CN116997325A - 稳定的吲哚菁绿制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定性改进的、尤其是储存稳定性改进的吲哚菁绿组合物。特别地，本发明涉及包含吲哚菁绿和稳定化合物的结合体的组合物，所述结合体包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠。

Description

稳定的吲哚菁绿制剂
本发明涉及医学和药物学领域。本发明涉及稳定性改进的、尤其是储存稳定性改进的吲哚菁绿组合物。特别地，本发明还涉及包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的吲哚菁绿组合物。本发明还涉及制备这种组合物的方法及其使用方法。
背景技术
吲哚菁绿(ICG)是一种水溶性三碳菁荧光染料，经美国食品和药物管理局批准用于医学诊断。吲哚菁绿用于测定肝功能、心排血量、肝血流量、皮瓣微循环及眼血管造影。ICG的这些医疗用途是基于其在人体组织相对透明的光谱区域(750nm至800nm)的高光学吸光度。由于其毒性极低，这些医疗用途成为可能。静脉施用后，ICG被肝脏快速提取至胆汁，根据肝功能的不同，其有效半衰期约为3分钟至4分钟。
对于上述应用，ICG必须以水溶液的形式施用。它以可溶于无菌注射用水中的冻干粉的形式市售，并且通常作为试剂盒供应。然而，ICG在含水环境中的稳定性差且降解速度快，这限制了它在时间敏感的外科手术等应用中的有效性。ICG供应商的说明包括立即使用复溶的ICG溶液至在10小时内使用，任何未使用的部分应被丢弃。
研究表明，在含水介质中，ICG分子发生聚集等物理化学转化，尤其是在高浓度下。ICG在水中容易形成二聚体和低聚物，而在人血浆、甲醇和二甲基亚砜(DMSO)中保持为单体[1]。此外，单线态氧可以通过ICG生成，从而生成二氧杂环丁烷，二氧杂环丁烷热分解为几种羰基化合物[2]。这些分解产物会降低细胞在体外的活力。
在光照、高温、氧气存在下和高浓度的ICG下，ICG的物理化学转化更容易发生[3,4,5]。ICG暴露于的光的类型和强度也影响降解。物理化学转化导致ICG光学特性的快速退化，导致变色、荧光强度减弱和峰值吸光度的移动。有报道称，ICG在水和直射光下储存10小时后，其光谱峰的吸光度降低了10％[4]。
为了克服这些缺点，人们进行了许多研究以提高吲哚菁绿在水溶液中的稳定性。
Engel等人报道了添加单线态氧猝灭剂叠氮化钠NaN3可以抑制ICG的化学降解[2]。
Mindt等人研究了在不同温度下储存在暗瓶或透明瓶中的ICG样品的稳定性。吸光度和荧光测量表明，在4℃黑暗中储存时，ICG在三天内保持稳定，在此期间荧光强度损失20％。在这些试验的基础上，他们建议如果ICG溶液在4℃黑暗中储存，则ICG可在从原料制备后使用超过一天[6]。
其他研究人员建议将ICG封装到纳米级载体中，以保护ICG分子免受降解。例如，CN103301482公开了三嵌段多肽ICG负载的胶束，其包括聚亮氨酸核、聚赖氨酸中间层和聚乙二醇壳，其中吲哚菁绿分散在核中。包裹吲哚菁绿的核壳结构可以有效地阻止ICG分子聚集，从而增强了ICG的稳定性。
Kirchherr等人公开了将ICG包封在Solutol HS15(12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯烷酯)胶束系统中。与水溶液中的游离ICG相比，该制剂在4周内表现出较低的聚集行为和较高的水稳定性[7]。
US 6944493公开了表现出增强的稳定性和增强的吲哚菁绿浓度的吲哚菁绿组合物。该发明基于吲哚菁绿脂质体制剂，其在复溶后稳定至少24小时。US6944493中公开的所有制剂用包含乙醇和聚山梨醇酯80等的稀释剂溶液复溶。
WO2016/123864公开了包含嵌入脂质纳米粒的脂质膜中的ICG的组合物。纳米粒的荧光强度比游离ICG的荧光强度高4倍到5倍。在4℃下储存0天至300天后，纳米粒的荧光强度比水溶液中的游离ICG的荧光强度高4倍至100000倍。
Dedora等人公开了ICG在水溶液中与高度可溶的甲基β-CyD和FDA批准的磺丁基醚β-CyD的络合作用。这些络合物可以减少ICG的聚集，并且与水中的游离ICG相比，在24小时内表现出大于两倍的持续荧光增加。然而，已经发现ICG与甲基β-CyD络合严重降低了一些成纤维细胞的活力[8]。
ICG与上述系统的包封或络合存在缺陷，例如与细胞不相容，或者可能限制ICG分子注射到血液中后与血浆蛋白相互作用的能力，因此可能会减慢脉管系统的排泄动力学。
US2010/0181535公开了一种用于增强荧光染料荧光强度的方法，其中将荧光染料与氧化还原缓冲剂混合。荧光染料可以选自罗丹明、碳罗丹明、嗪染料和/或包括吲哚菁绿的菁染料。氧化还原缓冲剂可包含类胡萝卜素，特别是生育酚、硫醇，特别是谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、二氢硫辛酸、氨基酸，特别是色氨酸、酪氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸和/或含有它们的肽和蛋白质。作者提到，使用所述氧化还原缓冲剂的另一个优点是，与没有氧化还原缓冲剂的相同荧光染料溶液相比，含有氧化还原缓冲剂的荧光染料溶液的保质期可以增加10％至20％。然而，该文献没有提及组合物的长期储存稳定性。
WO2020/240514公开了一种包含磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的吲哚菁绿制剂。该组合物可任选地包括其他药学上可接受的赋形剂，如碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸、乳酸、戊二酸、苹果酸、琥珀酸和碳酸，氨基酸缓冲剂如精氨酸、丙氨酸、组氨酸、甘氨酸和赖氨酸的缓冲剂。用含水稀释剂复溶后，溶液稳定最长24小时。
所有这些现有技术都报道了增加ICG的水稳定性，但都没有提供能够在大于1天至3天的时间内稳定的ICG水溶液。因此，需要具有超过现有技术制剂的稳定性的ICG含水组合物。
WO9423646公开了包含用作光学成像造影剂的电压敏感染料，特别是吲哚菁绿的储存稳定的组合物。组合物包含抑制ICG分解的空气保护试剂，例如抗氧化剂和表面活性剂。空气保护试剂可以选自亚硫酸钠、抗坏血酸钠、谷胱甘肽、二硫苏糖醇、EDTA、聚山梨醇酯80和羧甲基纤维素。通过在600nm至900nm的紫外-可见光谱中的最大吸光度的降低来测量的ICG的分解在避光储存的无空气成分中被抑制。WO9423646的实验部分表明，含有ICG和EDTA的组合物不具有储存稳定性。
现有技术的一些制剂是在昂贵的设备中制备的，和/或需要长的制造工艺时间和/或专用赋形剂。一些制剂需要赋形剂，如酒精和聚山梨酯，这会使ICG组合物的注射变得痛苦和具有挑战性。
特别地，需要在室温下可稳定一个月或几个月的ICG含水组合物。
还需要用于静脉施用的ICG组合物，其与靶组织相容、无毒且代谢消除迅速。
本发明旨在提供ICG组合物，该组合物易于配制并且基于易于获得的材料，并且ICG浓度足以以与现有技术的短保质期ICG制剂相同的方式使用。
出人意料的发现，与现有技术组合物相比，含有稳定化合物的特定组合物的ICG组合物具有更好的稳定性。
本发明的制剂包含浓度与现有技术的浓度相当或优于现有技术的ICG。它们可以配制成冻干粉或水溶液。与现有技术相比，它们具有改进的储存稳定性和保质期。
本发明的另一个目的是提供稳定、有成本效益且易于制造的制剂。本发明的目的是提供在施用时不会对患者造成任何不适的制剂。
发明内容
本发明涉及包含吲哚菁绿(a)、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的组合物，其中当组合物在环境温度下储存至少1个月时，通过HPLC在240nm处以％面积测量组合物中吲哚菁绿的含量下降小于10％或等于10％。
有利地，在储存前，本发明组合物中ICG的含量大于90％或等于90％，吲哚菁绿的含量通过HPLC在240nm处以％面积测量。
优选地，在储存之前，通过HPLC在240nm处以面积％测量ICG组合物中杂质的总量小于10％或等于10％。
优选地，当本发明的组合物在环境温度下储存至少1个月时，通过HPLC在240nm下测量，以面积％变化表示的杂质在该组合物中的增加小于10％或等于10％。
本发明还涉及包含吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的组合物。
本发明还涉及试剂盒，其在单独的隔室中至少包含1/包含吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的组合物，和2/含水稀释剂。
本发明还涉及试剂盒，其在单独的隔室中至少包含1/吲哚菁绿(a)和2/水溶液，该水溶液至少包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠。
本发明还涉及包含吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的组合物，其用作药物或诊断剂。
本发明还涉及对患者进行诊断和/或治疗的方法，该方法包括以有效量，特别是通过静脉途径，施用包含吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的组合物。
根据实施方案，本发明的吲哚菁绿组合物包含吲哚菁绿、一种或多于一种乙二胺四乙酸盐、组氨酸和氯化钠。
有利地，根据该实施方案，乙二胺四乙酸盐选自EDTA二钠、EDTA钙钠、EDTA四钠、EDTA二钙、或其混合物。
优选地，根据本发明的吲哚菁绿组合物包含相对于四种化合物的总重量的：
-10重量％至70重量％的吲哚菁绿，
-0.1重量％至15重量％的EDTA或其盐，
-1重量％至20重量％的组氨酸，和
-20重量％至80重量％的氯化钠。
优选地，吲哚菁绿组合物包含相对于四种化合物的总重量的：
-10重量％至70重量％的吲哚菁绿，
-0.1重量％至15重量％的一种或多于一种乙二胺四乙酸盐，
-1重量％至20重量％的组氨酸，和
-20重量％至80重量％的氯化钠。根据实施方案，组合物包含基于吲哚菁绿重量的至多5重量％的碘化钠。
根据优选的实施方案，根据本发明的吲哚菁绿组合物是含水组合物。
根据更优选的实施方案，根据本发明的吲哚菁绿组合物是装在小瓶或安瓿中的含水组合物。
根据实施方案，含水组合物由试剂盒复溶而成，所述试剂盒在单独的隔室中至少包含1/包含特别是如上所述的量的吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的组合物，和2/含水稀释剂。
根据另一个实施方案，含水组合物由试剂盒复溶而成，所述试剂盒在单独的隔室中至少包含1/吲哚菁绿和2/水溶液，该水溶液至少包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠。
根据另一个实施方案，含水组合物由试剂盒复溶而成，所述试剂盒在第一部分中包含吲哚菁绿，在第二部分中包含水溶液，试剂盒至少包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠(稳定化合物)，其中稳定化合物之一在第一部分中，另外两种稳定化合物在另一部分中。
有利地，含水组合物中吲哚菁绿的浓度为0.1mg/ml至50mg/ml，优选0.1mg/ml至30mg/ml。
根据另一个实施方案，组合物为冻干粉的形式。
具体实施方式
术语“基本上组成为”后面跟着一个或多于一个特征，是指除了明确列出的组分或步骤外，不会对本发明的性质和特征产生实质性影响的组分和步骤也可以包括在本发明的方法或材料中。
除非另有明确说明，否则表达“包含X至Y”包含边界。此表达表示目标范围包括X和Y值，以及从X至Y的所有值。
说明书中对治疗方法的引用可以解释为对本发明的化合物、药物组合物和药物的引用，用于通过疗法来治疗人体(或动物)的方法或诊断方法中。
根据本发明的吲哚菁绿组合物的稳定性
本发明旨在提供与现有技术组合物相比具有改进的稳定性的吲哚菁绿组合物。
术语“稳定的组合物”和“稳定性”是指其中吲哚菁绿含量在储存一定时间(例如1周、1个月、2个月、6个月、1年、2年等)时保持稳定的组合物。
通过测量在长时间储存后组合物中吲哚菁绿含量的变化来评估组合物的稳定性。
优选地，根据本发明的组合物的优点在于，在长时间内储存后，它们基本上没有表现出聚集、降解、沉淀的迹象，并且基本上没有因吲哚菁绿的化学改性而形成的杂质或最小程度地形成杂质。此外，本发明的组合物的优点在于，在长时间储存后，它们没有显示出显著的变色或荧光强度或峰值吸光度的下降。
特别地，本发明提供了与目前可用的吲哚菁绿制剂相比，表现出改进的稳定性的包含吲哚菁绿的组合物。
有利地，相对于目前批准的吲哚菁绿制剂，本发明的组合物表现出至少10倍、更优选至少30倍、还更优选至少50倍、最优选100倍的稳定性。
在一个方面，根据本发明的组合物在环境温度下储存至少一个月、优选至少3个月、更优选至少6个月、还更优选至少12个月、最优选至少2年时是稳定的。
术语“环境温度”是指根据美国药典定义的20℃至25℃，短时间在15℃至30℃的受控室温，或根据欧洲药典定义的15℃至25℃。
优选地，根据本发明的组合物在环境温度下在1个月至3年内、优选地在3个月至3年内、更优选地在1年至3年内、还更优选地在1年至2年内是稳定的。
有利地，本发明的组合物在保护其免受自然光和/或紫外线和/或荧光照射的容器中储存至少一个月、优选至少3个月、更优选至少6个月、最优选至少2年时是稳定的。
能够保护组合物免受自然光和/或紫外线和/或荧光照射的容器是其壁在任何波长下具有至少50％的最大百分比的透光率的容器。通常，容器可以是不透明或琥珀色的容器和/或不透明的二次包装部件(例如，纸箱或外包装)。
有利地，当根据本发明的组合物储存在紧密封闭或密封的容器中至少一个月、优选至少3个月、更优选至少6个月、最优选至少2年时是稳定的。
根据本发明的组合物的稳定性可以通过目视检查颜色和/或透明度和/或其他分析方法来评估。
用于评估组合物稳定性的分析方法是本领域技术人员已知的。它们可以包括核磁共振法(NMR)、高效液相色谱法(HPLC)、尺寸排阻色谱法(SEC)、液相色谱与质谱联用分析法(LC–MS)、动态光散射法(DLS)、差示扫描量热法(DSC)、紫外光谱和傅里叶变换红外光谱法(FTIR)或这些方法的组合。
有利地，通过在长时间储存之前和之后通过HPLC测量的组合物中吲哚菁绿含量的变化来评估组合物的稳定性。更有利地，组合物中的ICG含量和该含量的变化通过HPLC在240nm处以％面积来评估。
优选地，当组合物在环境温度下储存至少1个月，优选3个月，更优选6个月，还更优选12个月，最优选至少2年时，本发明组合物的稳定性对应于通过HPLC在240nm处以％面积测量组合物中吲哚菁绿的含量下降小于10％或等于10％。
优选地，当组合物在环境温度下储存至少1个月，优选3个月，更优选6个月，还更优选12个月，最优选至少2年时，本发明组合物的稳定性的证据对应于通过HPLC在240nm处以％面积测量的组合物中吲哚菁绿的含量下降小于5％或等于5％。
甚至更优选地，当组合物在环境温度下储存至少1个月，优选3个月，更优选6个月，还更优选12个月，最优选至少2年时，本发明组合物的稳定性的证据对应于通过HPLC在240nm处以％面积测量的组合物中吲哚菁绿的含量下降小于2％或等于2％。
在本申请的含义内，“含量下降”应理解为在储存之前测量的组合物中ICG含量与在确定的储存时间之后测量的组合物中ICG含量之间的百分比差异，该含量通过HPLC在240nm处以％面积测量。
优选地，在储存之前，测量的组合物中ICG含量大于90％或等于90％，优选大于95％或等于95％，更优选大于97％或等于97％，最优选大于99％或等于99％，吲哚菁绿的含量通过HPLC在240nm处以％面积测量。
本发明组合物的吲哚菁绿的稳定性也可以对应于本发明的组合物中所含杂质的总量在储存期间没有增加，特别是没有增加到降低吲哚菁绿组合物用于医疗和/或诊断应用的能力的水平。
例如，当组合物在环境温度下储存至少1个月，然后通过HPLC测量这些杂质时，仅观察到组合物中的少量杂质，并且该量不会随时间显著增加。
在本发明的上下文中，术语“杂质”应理解为不是吲哚菁绿或本发明吲哚菁绿组合物的赋形剂或其他添加剂的化学实体。
杂质可以是工艺相关杂质，例如在吲哚菁绿的制造过程中可能形成的副产物或中间体，或者是在储存过程中吲哚菁绿化学转化产生的降解相关杂质。降解相关杂质是在储存过程中可能形成的产物，例如响应于光暴露、温度和湿度，或与氧气反应。
在实施方案中，当组合物在环境温度下储存至少1个月、优选2个月、更优选6个月、最优选至少2年时，通过HPLC在240nm处以％面积变化测量的本发明组合物中杂质的增加小于10％或等于10％，优选小于5％或等于5％，更优选小于2％或等于2％。
在实施方案中，在储存之前，通过HPLC在240nm处以％面积测量的ICG组合物中杂质的总量小于10％或等于10％，优选小于5％或等于5％，更优选小于1％或等于1％。
术语“杂质的总量”包括上述工艺相关杂质和降解相关杂质。
根据本发明的吲哚菁绿的组合物
本发明提供了包含吲哚菁绿和包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的化合物的结合体的组合物。出人意料地，发明人注意到化合物的这种结合体能够稳定和/或避免ICG组合物在含水稀释剂中的降解、和/或减少降解、和/或者防止降解、和/或改善保质期、和/或延长保质期。这种结合体在下文中将被命名为“稳定化合物”。
任选地，根据本发明的组合物可以包含至少一种不同于上文和下文详细描述的稳定化合物的药学上可接受的添加剂。
吲哚菁绿
术语吲哚菁绿是指吲哚菁绿及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酸、无水形式和游离碱形式，优选地是指吲哚菁绿。
吲哚菁绿可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备。例如，吲哚菁绿可以根据WO95/07888或WO2017093889中描述的方法制备。优选地，吲哚菁绿的制备方法包括纯化所获得的产物的步骤。
有利地，用于根据本发明的组合物中的吲哚菁绿基本上是纯的。优选地，根据本发明组合物中使用的吲哚菁绿以组合物的形式提供，该组合物通过HPLC测量的纯度大于90.0％、优选大于95.0％、更优选大于97.0％、还更优选大于99.7％。
本文中使用的术语“纯度”是指原料吲哚菁绿不含不需要的或掺假的化学实体的程度。
根据本发明，吲哚菁绿材料中的纯度和杂质通过HPLC在240nm处以％面积评估。
优选地，根据本发明组合物中使用的吲哚菁绿以组合物的形式提供，该组合物包含通过HPLC测量的小于5.0％、优选小于1.0％、更优选小于0.5％的杂质。
优选地，根据本发明组合物中使用的吲哚菁绿以组合物的形式提供，该组合物包含通过HPLC测量的小于0.50％、优选小于0.40％、更优选小于0.15％的每种杂质。
吲哚菁绿中所含的杂质可以是制造过程中产生的任何反应副产物或中间体。例如，如文献US2019/0337896中所述，杂质可以包括N-苯乙酰胺、4-(1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚-3-基)丁烷-1-磺酸盐、4-(1,1,2-二甲基-2-((1E,3E,5E)-6-(N-苯乙酰胺基)六-1,3,5-三烯基)-1H-苯并[e]吲哚-3-基)丁烷-1-磺酸盐，但不限于此。
优选地，吲哚菁绿以组合物的形式提供，该组合物包含基于吲哚菁绿重量的含量小于200ppm、优选小于100ppm、更优选小于50ppm、甚至更优选小于20ppm的的金属污染物。吲哚菁绿中的金属污染物含量可以通过电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)进行测量。
所谓“金属污染物”是指所谓的“重”金属，特别是：Al、As、Cd、Cr、Cu、Fe、Sn、Mn、Hg、Mo、Ni、Pb、Zn、及其有机和无机衍生物。
还更优选地，吲哚菁绿不包含或包含少于2ppm的铅和砷。
本发明组合物中使用的吲哚菁绿是作为也可包含碘化钠的组合物提供的。碘化钠是通常存在于吲哚菁绿商业组合物中的添加剂。当存在时，基于吲哚菁绿的重量，碘化物含量理想限制在小于5重量％。吲哚菁绿中的碘化钠含量可以通过电位分析法测定。
本发明组合物中使用的吲哚菁绿可以以任何合适的形式提供，例如冻干物或结晶粉末。
稳定化合物
根据本发明的组合物包含吲哚菁绿和稳定化合物的结合体，所述结合体包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠。
有利地，乙二胺四乙酸盐可以选自EDTA二钠、EDTA钙钠、EDTA四钠、EDTA二钙、或其混合物。这些乙二胺四乙酸盐也可以是水合盐的形式。
“其混合物”是指各种比例的不同EDTA盐的混合物。
就本发明而言，“组氨酸”是指氨基酸组氨酸的L-对映异构体或D-对映异构体。有利地，组氨酸是指氨基酸组氨酸的L-对映异构体。
根据优选的实施方案，组合物包含吲哚菁绿、一种或多于一种EDTA盐、组氨酸和氯化钠。
在优选的实施方案中，EDTA盐选自EDTA四钠和EDTA钙钠、或其混合物。
当使用组分乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠的组合时，发明人出人意料地观察到吲哚菁绿组合物在含水介质中的稳定性增强。
在本发明的优选的实施方案中，组合物基本上由吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠组成。
在本发明的另一个优选的实施方案中，组合物基本上由吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸、氯化钠和碘化物组成。
有利地，根据本发明的组合物包含、或优选地基本上组成为，相对于以下四种化合物的总重量的：
-10重量％至70重量％的吲哚菁绿，
-0.1重量％至15重量％的EDTA或其盐，
-1重量％至20重量％的组氨酸，和
-20重量％至80重量％的氯化钠。
甚至更优选地，根据本发明的组合物包含、或优选地基本上组成为相对于四种化合物的总重量的：
-15重量％至60重量％的吲哚菁绿，
-1重量％至10重量％的EDTA或其盐，
-2重量％至15重量％的组氨酸，和
-30重量％至70重量％的氯化钠。
根据第二个实施方案，有利地，根据本发明的组合物包含、或优选地基本上组成为相对于以下五种化合物的总重量的：
-10重量％至70重量％的吲哚菁绿，
-0.1重量％至10重量％的EDTA或其盐，
-1重量％至20重量％的组氨酸，
-20重量％至80重量％的氯化钠，和
-0重量％至5重量％的碘化钠。
甚至更优选地，根据该实施方案，根据本发明的组合物包含、或优选地基本上组成为相对于五种化合物的总重量的：
-15重量％至60重量％的吲哚菁绿，
-1重量％至10重量％的EDTA或其盐，
-2重量％至15重量％的组氨酸，
-30重量％至70重量％的氯化钠，和
-0重量％至5重量％的碘化钠。
根据第三个实施方案，有利地，根据本发明的组合物包含、或优选地基本上组成为相对于六种化合物的总重量的：
-10重量％至70重量％的吲哚菁绿，
-0.1重量％至10重量％的EDTA或其盐，
-1重量％至20重量％的组氨酸，
-20重量％至80重量％的氯化钠，
-0重量％至5重量％的碘化钠，和
-0.1重量％至15重量％的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
甚至更优选地，根据该实施方案，根据本发明的组合物包含、或优选地基本上组成为相对于六种化合物的总重量的：
-15重量％至60重量％的吲哚菁绿，
-1重量％至10重量％的EDTA或其盐，
-2重量％至15重量％的组氨酸，
-30重量％至70重量％的氯化钠，
-0重量％至5重量％的碘化钠，和
-0.1重量％至15重量％的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
根据另一个方面，本发明涉及使用上述稳定化合物的结合体来改善ICG组合物的储存稳定性。
其他添加剂
根据本发明的组合物还可以包含至少一种药学上可接受的添加剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激或其他问题或并发症的化合物、材料和组合物，其与合理的益处/风险比相称。
术语“添加剂”包括组合物中所含的除了ICG、乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、组氨酸、氯化钠或碘化钠以外的成分。此类添加剂的实例包括缓冲剂、pH调节剂、等渗剂、表面活性剂、防腐剂、增渗剂、抗菌剂、润湿剂和乳化剂。
例如，本发明的组合物可以包含一种或多于一种添加剂，所述添加剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、乙酸钠、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸氢钠、苯甲酸酯/盐、乙酸酯/盐、硼酸、乳酸、戊二酸、苹果酸、琥珀酸和碳酸，以及这些酸的碱金属盐或碱土金属盐、葡胺、盐酸、环糊精衍生物、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸盐、油酸三乙醇胺，柠檬酸、乳酸、磷酸、硫酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸和赖氨酸。
这些添加剂通常是本领域普通技术人员可获得的，并且可以是任何形式，例如固体、液体或半固体。
优选地，本发明组合物中添加剂的量在基本上不会对吲哚菁绿的活性产生不利影响的范围内。优选地，本发明的组合物含有提供稳定有效组合物所需的最小数量和量的添加剂。
根据本发明的组合物的形式
根据本发明的组合物可以以任何合适的形式提供，但优选以含水组合物或冻干固体组合物的形式提供。
含水组合物
根据第一方面，根据本发明的组合物是含水组合物的形式。
“含水组合物”，应理解为水溶液、含水悬浮液、胶体含水悬浮液、含水分散体，优选水溶液。
术语“水溶液”是指如上所述的吲哚菁绿的组合物，其成分可溶于含水介质中。
有利地，根据该变体，组合物包含特别是如上所定义的量的含水稀释剂、吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸、氯化钠，和任选地一种或多于一种药学上可接受的添加剂。
含水稀释剂是药学上可接受的溶剂，对人类或动物施用时是安全无毒的，并且可用于制备药物制剂。
含水稀释剂包含水，并且可以包含一种或多于一种药学上可接受的添加剂。在本文公开的方法的一些变体中，在与ICG混合之前，将如上定义的组分乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠引入含水稀释剂中。在这样的实施方案中，可以认为一种或多于一种这些化合物是含水稀释剂的一部分。
合适的含水稀释剂可以是生物可接受的并且本发明的组合物完全可溶于其中的任何液体。水，特别是无菌注射用水(SWFI)和/或抑菌注射用水(BWFI)，是优选的稀释剂，因为它不包含可以影响ICG稳定性的盐或其他化合物。然而，也可以使用另一种含水稀释剂，例如无菌盐水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、葡萄糖溶液等。
根据实施方案，含水稀释剂选自注射用水、抑菌注射用水、无菌盐水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液和葡萄糖溶液。
本领域技术人员能够根据所期用途并相对于组合物的其他化合物来选择稀释剂。他还能够根据赋形剂在水溶液中的溶解度来调节赋形剂的量。
在优选的实施方案中，含水稀释剂是注射用水，特别是无菌注射用水(SWFI)和/或抑菌注射用水(BWFI)。
含水稀释剂还可以包括使组合物与预期受体的血液等渗的缓冲剂、抑菌剂和溶质。
根据实施方案，含水稀释剂不是缓冲溶液或不含缓冲剂。
有利地，水溶液的渗透压为至少1mOsM的。更有利地，水溶液的渗透压为1mOsM至300mOsM，更优选地为1mOsM至200mOsM。
本发明的含水组合物中吲哚菁绿的浓度可以是适用于医疗或诊断、特别是用于产生令人满意质量的血管造影图像的任何浓度。
根据优选的实施方案，根据本发明的含水组合物的吲哚菁绿浓度为0.1mg/ml至50mg/ml，最优选0.1mg/ml至30mg/ml。
当ICG溶液的浓度小于0.1mg/ml时，荧光不足以通过分析仪器进行令人满意的检测。
根据优选的实施方案，根据本发明的含水组合物的吲哚菁绿浓度为0.1mg/ml至25mg/ml，优选1mg/ml至25mg/ml，更优选1mg/ml至10mg/ml。
在本发明组合物的一种或多于一种成分作为水溶液加入的情况下，可以调节含水稀释剂的体积以获得理想的ICG浓度。
在本发明的实施方案中，含水组合物基本上由含水稀释剂、吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠组成。
在另一个实施方案中，含水组合物基本上由含水稀释剂、吲哚菁绿、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸、氯化钠和碘化钠组成。
含水组合物中化合物(ICG和稳定化合物)优选的百分比与上文“稳定化合物”一章中表达的相同。
冻干固体组合物
根据另一个优选的实施方案，根据本发明的组合物是冻干组合物或冻干粉的形式。
术语“冻干组合物”、“冻干粉”或“冻干物”是指通过水溶液的冻干获得的根据本发明的固体组合物。
术语“冷冻干燥”或“冻干”是指先将含水溶剂中的组合物冷冻，然后在真空环境中通过升华去除冻结的溶剂的过程。
当作为冻干物提供时，根据本发明的组合物可以在施用前通过使用其中的含水稀释剂转化为溶液。复溶的水溶液，也是根据本发明的组合物，然后在环境温度下稳定至少1个月，优选2个月，更优选6个月，最优选至少2年。
上述关于含水稀释剂、ICG浓度、pH、渗透压和稳定性的所有限制也适用于由根据本发明的冻干组合物复溶的水溶液。
此外，在实施方案中，根据本发明的冻干组合物具有小于2分钟、优选小于1分钟的短的复溶时间，并且在用含水稀释剂稀释后适合静脉施用。
所谓“复溶时间”是指用水溶液将冻干组合物再水合为无颗粒的澄清溶液所需的时间。
在组合物被复溶为用于医疗或诊断用途的水溶液之后，优选地，将溶液储存在保护其免受光和氧气影响的容器中。
试剂盒
根据优选的实施方案，本发明涉及试剂盒，其在第一部分中包含冻干粉形式的本发明组合物，在第二部分中包含含水稀释剂。
根据另一个优选的实施方案，本发明涉及试剂盒，其在第一部分中包含吲哚菁绿，在第二部分中至少包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠。
根据另一个实施方案，本发明涉及试剂盒，所述试剂盒在第一部分中包含吲哚菁绿，在第二部分中包含水溶液，试剂盒至少包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠(稳定化合物)，其中一种稳定化合物在第一部分中，另外两种稳定化合物在另一部分中。
在所有试剂盒实施方案中，优选地，包含吲哚菁绿的固体部分是冻干粉的形式。
在所有试剂盒实施方案中，任选地，水溶液可以包括一种或多于一种如上所述的添加剂。
上述ICG组合物和含水稀释剂的所有优选实施方案也适用于任何试剂盒变体。
根据实施方案，根据本发明的试剂盒由部分(粉末和稀释剂)组成，其量使得从试剂盒复溶的水溶液中的ICG浓度为0.1mg/ml至50mg/ml，优选0.1mg/ml至30mg/ml，优选0.1mg/ml至25mg/ml，更优选1mg/ml至25mg/ml，最优选1mg/ml至10mg/ml。
根据这些优选的实施方案，试剂盒包括至少两个独立的隔室，其中冻干粉和含水稀释剂分别储存。
试剂盒可以包括两个单独的小瓶，包装有注射器或者不包装注射器，或者试剂盒可以包括预填充的双室注射器，例如双室旁路注射器。
这种试剂盒允许在施用前将粉末和水溶液混合。
根据一种或另一种变体的试剂盒旨在用于临时复溶本文所述的吲哚菁绿的稳定的水溶液。它们的优点是在优化的储存条件下提供用于注射的组合物的基本组分，以适当的量提供理想的浓度。因此，除了试剂盒中所含的稀释剂外，还可以在不用稀释剂稀释的情况下复溶含水组合物。由于这种作为试剂盒的包装，可以避免剂量错误或污染物的引入。
根据本发明的组合物的制备方法
根据本发明的组合物可以使用任何已知的方法制备，并不局限于特定的方法。
例如，该组合物可通过将吲哚菁绿与乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠以及任选的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂混合来制备。
优选地，根据本发明的组合物成分的混合在上述含水溶剂中进行。构成根据本发明组合物的组分的添加顺序可以改变。例如，吲哚菁绿可以溶解在含水稀释剂中，然后可以加入乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠以及添加剂。稳定化合物可以在加入到溶解的吲哚菁绿中之前进行混合。或者，吲哚菁绿可以引入水溶液中，其中稳定化合物和任选的药学上可接受的添加剂已经预先溶解。
优选地，混合在惰性气氛下进行，例如在氩气或氮气气氛下进行。优选地，含水稀释剂和/或液体成分在使用前脱气。
当作为冻干物提供时，根据本发明组合物的冻干可以使用标准的冻干或真空干燥设备进行。冻干周期可以根据所使用的设备和设施而变化，其可以由本领域技术人员进行调整。
优选地，预冻干水溶液为如上所述的吲哚菁绿的水溶液。这种根据本发明的预冻干水溶液可以在冻干之前进行杀菌。杀菌通常是通过适当的膜过滤溶液来实现的。
优选地，水溶液在制备后短时间内冻干，以防止组合物的任何降解。冻干物可以在使用前储存数月。优选地，将冻干物储存在保护其免受空气和/或湿度和/或光照的条件下。
当作为含水组合物提供时，根据本发明的吲哚菁绿组合物也可以通过使用来自上述试剂盒的冻干物和含水稀释剂来复溶。为了进行复溶，可以将冻干组合物引入小瓶中，然后加入含水稀释剂。
有利地，以冻干或含水形式制备的组合物在制备后立即被放置在避光的气密密封容器中。容器可以是例如瓶子、安瓿、小瓶、注射器或管。容器可以由例如玻璃、聚合物、金属等形成。容器可以是单剂量或多剂量容器。
在本发明的优选的实施方案中，容器优选为有色玻璃小瓶或有色玻璃安瓿。有利地，容器选自具有真空顶部空间的有色玻璃小瓶或有色玻璃安瓿。优选地，根据本发明的组合物储存在有色玻璃安瓿中。
有利地，根据本发明的组合物在环境温度下储存。
根据本发明的组合物的用途
本发明的组合物可用于患者的诊断和/或治疗(作为治疗剂)方法。方法包括以有效量施用根据本发明的水溶液。这种施用可以通过肠内途径、肠外途径，特别是静脉注射或局部施用进行。优选地，通过静脉注射进行施用。
术语“有效量”是指例如研究人员或临床医生正在探寻的能够引发组织、系统、动物或人类的生物反应或医学反应的吲哚菁绿的量。
有利地，本发明的组合物可用于如上所述的诊断和/或治疗方法，其中从上述试剂盒之一制备或复溶后，在至少1个月后，优选在至少6个月后，更优选在至少12个月后，最优选在至少2年后，将含水ICG组合物施用于患者。
特别地，根据本发明的组合物可用于热疗疗法、ICG增强的选择性光凝疗法、光动力疗法(PDT)、光动力和热疗(PHT)疗法。更特别地，作为PDT应用，根据本发明的组合物可用于感染治疗、痤疮治疗、黄斑手术、癌症治疗等。根据本发明组合物的用途可与其他疗法如免疫疗法、放射疗法、超声和化学疗法相关联。
本发明的组合物还可用于获得患者组织的血管造影图像，用于测定心输出量，用于测定肝功能和肝血流量，用于诊断和治疗年龄相关性黄斑变性、相关脉络膜新生血管形成和肿瘤。
根据本发明的组合物基于已经在临床上测试并批准施用于人和/或动物的组分。
对于诊断应用，施用于患者的ICG组合物的量应足以允许染料在以适当波长照射时发出荧光，已知ICG的峰值吸收和发射位于800nm至850nm。同样的标准适用于使用ICG溶液的治疗方法；应给予足够的染料以使治疗有效。本领域技术人员可以容易地确定用于施用的ICG组合物的量，并且应当至少是目前用于眼科血管造影术的可接受的浓度，例如，用于诊断的2ml 20mg/ml的ICG溶液。如本领域技术人员所公认的，较高的染料浓度可以有利地用于这些诊断和治疗方法中的任何一种。
与现有技术的ICG组合物相比，根据本发明的溶液中ICG的稳定性得到了提高，因此在注射相同量的化合物时，可以更好地诊断/治疗患者。这是因为ICG的稳定性的提高将提供对荧光照射的更强烈的响应。
实施例
I-材料和方法：
1.试剂和化学品：
吲哚菁绿由Biophore India Pharmaceuticals提供，无需进一步纯化即可使用。EDTA四钠盐水合物(EDTA 4Na)(CAS号：194491-31-1)、EDTA 2Na Ca(CAS号：62-33-9)和组氨酸(CAS号：71-00-1)均购买自Aldrich，且在使用前无需纯化。NaCl溶液(CAS号：7647-14-5)购自VWR。
2.设备：
通过高压液相色谱法(HPLC)测定上述实施例中制剂的稳定性。用于进行分析的设备是Agilent Infinity 1260HPLC/MS系统，该系统配备有二极管阵列检测器(紫外-可见)、Waters Xbridge Shield RP18-4.6x100-5μm柱和MSESI光谱仪。溶液的注入体积为5μL。流速为1ml/min，柱温为30℃，检测波长为240nm。
用梯度法进行洗脱。流动相由10mM pH 5.5的乙酸铵/乙酸缓冲剂(洗脱液A)和乙腈(洗脱液B)的混合物组成。在洗脱过程中，流动相的组成不断改变，详见表I：
表I
时间(分钟) 洗脱液A％ 洗脱液B％
0.0 85 15
3.0 85 15
40.0 30 70
40.1 85 15
47.0 85 15
II-样品制备：
如下制备ICG组合物：将所需量的EDTA盐和/或组氨酸称量到I型透明玻璃小瓶中。然后将小瓶去皮，称量25mg吲哚菁绿。用溴丁基橡胶塞(来自VWS)封闭小瓶，然后用氮气流吹扫。
对于组合物C3、C4、C7和C8，然后用注射器加入10ml预先用氮气脱气的WFI。
对于组合物C1和C5，加入5ml预先脱气的WFI和5ml 0.9％的NaCl脱气溶液。
对于组合物C2和C6，加入5ml预先脱气的WFI和5ml 0.45％的NaCl脱气溶液。
通过在小瓶中称量25mg ICG，用溴丁基橡胶塞封闭小瓶并用氮气流吹扫，然后加入5ml脱气的WFI和5ml 0.9％的NaCl脱气溶液来制备组合物C9。
手动轻轻摇动小瓶，直到溶质溶解。然后将小瓶储存在室温下，并避光保存。
III-结果：
表II
*：乙二胺四乙酸四钠水合物
这些结果表明，当单独使用EDTA盐和组氨酸时，可以提高包含它们的ICG组合物的储存稳定性。当盐EDTA2Na Ca或EDTA4Na与组氨酸和NaCl结合时，结果也显示出协同作用：ICG溶液C1和C2比仅包含所要求的稳定化合物的结合体的一种或两种成分的组合物明显更稳定。
参考文献
[1]Holzer W，Mauerer M，Penzkofer A，Szeimies RM，Abels C，Landthaler M，W.Photostability and thermal stability of indocyanine green.JPhotochem Photobiol B.1998Dec；47(2-3)：155-64.
[2]Engel E，Schraml R，Maisch T，Kobuch K，B，Szeimies RM，HillenkampJ，Baumler W，Vasold R.Light-induced decomposition of indocyanine green.InvestOphthalmol Vis Sci.2008May；49(5)：1 777-83./>
[3]Saxena V，Sadoqi M，Shao J.Degradation kinetics of indocyanine greenin aqueous solution.J Pharm Sci.2003Oct；92(10)：2090-7.
[4]Gathje J，Steuer RR，Nicholes KR.Stability studies on indocyaninegreen dye.J Appl Physiol.1970Aug；29(2)∶181-5.
[5]Barbier f，Deweerdt ga.Chromatography and I.R.spectrography ofindocyanine green.Clin Chim Acta.1964Dec；10：549-54.
[6]Mindt S，Karampinis I，John M，Neumaier M，Nowak K.Stability anddegradation of indocyanine green in plasma，aqueous solution and wholeblood.Photochem Photobiol Sci.2018Sep 12；17(9)：1189-1196.
[7]Kirchherr AK，Briel A，K.Stabilization of indocyanine green byencapsulation within micellar systems.Mol Pharm.2009Mar-Apr；6(2)：480-91.
[8]DeDora DJ，Suhrland C，Goenka S，Mullick Chowdhury S，Lalwani G，Mujica-Parodi LR，Sitharaman B.Sulfobutyl ether p-cyclodextrin(Captisol)andmethyl β-cyclodextrin enhance and stabilize fluorescence of aqueousindocyanine green.J Biomed Mater Res B Appl Biomater.2016Oct；104(7)：1457-64./>

Claims (11)

1.一种吲哚菁绿组合物，其至少包含：
-10重量％至70重量％的吲哚菁绿，
-0.1重量％至15重量％的乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐，
-1重量％至20重量％的组氨酸，和
-20重量％至80重量％的氯化钠，
重量百分比以相对于四种化合物的总重量表示。
2.根据权利要求1所述的吲哚菁绿组合物，其中组合物包含
-10重量％至70重量％的吲哚菁绿，
-0.1重量％至15重量％的一种或多于一种乙二胺四乙酸盐，
-1重量％至20重量％的组氨酸，和
-20重量％至80重量％的氯化钠，
重量百分比以相对于四种化合物的总重量表示。
3.根据权利要求1或2所述的吲哚菁绿组合物，其中乙二胺四乙酸盐选自EDTA二钠、EDTA钙钠、EDTA四钠、EDTA二钙、或其混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的吲哚菁绿组合物，其中组合物包含基于吲哚菁绿重量的至多5重量％的碘化钠。
5.根据前述权利要求中任一项所述的吲哚菁绿组合物，其为含水组合物。
6.根据权利要求5所述的吲哚菁绿组合物，其中含水组合物中吲哚菁绿的浓度为0.1mg/ml至50mg/ml。
7.根据权利要求5或6所述的含水组合物，其中在储存前，组合物中ICG的含量大于90％或等于90％，吲哚菁绿的含量通过HPLC在240nm处以％面积测量。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的吲哚菁绿组合物，其中组合物为冻干粉的形式。
9.根据前述权利要求中任一项所述的吲哚菁绿组合物，其用作药物或诊断剂。
10.一种试剂盒，其在单独的隔室中至少包含1/如权利要求8所限定的组合物和2/含水稀释剂。
11.一种能够用于制备根据权利要求5至7中任一项所述的组合物的试剂盒，其在单独的隔室中至少包含1/吲哚菁绿和2/水溶液，所述水溶液至少包含乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其一种或多于一种盐、组氨酸和氯化钠。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0695138A4 (en) 1993-04-20 1998-09-02 Mallinckrodt Medical Inc STABILIZATION OF VOLTAGE SENSITIVE DYES
FR2710060B1 (fr) 1993-09-17 1995-11-17 Rech Biolog Et Procédé de préparation de benz[e]indoles substitués de pureté élevée et leurs sels alcalins.
US6944493B2 (en) 1999-09-10 2005-09-13 Akora, Inc. Indocyanine green (ICG) compositions and related methods of use
DE102007030403A1 (de) 2007-06-29 2009-01-08 Universität Bielefeld Verfahren zur Verbesserung der Photostabilität von Fluoreszenzfarbstoffen
CN103301482B (zh) 2013-06-27 2014-12-17 深圳先进技术研究院 两亲性三嵌段聚多肽载icg胶束及其制备方法
AU2015381503B2 (en) 2015-02-08 2019-08-29 Tongli Biomedical Co., Ltd. Lipid nanoparticles and uses thereof
JP2018538428A (ja) 2015-12-01 2018-12-27 ディッシュマン ファーマスーティカルズ アンド ケミカルズ リミテッドＤｉｓｈｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ インドシアニングリーンの改善された製造方法
US20190337896A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF SODIUM 4-(2-((1E,3E,5E,7Z)-7-(1,1-DIMETHYL-3-(4-SULFONATOBUTYL)-1H-BENZO[e]INDOL-2(3H)-YLIDENE) HEPTA-1,3,5-TRIENYL)-1,1-DIMETHYL-1H-BENZO[e]INDOLIUM-3-YL) BUTANE-1-SULFONATE (INDOCYANINE GREEN)
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