (1975)]. Niinpä kylmäkuivaus olisi ihanteellinen tapa saada PHE-formulaat-ti, joka on halutulla tavalla pysyvä huoneen lämpötilassa 10 ja jota ei siksi tarvitse varastoida jäädytettynä.
US-patentissa nro 4 753 958 Weinstein ja muut julkistavat hematoporfyriinijohdannaisen paikallisesti käytettävän formulaatin käytettäväksi psoriasiksen ja muiden ihosairauksien hoidossa, joka formulaatti valmistetaan 15 kylmäkuivaamalla keittosuolaliuos, joka sisältää 5 mg/ml PHE:ta, ja rekonstruoimalla se asianmukaisessa, paikallisesti käytettävässä vehikelissä.
Joskin jäädytetyn PHE-keittosuolaliuoksen kylmä- kuivaus voi olla käyttökelpoinen tapa paikalliskäyttöön 20 sopivan tuotteen valmistamiseksi, esillä olevat keksijät ovat havainneet, että syntyy määrättyjä ongelmia kylmä- : kuivattaessa keittosuolaliuos, koska formulointi hankaloi- • « · tuu, eikä muodostunut tuote kelpaa ruiskeantoon. Yritet-: täessä kylmäkuivata väkevä keittosuolaliuos, jossa oli t · .···, 25 15 mg/ml PHE:ta ja 5,4 % natriumkloridia (natriumkloridin • · #...t määrä, joka on välttämätön isotonisen liuoksen aikaansaa- • · · miseksi rekonstruoimalla steriilillä vedellä siten, että muodostuu liuos, joka sisältää 2,5 mg/ml PHE:tä), vaikut- • · · '·*·' tava aineosa eli PHE saostui osittain (saostava suolavai- t · · V : 30 kutus). Saostumisen seurauksena myös konsentraatin suoda- ί datus oli äärimmäisen hankalaa ja vaatii aika ajoin suo- • · · · .···. dattimen vaihtoa. Myös osa vaikuttavasta aineosasta pois- • · · ^ tuu suodattimien kautta. Kylmäkuivattu tuote ei myöskään • · · • ·* ole homogeeninen, vaan muodostuu natriumkloridin ja PHE:n • 35 erillisistä faaseista. Nämä faasit erkanevat todennäköi sesti jäädytyksen aikana erilaisen kiteytymisen vuoksi.
5 101597
Vaihtoehtoisesti voitaisiin kylmäkuivata keittosuolaliuos, joka sisältää 2,5 mg/ml PHE:ta, mutta kylmäkui-vausprosessista tulisi hyvin pitkä, koska vettä on poistettava enemmän. Lisäksi koettaisiin samat suodatus- ja 5 saostumisongelmat liuoksen sisältämän natriumkloridin vuoksi.
Siten on selvästikin olemassa ilmeinen tarve aikaansaada PHE-formulaatti, joka on pysyvä huoneenlämpötilassa pitkähkön ajan ja jota näin ollen ei tarvitse jää-10 dyttää, mutta jolla voitetaan ongelmat, jotka liittyvät keittosuolavesiliuoksen kylmäkuivaukseen.
Käsiteltävänä olevan keksinnön kohteena on tarjota käyttöön menetelmä vesiliuoksessa suhteellisen pysymättö-män PHE:n formuloimiseksi siten, että saadaan tuote, joka 15 on pysyvä huoneen lämpötilassa pitkähkön ajan.
Tällainen PHE-valmiste on homogeeninen ja sopii annettavaksi ruiskeena.
Käsiteltävänä olevan keksinnön kohteena on myös tarjota käyttöön menetelmä PHE-liuoksen kylmäkuivaamisek-20 si, jolla vältytään PHE-keittosuolaliuoksen kylmäkuivauk-seen liittyviltä ongelmilta.
: Käsiteltävänä oleva keksintö koskee siis menetelmää « t « :‘i‘: kylmäkuivatun koostumuksen valmistamiseksi käytettäväksi « .'.j potilaan valodynaamisessa hoidossa tai diagnosoinnissa
« I
,···, 25 valmistamalla kasvainkudokselle valotoksisten polyhemato- • · #·|·# porfyriinieetteri/esterikomponenttien vesiliuos, jolloin • · · menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan kom- .. ponenttien ei-isotoninen vesiliuos, joka ei sisällä nat- • · · *·*·* riumkloridia, ja kylmäkuivataan mainittu vesiliuos.
• · · V * 30 Käsiteltävänä olevan keksinnön nämä ja muut kohteet • ·*· ja edut ilmenevät ammattimiehelle täysin seuraavista suo- • · · · .*·*. ritusmuodoista.
• c ( I « <t·, Käsiteltävänä olevan keksinnön perustana on havain- • « ; «' to, jonka mukaan kylmäkuivaamalla voidaan saada valolle * ' 35 herkistävä PHE-koostumus, joka on pysyvä huoneen lämpöti lassa pitkähkön ajan. Sen perustana on lisäksi havainto, 6 101597 jonka mukaan PHE-keittosuolaliuoksen kylmäkuivaukseen liittyviltä ongelmilta voidaan välttyä eliminoimalla nat-riumkloridi liuoksesta ja kylmäkuivaamalla PHE vesiliuoksesta ja rekonstruoimalla sitten keittosuolaa sisältämät-5 tömällä laimentimella, esim. steriilillä 5-prosenttisella dekstroosiliuoksella.
On havaittu yllättäen, että polyhematoporfyriini-eetteri/esterivalmiste, joka on pysyvä huoneen lämpötilassa pitkähköjä aikoja, voidaan formuloida kylmäkuivaamalla 10 valolle herkistävä aine keittosuolaa sisältämättömästä liuoksesta ja rekonstruoimalla kylmäkuivattu tuote keittosuolaa sisältämättömällä laimentimella. Käsiteltävänä oleva keksintö tarjoaa käyttöön menetelmän kylmäkuivatun PHE:n valmistamiseksi, joka menetelmä on helppo toteuttaa 15 pienen alkutilavuuden ansiosta, jossa vältytään PHE-kompo-nentin saostumiselta ja jossa muodostuu luonteeltaan homogeeninen tuote.
Käsiteltävänä olevassa keksinnössä käytettävä vaikuttava aineosa, PHE, ja sen valmistusmenetelmät on kuvat-20 tu edellä mainitussa US-patentissa nro 4 649 151.
t !,·.ί Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti kylmä- : kuivattu PHE-valmiste valmistetaan konsentraatista, joka sisältää noin 15 mg/ml PHE: ta vedessä. Sitten tämä kon-.’.j sentraatti läpikäy kylmäkuivausprosessin, ja muodostunut • a .···, 25 tuote sopii varastoitavaksi ja kuljetettavaksi. Kylmäkui- • · vattu tuote rekonstituoidaan ennen käyttöä riittävällä • · · määrällä keittosuolatonta laimenninta, kuten steriiliä 5-%:ista dekstroosiliuosta, ja saadaan isotoninen • · · *·’·’ 2,5 mg/ml: n liuos käytettäväksi potilaan hoidossa tai • · · V * 30 diagnosoinnissa.
| Käsiteltävänä olevan keksinnön eräässä edullisessa • · · · .*·*. suoritusmuodossa noin 5 ml konsentraattia, joka sisältää « · i noin 15 mg/ml PHE:ta, asetetaan kylmäkuivaukseen sopivaan • # · : ·’ ampulliin. Siten jokainen ampulli sisältää nimellisesti ** ** 35 75 mg polyhematoporfyriinieettereitä/estereitä ampullia kohti. Sitten jokainen 5 ml:n ampulli jäädytetään kylmä- 7 101597 kuivauskammiossa tuotelämpötilaan -35 °C tai alle niin pitkäksi aikaa, että tuote jäätyy täysin. Sitten se kylmä-kuivataan kohotetussa säilytyslämpötilassa kunnes saavutetaan tyydyttävä kosteuspitoisuus, minkä jälkeen kammioon 5 palautetaan normaalipaine ja ampullit suljetaan lopuksi. Koska täyttötilavuus alussa (5 ml) on pieni, tuote voidaan kylmäkuivata nopeasti, tavallisesti 24 tunnissa. Tämä vähentää suuresti kustannuksia verrattuna laimeamman liuoksen suurien tilavuuksien kylmäkuivaukseen. Muodostunutta 10 tuotetta voidaan sitten varastoida huoneen lämpötilassa yli 6 kuukautta ilman tehoon merkittävää hukkaa. Ennen antoa potilaalle kylmäkuivattu tuote rekonstituoidaan 30 ml:lla steriiliä 5-%:ista dekstroosiliuosta ja saadaan isotoninen 2,5 mg/ml:n liuos.
15 Kylmäkuivatun tuotteen rekonstituoinnissa käytettä vänä laimentimena on edullisesti steriili, 5-%:inen dekst-roosiliuos, mutta voidaan käyttää muita keittosuolaa sisältämättömiä laimentimia, kuten ruiskeisiin käytettävää steriiliä vettä.
20 Rekonstituoitaessa kylmäkuivattu tuote tavallisella keittosuolaliuoksella ja suodatettaessa se käyttäen : 0,2 pm:n suodattimia, optisen mikroskoopin alla voidaan nähdä suuri määrä ei-toivottuja hiukkasia. Merkitsevää hiukkasten muodostumista ei voida havaita rekonstituoi-25 taessa tuote steriilillä dekstroosiliuoksella.
• · *** Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti saatavaan • * · • · · formulaattiin voidaan lisätä muita aineosia. Näitä voivat tarpeen mukaan olla puskurit liuoksen pH:n muuttamiseksi, • · « ’·*·* kostutus- tai emulgointiaineet, mikrobeja tuhoavat aineet • · · V * 30 ja/tai säilöntäaineet. Voidaan myös lisätä ei-elektrolyyt- • tisiä massaa lisääviä aineita, kuten mannitolia tai deks- ··· · .··*. troosia kylmäkuivatun kakun tunnusarvojen parantamiseksi.
^ Yllä olevan yksityiskohtaisen kuvauksen perusteella edellä I I t -* kuvattujen aineiden vaihtoehdot ja muut sopivat välitysai- : '· 35 neet ovat ammattimiehelle ilmeisiä. Kaikki tällaiset vaih 8 101597 toehdot katsotaan kuuluvan oheisten patenttivaatimusten suojapiiriin.
Seuraavissa esimerkeissä verrataan kylmäkuivattua valmistetta tällä hetkellä saatavissa olevaan jäädytettyyn 5 liuokseen. Esimerkkejä ei tule pitää keksinnön patenttivaatimuksista ilmenevää suojapiiriä rajoittavina.
Esimerkki 1
Valmistettiin konsentroitu PHE-vesiliuos, joka sisälsi noin 15 mg/ml polyhematoporfyriinieettereitä/este-10 reitä, Doughertyn US-patentissa nro 4 649 151 kuvattujen menetelmien mukaan. Konsentraattia säilytettiin jäätyneenä ja se sulatettiin ennen kylmäkuivausta kylmässä vesi-hauteessa, jonka lämpötila oli 3 °C (+2 °C), konsentraatin sulattamiseksi vähitellen. Sitten sulanut konsentraatti 15 punnittiin ja kaadettiin taarattuun, valolta suojattuun sekoituslasiastiaan. Sitten erä sekoitettiin homogeeniseksi .
Homogeenisen seoksen muodostumisen jälkeen sulaneen konsentraatin pH mitattiin, ja pH säädettiin arvoon 7,2 -20 7,8 5-%:isella kloorivetyhapolla tai tarpeen mukaan : :: 5-%:isella natriumhydroksidivesiliuoksella. Sitten kon- : sentraatti steriilisuodatettiin kaksivaiheisessa suodatus- « · « prosessissa, jossa käytettiin 0,45 pm:n polyvinylideenidi- « : fluoridiesisuodatinta ja sitten 0,2 pm:n samantyyppistä
« 4 I
25 steriiliä suodatinta.
• * • »
Konsentraatin suodatuksen päätyttyä 30 ml:n ampui- • · · * leja täytettiin asianmukaisella tilavuudella siten, että jokainen ampulli sisälsi nimellismäärän 75 mg, ja ampullit ♦ ♦ · *.*.* asetettiin sitten kylmä kuivaus kammioon. Steriili konsent- ♦ ·· V · 30 raatti jäädytettiin tuotelämpötilaan -35 °C tai alle vä- : hintään kahdeksi tunniksi. Konsentraattia kylmäkuivattiin .···. sitten säilytyslämpötilassa +35 C siksi, kunnes konsent- * r ''' raatin lämpötila kohosi +20 - +25 °C:seen, ja konsentraat- t >, * < t 4 i ti pidettiin tässä lämpötilassa viisi tuntia. Sitten kam- 4 '·*'· 35 mioon palautettiin normaalipaine antamalla vedettömän ty- 9 101597 pen virrata siihen, ja ampullit varustettiin tulpalla, poistettiin kammiosta ja suljettiin.
Ennen käyttöä potilaan valodynaamisessa hoidossa ampullien sisältö rekonstituoitiin 30,0 ml:11a steriiliä 5 5-%:ista dekstroosiliuosta.
Esimerkki 2
Valmistettiin kylmäkuivattu PHE, jonka kosteuspitoisuus oli alle 1 % mitattuna Karl Fischer-menetelmällä, esimerkin 1 menetelmän mukaan siten, että kun tuotetta oli 10 pidetty lämpötilassa +20 - +25 °C viisi tuntia, lisättiin vaihe, jossa tuotteen lämpötila kohotettiin +33 -+37 °C:seen, ja tuotetta pidettiin tässä lämpötilassa 6 -10 tuntia. Sitten kammioon palautettiin normaalipaine kuten esimerkissä 1, ja ampullit varustettiin tulpalla ja 15 suljettiin.
Esimerkki 3
Valmistettiin kylmäkuivattu PHE esimerkin 1 menetelmän mukaan.
Sitten tuotteen pysyvyys testattiin eri lämpöti- 20 loissa, ja vaihtelevien aikojen kuluttua korkeapaineneste- : kromatografisesti (HPLC) seuraavissa olosuhteissa: • · · • Liikkuva faasi A: tetrahydrofuraanin, metanolin ja veden « · · l:l:l-seos, jossa oli 0,02 % jääetikkaa, pH säädetty ar-; voon 5,0 - 5,1 NaOH:lla.
25 Liikkuva faasi B: 90 % tetrahydrofuraania vedessä.
• ·
Kolonni: Ultrasphere ODS, 5 pm:n hiukkasia, mitat • · · *·’ * 150 x 4,6 mm (Beckman) .
Lämpötila: ympäristön lämpötila.
• · ·.·.· Virtausnopeus: 1,0 ml/min.
V * 30 Ruiskutustilavuus: 20 μΐ.
: .·. Detektiotapa: UV-absorbanssi 410 nm.
• · · ]'·'·[ Liuotinohjelma: 100-%:inen liikkuva faasi A, kunnes proto- • « porfyriinipiikki on eluoitunut täysin (noin 9,5 - 13 mi-• *.· nuuttia) , lineaariohjelma 100-%:iseen liikkuvaan faasiin
·;*·: 35 B yksi minuutti, 100-%:inen liikkuva faasi B, kunnes PHE
on eluoitunut täysin (noin 16 - 45 minuuttia), lineaa- 10 101597 riohjelma 100-%:iseen liikkuvaan faasiin A kolme minuuttia, tasapainotus 100-%:isella liikkuvalla faasilla A vähintään viisi minuuttia ruiskutusten välillä.
Tulokset ilmenevät taulukosta 1.
5 Taulukko 1
Kylmäkuivattu PHE
PHE-pitoisuus, HPLC-pinta-alaprosentti
Olosuhteet_Erä 1_Erä 2_Erä 3_Erä 4_Erä 5
Alussa 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 10 -20 °C, 6 kk 95,2 95,6 98,7 3 °C, 3 kk 95,2 95,6 100,9 101,0 100,2 3 °C, 6 kk 93,9 92,8 98,0 23 °C, 1 kk 95,2 93,7 98, 9 96, 5 96,6 23 °C, 3 kk 93,4 93,3 93, 5 94,7 94,7 15 23 °C, 6 kk 93,0 93,7 93,0 37 °C, 1 kk 93,2 92,7 93,6 93,4 92,6 37 °C, 3 kk 90,1 89,9 89,7 92,4 91,4
Testaustulokset, jotka saatiin korkeapainenestekro-20 matografoimalla jäädytetty PHE-liuos samoissa olosuh-: teissä, ilmenevät taulukossa 2.
; . Taulukko 2
«M
Jäädytetty PHE-liuos • « < ; PHE-pitoisuus, HPLC-pinta-alaprosentti 25 Olosuhteet Erä 1 Erä 2 Erä 3 I** Alussa 100 100 100 : -20 °C, 6 kk 92,9 101,3 +5 °C, 3 kk 83,2 93,4 85,2 5 °C, 6 kk 81, 4 86, 9 84,1 :T: 30 5 °C, 9 kk 77,1 81, 9 77,9 : *.·. 25 °C, 3 kk 82,4 91,2 83,8 |:i.| 25 °C, 6 kk 86, 4 93, 9 87,8 25 °C, 9 kk 77,1 91,5 88,8 ft 1 « « ·:**: 35 Taulukoissa 1 ja 2 esitettyjen arvojen tarkastelu osoittaa, että käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti 11 101597 valmistettu kylmäkuivattu PHE-koostumus on pysyvämpi kuin jäädytetty liuos, ja sen pysyvyys on yhdenmukaisempi ja se säilyttää tehonsa vähintään kuusi kuukautta huoneen lämpötilassa .
5 Esimerkki 4
Kylmäkuivattu PHE valmistettiin esimerkin 1 mukaan, ja siitä määritettiin hiukkaset HIAC-laskurilla. Saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko 3
10 Kylmäkuivattu PHE
Hiukkasanalyysi1
Hiukkasten lukumäärä säiliötä kohti (30 ml) Pysyvyystestierien nro
Olosuhteet_Erä 1_Erä 2_Erä 3_Erä 4_Erä 5 15 Alussa - 200 300 3 °C, 3 kk - - - 400 300 3 °C, 6 kk 4 600 1 400 500 23 °C, 3 kk - - - 400 400 23 °C, 6 kk 5 700 1 500 600 20 : Kaikki luvut koskevat hiukkasia, joiden koko on . .' ^ 10 pm * Mittaukset suoritettiin HIAC-laitteella i Jäädytetyn liuoksen hiukkasanalyysi käyttäen 25 Coulter-laskuria ilmenee taulukosta 4.
• · • · • · · • · · • · · • · · • · • · · • « · • · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · · · ··· • · • · • · · · · • « · • · « • ·
Taulukko 4 12 101597 Jäädytetty PHE-liuos Hiukkasanalyysi*
Hiukkasten lukumäärä säiliötä kohti (30 ml) 5 Pysyvyystestierien nro
Olosuhteet_Erä 1_Erä 2_Erä 3_
Alussa - 1 163 -20 °C, 6 kk 2 039 4 184 605 5 °C, 3 kk 6 372 16 664 4 555 10 5 °C, 6 kk 9 565 28 768 7 160 5 °C, 9 kk 19 406 42 730 21 104 25 °C, 3 kk 14 059 18 457 10 519 25 °C, 6 kk 10 211 5 332 9 742 25 °C, 9 kk 32 197 14 338 23 501 15 *Mittaukset suoritettiin Coulter-laskurilla.
Yllä olevien arvojen tarkastelu osoittaa, että kylmäkuivatussa tuotteessa säilyy hiukkasten muodostumis-taso, joka on selvästikin alle USP:ssä ruiskeliuoksille 20 spesifioidun arvon, joka on enintään 10 000 hiukkasta, : joiden koko on 10 pm tai suurempi, säiliötä kohti. Sen si- < i i . jaan jäädytetyssä liuoksessa ilmenee merkitsevää hiukkas- • · · ten muodostusta lämpötiloissa yli -20 °C niinkin lyhyessä • « « ''m ; ajassa kuin 3 kuukautta.
• « « 25 Esimerkki 5 * « ^· • ·
Esimerkin 1 mukaan valmistetun kylmäkuivatun PHE:n • · · ’·* * biologinen aktiivisuus testattiin menetelmällä, jonka ovat julkistaneet T. Dougherty ja muut, J. Nat. Cancer Inst.
• · ·.·.· 55:115. Tämän menetelmän mukaisesti DBA/2HA-hiiriin istu- ί#! ί 30 tettiin testausta varten SMT-F-kasva imi a DBA/2HA-"luovut- : j·, taja"-hiiristä. Istuttamisen jälkeen valittiin kymmenen • · i "X hiirtä, joissa kasvainten koko oli 4 x 4 - 6 x 6 mm, ja « « hiirien vatsaonteloon ruiskutettiin 4,2 mg/kg PHE-liuosta, • · ·
: '.· joka oli valmistettu rekonstruoimalla kylmäkuivattu PHE
« "'*! 35 dekstroosin 5-%:isella vesiliuoksella. 24 tuntia annostuk sen jälkeen kasvaimia säteilytettiin 30 minuuttia ksenon- 101597 13 kaarilampulla, joka säteili punaista valoa aallonpituudella 630 nm, etäisyydeltä, joka vastasi valon voimakkuutta 157,5 mW/cm2 mitattuna tehonmittarilla. Hyväksytyiksi on tulkittu tulokset, joissa ei ilmene näkyvää tai käsin tun-5 nusteltavaa kasvainta 50 %:ssa tai useammassa kymmenestä koehiirestä seitsemän päivää säteilytyksen jälkeen. Biologisen määrityksen, jossa käytettiin rekonstituoitua, kylmäkuivattua PHE:ta, tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta 5.
10 Taulukko 5
Kylmäkuivattu PHE Biologisen määrityksen arvot Biologisen määrityksen tulokset, pysyvyystestierien nro _Erä 1 Erä 2 Erä 3 Erä 4 Erä 5 15 Alussa hyv. hyv. hyv. hyv. hyv.
-20 °C, 6 kk hyv. hyv. - 3 °C, 3 kk hyv. hyv. - hyv. hyv.
3 °C, 6 kk hyv. hyv. hyv.
23 °C, 1 kk hyv. hyv. hyv. hyv. hyv.
20 23 °C, 3 kk hyv. hyv. - hyv. hyv.
: 23 °C, 6 kk hyv. hyv. hyv.
. 37 °C, 1 kk hyv. hyv. hyv. hyv. hyv.
37 °C, 3 kk hyv. hyv. - hyv. hyv.
« ( 25 Jäädytetyn PHE-liuoksen biologisenmäärityksen, • · jossa käytettiin edellä kuvattua menetelmää, tulokset il- • · · *·’ * menevät taulukosta 6.
• · • ♦ · • · · « · ♦ ·· • · · • · · • · ♦ · · # · · ··· · ··· • * « c « · · 4 · 4 « · 14 101597
Taulukko 6 Jäädytetty PHE-liuos
Biologisen määrityksen arvot
Erien biologisen määrityksen tulokset 5 _Erä 1_Erä 2_Erä 3
Alussa hyv. hyv.
-20 °C, 3 kk - - hyv.
-20 °C, 6 kk ei-hyv. hyv.
-20 °C, 9 kk ei-hyv. hyv. ei-hyv.
10 5 °C, 3 kk hyv. hyv. ei-hyv.
5 °C, 6 kk ei-hyv. ei-hyv. ei-hyv.
5 °C, 9 kk hyv. ei-hyv. hyv.
25 °C, 3 kk ei-hyv. hyv. hyv.
25 °C 6 kk ei-hyv. ei-hyv. ei-hyv.
15 25 °C, 9 kk hyv. ei-hyv. ei-hyv.
Vertailemalla taulukkojen 5 ja 6 tuloksia voidaan havaita, että käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu kylmäkuivattu PHE säilyttää biologisen aktii- 20 visuutensa kokeissa in vivo aikana vähintään kuusi kuu- : kautta huoneen lämpötilassa. Sen sijaan jäädytetyn liuok- · « ; sen biologinen aktiivisuus vaihtelee tuntuvasti samoissa « · < .·;·. olosuhteissa.
.·. : Esimerkki 6
• ( I
25 Valmistettiin kylmäkuivattu PHE, joka sisälsi • · *** mannitolia massaa lisäävänä aineena, esimerkin 1 menetel- • · · • män mukaan lisäämällä PHE:n painoa vastaava määrä mannitolia sekoituslasiastiassa olevaan sulatettuun konsetraat- :.V tiin.
V : 30 Esimerkki 7 : .·. Valmistettiin kuten esimerkissä 6 kylmäkuivattu • · · · ,···, PHE, joka sisälsi dekstroosia massaa lisäävänä aineena, • < ”1 korvaamalla mannitoli dekstroosilla.
• · · • · · ·:··: 35 ·
Claims (5)
1. Menetelmä kylmäkuivatun koostumuksen valmistamiseksi käytettäväksi potilaan valodynaamisessa hoidossa tai 5 diagnosoinnissa valmistamalla kasvainkudokselle valotok-sisten polyhematoporfyriinieetteri/esterikomponenttien vesiliuos, tunnettu siitä, että valmistetaan komponenttien ei-isotoninen vesiliuos, joka ei sisällä nat-riumkloridia, ja kylmäkuivataan mainittu vesiliuos.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyhematoporfyriinieetteri/-esterikomponentit ovat hematoporfyriinieetterien ja -esterien seos.
3. Menetelmä kylmäkuivatun koostumuksen valmistami-15 seksi käytettäväksi potilaan valodynaamisessa hoidossa tai diagnosoinnissa, tunnettu siitä, että a) polyhematoporfyriinieettereistä/estereistä valmistetaan vesiliuos, joka ei sisällä natriumkloridia, eikä mahdollinen täyteaine ole elektrolyyttitäyteaine, 20 b) alennetaan liuoksen lämpötilaa, kunnes liuos on : täysin jäätynyt, ja • I I . c) kylmäkuivataan jäädytettyä liuosta kohotetussa «Il .·:·. lämpötilassa, kunnes saadaan tuote, jonka jäännöskosteus • · i ; on hyväksyttävä. • I I I..' 25
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, • · *;* tunnettu siitä, että jäädytetty tuote kylmäkuiva- • · · *·* * taan kohotetussa lämpötilassa noin +35 °C, kunnes saadaan tuote, jonka lämpötila on noin +20 - +25 °C, minkä jälkeen • · *.·.· tuotetta pidetään mainitussa tuotelämpötilassa noin viisi ί ! ί 30 tuntia.
• ; ]·, 5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, • · · "II*" tunnettu siitä, että kylmäkuivatun koostumuksen • « kosteus on alle 1 % ja että sen jälkeen, kun tuotetta on « · · • V pidetty lämpötilassa noin +20 - +25 °C noin viisi tuntia, ·:*: 35 tuotteen lämpötila kohotetaan noin +33 - +37 °C:seen ja ylläpidetään tämä tuotteen lämpötila noin 6-10 tuntia. 101597
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36637489 | 1989-06-14 | ||
| US07/366,374 US5059619A (en) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902966A0 FI902966A0 (fi) | 1990-06-13 |
| FI101597B true FI101597B (fi) | 1998-07-31 |
| FI101597B1 FI101597B1 (fi) | 1998-07-31 |
Family
ID=23442747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902966A FI101597B1 (fi) | 1989-06-14 | 1990-06-13 | Menetelmä kylmäkuivatun koostumuksen valmistamiseksi käytettäväksi potilaan valodynaamisessa hoidossa tai diagnosoinnissa |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059619A (fi) |
| EP (1) | EP0402637B1 (fi) |
| JP (1) | JP3112918B2 (fi) |
| KR (1) | KR0164845B1 (fi) |
| CN (1) | CN1058388C (fi) |
| AR (1) | AR244549A1 (fi) |
| AT (1) | ATE144703T1 (fi) |
| AU (1) | AU625549B2 (fi) |
| CA (1) | CA2018751C (fi) |
| CZ (1) | CZ283309B6 (fi) |
| DD (1) | DD295087A5 (fi) |
| DE (1) | DE69029012T2 (fi) |
| DK (1) | DK0402637T3 (fi) |
| ES (1) | ES2095846T3 (fi) |
| FI (1) | FI101597B1 (fi) |
| GR (1) | GR3021511T3 (fi) |
| HU (1) | HU215522B (fi) |
| IE (1) | IE902137A1 (fi) |
| IL (1) | IL94448A (fi) |
| NO (1) | NO176645C (fi) |
| NZ (1) | NZ233953A (fi) |
| PL (1) | PL164744B1 (fi) |
| PT (1) | PT94344B (fi) |
| RU (1) | RU2019990C1 (fi) |
| TW (1) | TW225475B (fi) |
| ZA (1) | ZA904599B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6187572B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US5244914A (en) * | 1992-04-27 | 1993-09-14 | American Cyanamid Company | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture |
| NO180167C (no) | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
| US5660181A (en) * | 1994-12-12 | 1997-08-26 | Physical Optics Corporation | Hybrid neural network and multiple fiber probe for in-depth 3-D mapping |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| US5958104A (en) * | 1997-09-11 | 1999-09-28 | Nonomura; Arthur M. | Methods and compositions for enhancing plant growth |
| CA2221912A1 (en) * | 1997-11-21 | 1999-05-21 | David Dolphin | Photosensitizers with improved biodistribution and light-absorbing properties |
| AU2002222104B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-06-28 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for virus-mediated molecule delivery into the cyosol |
| AU2002220853B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-06-28 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
| US7175611B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-02-13 | Mark Alan Mitchnick | Antimicrobial release system |
| CN103961323B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-10-17 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 |
| US9733187B2 (en) * | 2015-03-06 | 2017-08-15 | King Saud University | Method of detecting bladder cancer by optical analysis of bodily fluids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858320A (en) * | 1956-04-02 | 1958-10-28 | Baxter Laboratories Inc | Stable hematoporphyrin |
| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US4753958A (en) * | 1985-02-07 | 1988-06-28 | University Of Cal | Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins |
| DE3688721T2 (de) * | 1985-04-30 | 1993-12-16 | Nippon Petrochemicals Co Ltd | Verwendung von Porphyrinderivaten bei der Entdeckung und Behandlung von Tumoren. |
| US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
| US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
-
1989
- 1989-06-14 US US07/366,374 patent/US5059619A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-14 AT AT90109031T patent/ATE144703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 DE DE69029012T patent/DE69029012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 EP EP90109031A patent/EP0402637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DK DK90109031.6T patent/DK0402637T3/da active
- 1990-05-14 ES ES90109031T patent/ES2095846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-17 TW TW079103997A patent/TW225475B/zh active
- 1990-05-20 IL IL9444890A patent/IL94448A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 CN CN90104366A patent/CN1058388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 NZ NZ233953A patent/NZ233953A/en unknown
- 1990-06-11 CZ CS902889A patent/CZ283309B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-11 JP JP02150078A patent/JP3112918B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-12 PT PT94344A patent/PT94344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 CA CA002018751A patent/CA2018751C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-13 ZA ZA904599A patent/ZA904599B/xx unknown
- 1990-06-13 FI FI902966A patent/FI101597B1/fi active IP Right Grant
- 1990-06-13 RU SU904830142A patent/RU2019990C1/ru active
- 1990-06-13 AU AU57089/90A patent/AU625549B2/en not_active Expired
- 1990-06-13 NO NO902634A patent/NO176645C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 KR KR1019900008676A patent/KR0164845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 AR AR90317109A patent/AR244549A1/es active
- 1990-06-13 IE IE213790A patent/IE902137A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 PL PL90285633A patent/PL164744B1/pl unknown
- 1990-06-14 DD DD90341641A patent/DD295087A5/de unknown
- 1990-06-14 HU HU903850A patent/HU215522B/hu unknown
-
1996
- 1996-10-31 GR GR960402151T patent/GR3021511T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2928047B2 (ja) | 安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法 | |
| FI101597B (fi) | Menetelmä kylmäkuivatun koostumuksen valmistamiseksi käytettäväksi pot ilaan valodynaamisessa hoidossa tai diagnosoinnissa | |
| JP4077794B2 (ja) | 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法 | |
| KR101502533B1 (ko) | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 | |
| TW457095B (en) | Pharmaceutical formulations comprising epothilones and lyophilised compositions comprising epothilones | |
| WO2014121691A1 (zh) | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 | |
| CN113827553B (zh) | 用于肿瘤光动力学治疗的瘤内注射给药的酞菁锌在位凝胶及其制备方法 | |
| NO325275B1 (no) | Vandige formuleringer for behandling av krefttumorer samt anvendelse derav. | |
| ES2292781T3 (es) | Formulacion galenica inyectable para utilizar en un diagnostico o una terapia fotodinamica y su procedimiento de preparacion. | |
| CN103933568B (zh) | 一种水溶性竹红菌素plga纳米粒及其制备方法 | |
| CN116549673B (zh) | 一种白蛋白-近红外荧光染料纳米粒及其制备方法和应用 | |
| CN108261545A (zh) | 一种光敏剂冻干组合物及其制备方法 | |
| CN117062597A (zh) | 稳定的吲哚菁绿制剂 | |
| CN116997325A (zh) | 稳定的吲哚菁绿制剂 | |
| EP4308076A1 (en) | Stable formulations of indocyanine green | |
| CN113230420A (zh) | 包含亚甲蓝类活体染料的水基乳剂、该乳剂的应用以及包含该乳剂的药物组合物 | |
| Schreiber | Photodynamic therapy based on bacteriochlorophyll derivatives: Modes of action and tumor therapy | |
| EA036853B1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| Jori et al. | Zinc (II)-Phthalocyanine as a Second-Generation Photosensitizing Agent in Tumour Phototherapy | |
| KR20200081440A (ko) | 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCL | Withdrawal, rejection or dismissal of a supplementary protection certificate |
Spc suppl protection certif: L19990012 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: AXCAN PHARMA (IRELAND) LIMITED |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AXCAN PHARMA (IRELAND) LIMITED |