MXPA94002884A - Composicion acuosa estable durante el almacenamiento y metodo para hacer la misma. - Google Patents
Composicion acuosa estable durante el almacenamiento y metodo para hacer la misma.Info
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Abstract
Esta invencion se refiere a composiciones acuosas de colorantes sensibles al voltaje, estables durante el almacenamiento. La invencion se refiere tambien al metodo para hacer dicha composicion acuosa y a su metodo de uso.
Description
i* "COMPOSICIÓN ACUOSA ESTABLE DURANTE EL ALMACENAMIENTO Y MÉTODO PARA HACER LA MISMA"
Inventor ( es ) : JULIE A. BEATY, STEVEN R. COOPER Y MAR6ARET A- McLGUSHLIN norteamericanos con domicilio en 2259 Florissant, ttil, Florissant, MO 63031; 2020 LaChelle, Maryland Heights, MO 6314-6; y 16 Bon Hills, St . Louis, MO 63132, E.U.A.
Causahafoientes MALLINCKRODT MEDICAL, INC. una sociedad norteamericana organizada y existente de acuerdo con las leyes del Estado de Missouri con domicilio en 675 McDonnell Boulevard, St . Louis, MO 63134, E.U.A-
RESUMEN
Esta invención se refiere a composiciones acuosas de colorantes sensibles al voltaje, estables durante el almacenamiento. La invención se refiere también al método para hacer dicha composición acuosa y a su método de uso» CAMPO DE LA INVENCIÓN * Esta invención se relaciona con los colorantes sensibles al voltaje. En particular, la invención se relaciona con composiciones estables durante el almacenamiento que comprende los colorantes sensibles al voltaje.
ANTECEDENTES
Los experimentos con colorantes sensibles al voltaje han sido calculados para que presenten una imagen ópticamente de la actividad neural (Optical I aging of Neuronal Activity Grinvald, A.; Frostig, E.L. Hildesheim, R. PhysioLoqicaL Reviews 1966, 66, 1265-1366; Real-time Imaging of Evoked Activity in Local Circuits of the Salamander Olfactory Bulb, Kauer, 3. S . Nature 1966, 331, 166-166; Voltage-sensit ive dyes reveal a modular organization in monkey striate corte?, Blasdel, G.G.; Salama, G. Nature 1966, 321, 579-565). Estos experimentos exponen quirúrgicamente y bañan los tejidos de interés en soluciones de los colorantes. Los cambios en los potenciales de la membrana de los tejidos activan los cambios en la absorción o fluorescencia de los colorantes sensibles al voltaje. Se ha reportado que los cambios en la absorbancia de luz intracraneal a través del cráneo intacto pueden ser detectados cuando se inducen mediante un bolo de verde de indocianina ( Intracerebral
» penetration of Infrared ligth, McCor ick, P.W.; Stewart, M., Lewis G.; Dujovny, M. ; Aus an, 3.1. 3. Neurosura 1992, 76, 315-316) . El verde de indocianina, por ejemplo, es un colorante sensible al voltaje con una absorción máxima de alrededor de 605 nm (el punto isosbéstico del sistema hemoglobina/desoxihemoglobin ) . Esta absorción hace posible verificar las concentraciones de sangre mediante densitometría auricular. El verde de indocianina ha sido utilizado para determinar el gasto cardíaco, la función hepática y el flujo de sangre hepático. Así mismo también ha sido utilizado para mediciones del volumen de plasma y para angiografías regionales de órganos incluyendo los ojos, ríñones y pulmones (Bennaro, A. R., Ed Reminqton's PharmaceuticaL Sciences Easton, PA; Mack Publishing Company, 1990, 1279. El verde de indocianina, in vivo se upe fácilmente a las proteínas plasmáticas y permanece en la corriente sanguínea a través de la circulación en el corazón y pulmones. Después de esto es transportado hacia la bilis y se excreta hacia el intestino delgado, sin reabsorción. El enlace proteínico del verde de indocianina evita tanto la distribución extravascular como su metabolismo. El vede de indocianina es retirado de el plasma casi exclusivamente por función hepática (Qsol, A., Pratt, R.
The United States Dispensatory Philadelphia, Toronto; 3.B. Lippincott Company, 1973, 615). Aunque diversas aplicaciones para el uso de colorantes sensibles al voltaje se encuentran disponibles y están evolucionando, la mayoría de estos colorantes son difíciles de almacenar. Las soluciones acuosas de verde de indocianina, por ejemplo, se descomponente rápidamente cuando son irradiadas con luz incandescente (por ejemplo. Tl/2 19h en agua desionizada) (Indocyanine gree; pharmok inet ics and puri y, Heintz, R., Svensson , C.K., Stoesckel, K., Powers, G.3.; Laika, D. 3. Pharm. Scie. 1966, 75, 396-402). Las soluciones a temperatura a biente de verde de indocianina en metanol o en bilis permanecen estables ÍT1/2 > ly), pero el verde de indocianina en el fluido dudodenal o agua destilada se descompone rápidamente (por ejemplo Tl/2 3.6d y Tl/2 3.6d y Tl/2 i.4d, respectivamente) (Physiocochemical studies of indocyanine green (ICG); abscorbance/concentrat ion
relat ionshi , pH tolerance and assay precisión in various solvents, Bjoernsson, 0.G; Murphy, R Chadwick, V.S. Expetientia 1962, 36, 1441-1442) . Las proteínas plasmáticas (por ejemplo la albúmina sérica humana) inhiben la descomposición de vida a la luz incandescente (Light- absorbing properties, stability and spectral stab i 1 i zat ion of indocyanine green, Lands an, M.L.3:; Kwant G.; Mook G.A.; Zijlstra, W.G. 3. flppl. PhvsioL. 1976, 40, 575-563) as does protection from light (Studies on the stability of indocyanine green in serums, Ni ata, H.; Yoshida, S., Shimizu, N. Yoneya, M. Nishibe, M. , Matsubara, R. Rinsho Kensa 1974, 16, 320-322). Las moléculas carecen de fuentes obvias de inestabilidad y sorprendentemente, la literatura existente (Stability studies on indocyanine green dye. Gathje, 3., Steuer, R.R. Nicholes, .R.K. 3. flppl. Phisiol 1970, 29, 161-165) no se refiere al papel del oxígeno en la descomposición . La necesidad de composiciones estables al almacenamiento de los colorantes sensibles al voltaje continua existiendo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con soluciones acuosas estables de los colorantes sensibles al voltaje. En particular la invención se relaciona con la formulación apropiada y condiciones de almacenamiento que presentan las soluciones acuosas de colorantes sensibles al voltaje para su uso como agentes de contraste de imagen óptica en el mercado. La invención es ventajosa ya que permite el envío y almacenamiento de las composiciones rebeladas ya sea solas o en jeringas prellenadas. Previamente a esta invención, era necesaria su preparación en el sitio debido a la pobre estabilidad de las soluciones. Adicionalmente, previamente a la invención, el envío y almacenamiento de tales colorantes ocurría sólo con las formas sólidas de éstas. La siguiente definición de los términos ha sido establecida tal y como se utilizan en este documento. Los colorantes sensibles al voltaje se refiere a aquellas composiciones que reflejan un cambio en la fluorescencia o absorbancia con cambios en el montaje. Estable al almacenamiento se refiere , a una composición de la invención que se descompone a una tasa más lenta que un colorante sensible al voltaje sin un reactivo protector contra el aire. Una cantidad inhibidora de descomposición se refiere a aquella cantidad que logra que las soluciones acuosas de la invención sean estables al almacenamiento. Los reactivos de protección contra el aire se refieren a cualquier composición capaz de inhibir la descomposición de los colorantes sensibles al voltaje por la acción del aire. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto que las composiciones de la invención presentan una vida de almacenamiento más larga (por ejemplo, menor descomposición) debido a la protección contra la luz, y el aire, ya sea por separado o en combinación. Algunas de las ventajas de las soluciones acuosas de colorantes sensibles al voltaje incluyen la velocidad con la cual estas pueden ser utilizadas (por eje plo. , no hay tiempo de espera para que los sólidos se disuelvan), la conveniencia con la cual estas pueden ser utilizadas (por ejemplo; no existe una preocupación en cuanto a la preparación para solución y si se han disuelto todos los sólidos), la seguridad con la que estas pueden ser utilizadas (por ejemplo; menor posibilidad de contaminación microbiana y de partículas), y la facilidad con la cual estas puedan ser utilizadas (por ejemplo., menor posibilidad de la presencia de partículas de el tapón en la solución ya que la aguja atravesaría solamente una vez el tapón en comparación con las dos veces para una presentación reconstituida; no hay posibilidad de una contaminación similar si se utiliza una jeringa prellenada) . Los colorantes sensibles al voltaje para uso en la presente ipvención incluyen el Azul de Evans (Aldrich) (C3M.Hat+NANat+Ot+St+ ) , verde de indocianina, merocianina, colorante de cianina, colorante de merocianina (Aldrich), sxonol, colorante de oxonol , stiril, merocianina de rodadina, carmín índigo (Ci?KaNa,N S!üAS2, ) (Aldrich), sulfano (o Patente) Azul (Aldrich) C27H31N2NaO?S2) (Aldrich), rojo congo (C32I-izaN^N aG^Ss; > (Aldrich), y sodio de fluoresceina (C20H10NaDB) (Aldrich). Las medidas de protección contra la luz aceptables que se utilizarán con las composiciones de la invención incluyen el uso de envolturas tales como envolturas opacas, cajas de cartón y contenedores de espuma de estireno. Es especialmente ventajoso proteger estas composiciones de la invención contra la luz que es la misma que es absorbida por las composiciones. Las medidas de protección contra el aire aceptables que se utilizarán con las composiciones de la invención incluye el uso de reactivos protectores contra el aire. Ejemplos de reactivos protectores contra el aire son antioxidantes, gases y tensioactivo. Los reactivos protectores del aire aceptables para uso con la invención incluyen gases tales como el argón y el nitrógeno. El uso de gases involucra el purgado de un recipiente que contiene el colorante sólido con argón o nitrógeno y su sell -"O. A continuación se burbujea una solución amortiguada, que "ontiene el antioxidante o tfensiaact ivo deseado en la proporción apropiada, ;,'?to con argón o nitrógeno. ?e agrega la solución desgasificada al olor-f+s sólido y se transfiere la solución a un recipiente o jeringa purgados. Ur tapón no resistirá el aire indefinidamente por lo tanto una ampolleta sellada puede ser preferible. Los ant oxidantes aceptables para uso en la práctica de la invención incluyen el sulfito de sodio, el metabisulfito de sodio, el biosulfato de sodio, el sulfoxilato formaldehído sódico, el metabisulfito de sodio acetona, el ácido isoascórbí co, el tioglicerol, ascorbato, tiosorbitol, hidrocloruro de cisteina, dióxido de azufre, acetilcisteina, ácido tiolácti'co, ditiotreitol y glutationa (todos estos disponibles de Aldrich, Fisher y/o Fluka). Los agentes tensioact ivos o composiciones que muestran propiedades semejantes a los agentes tensioactivos para utilizarse con la invención incluyen tweens, polisarbatos (ICI o Sigma), Plurónicos (ICI o Sigma),
* glicoles de polietilenos (Sigma) y celulosas de carboximet ilo sódico (Sigma). Los agentes tensioact ivas y las composiciones con capacidades semejantes a los agentes tensioact ivos se cree que protegen contra el aire asociándose con las funciones orgánicas o incorporando la molécula orgánica ep un miscelio. La cantidad de reactivo protector contra el aire para utilizarse con la invención varia desde 0.01 % a hasta
#• alrededor de 1.0 % de una solución acuosa. Preferentemente un rango de alrededor de 0.1 % a alrededor de 0.25 % es utilizado. La cantidad de reactivo protector contra el aire generalmente depende de la solubilidad del reactivo protector contra el aire en particular en la solución acuosa. Para uso práctico es benéfico que la solución acuosa estable durante el almacenamiento de la invención sea estable por lo menos durante el periodo de tiempo desde el momento de la preparación (por ejemplo laboratorio o farmacia) hasta la administración o uso. Típicamente este periodo es de alrededor de unos cuantos minutos hasta alrededor de unas cuantas horas. Preferentemente la estabilidad durante el almacenamiento es desde alrededor de un día completo (24 horas) hasta algunas semanas. Preferentemente la estabilidad durante el almacenamiento es de alrededor de un año (12 meses) o mayor. Una ventaja principal de los colorantes sensibles al voltaje es que la resolución de tiempo es mejor a un milisegundo (ms) comparado a la resolución de tiempo del orden de segundos para las señales de luz intrínsecas utilizadas comúpmente. Por lo tanto, la invención es adecuada para la formación de imágenes en pacientes, típica ente, animales de sangre caliente. Un método para la formación de imágenes utilizando composiciones de la invención comprende la administración de una cantidad efectiva para la formación de una imagen de una composición de la invención a un paciente y después someter a dicho paciente a la modalidad de formación de imagen deseada. Algunos ejemplos de colorantes sensibles al voltaje preferidas para uso con la invención incluyen Azul de Evans, verde de indocianina, rojo congo, sodio de f luaresceina, azul sulfano, carmín índigo. Ejemplos de reactivos protectores contra el aire para uso con la invención incluyen el ascorbato de sodio, el glutation, el dit iotreitol , el ascorbato de sodio, EDTA, polisorbato 60, y carbox imet i Icelulas . Otros agentes que pueden ser agregados a las composiciones de la invención que comprende los colorantes sensibles al voltaje incluyen aquellas composiciones para la formulación de composiciones diagnósticas. Tales composiciones diagnósticas pueden ser para administración enteral o parenteral y pueden incluir soluciones amortiguadas f rmacéu icamente aceptables, electrólitos, agentes tensioactivos, agentes tixotrópicos y similares. La composición diagnóstica es administrada en una cantidad efectiva para la formación de una imagen, siendo una cantidad efectiva para la formación de una imagen aquella cantidad necesaria para obtener la imagen deseada. Las composiciones diagnósticas contienen una cantidad efectiva de las composiciones de la invención junto con los vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales adecuados para el tipo de administración contemplada. Por ejemplo, las formulaciones parenterales contiene conven ientemente una solución acuosa o una suspensión estéril de alrededor de 0.05 a 1.0 M de una composición conforme a la presente invención. Las formulaciones parenterales preferidas tienen una concentración de alrededor de 0.1 M a alrededor de 0.1 M.
Tales soluciones pueden contener también soluciones
» amortiguadas farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, electrólitos tales como cloruro de sodio. Las composiciones parenterales pueden ser inyectadas directamente o mezcladas con una composición parenteral de gran volumen para administración sistémica. Las formulaciones para administración enteral pueden variar ampliamente, como es bien sabido en la técnica. En general, tales formulaciones son~"~ líquidos que incluyen una cantidad efectiva de una
* composición de la invención en solución acuosa o suspensión. Tales composiciones entérales pueden incluir agentes amortiguados, agentes tensioactivos, agentes tixotrópicos y similares. Las composiciones para administración oral pueden contener también agente saborizantes y otros ingredientes paras el mejoramiento de sus calidades organolépticas. Las composiciones de diagnóstico son administradas en dosis efectivas para alcanzar el mejoramiento deseado de
'* la imagen. Tales dosis pueden variar, dependiendo de la composición particular empleada, de los órganos o tejidos que son el sujeto del procedimiento de formación de imagen, el procedimiento de formación de imagen, el equipo de formación de imagen que se encuentra siendo utilizado, y así sucesivamente. En general, las dosificaciones parenterales variarán de alrededor de 0.01 a alrededor de 1.0 mmoles de composición de la invención por kilogramo de peso corporal del paciente. Las dosis parenterales preferidas vanan de
* alrededor de 0.05 a alrededor de 0.5 mmoles por kilogramo de peso corporal del paciente. Las dosificaciones entérales generalmente vanan de alrededor de 0.5 a alrededor de 100 mmoles, preferentemente de alrededor de 1.0 a alrededor de 10 mmoles por kilogramo de peso corporal del paciente. Las composiciones diagnósticas de la invención son utilizadas de la manera convencional. Las composiciones pueden ser administradas a un paciente, típicamente un animal de sangre caliente, ya sea sistémica o localmente al órgano o tejido del cual se formará la imagen y después de esto el paciente es sometido al procedimiento de formación de imagen. Los siguientes ejemplos ilustran los ámbitos específicos de la invención descrita en este documento. Como será aparente a aquellos f miliari ados con la técnica, varios cambios y modificaciones son posibles y están contemplado dentro del campo de la invención descrita.
EJEMPLOS
Los ejemplos presentados muestran que la protección contra la luz y el aire inhibe la descomposición de los colorantes sensibles al voltaje. Una sene de experimentos fueron realizados en soluciones .006 mM de verde de índocianma. En cada experimento se verificó la descomposición por decrementos en la absorbancia
* máxima en el espectro UV visible entre 600-900 nM. Los experimentos iniciales fueron realizados por duplicado utilizando una solución libre de aire y una solución que contenía aire para ayudar a examinar el efecto de oxígeno sobre la descomposición; la exposición a la luz incandescente causó que ambas soluciones se descompusieran; la solución libre de oxígeno, sin embargo, se desco puso con una tasa ligeramente menor. En este punto se investigaron muchas variables tales como temperatura, fuente de luz y pH. En todos los casos la solución libre de aire se descomponía con una tasa menor. En la luz fluorescente, la descomposición fue reducida considerablemente para ambas soluciones. Casi no se observó descomposición cuando las soluciones fueron calentadas en la ausencia de luz, pero el calor pareció que aceleraba la descomposición en la presencia de luz incandescente. El reducir el pH de 9.45 a 7.39 no tuvo efecto
& alguno sobre la descomposición. Se agregó EDTA a las soluciones para eliminar los iones metálicos libres, pero no se presentaron consecuencias observables. Se agregó ascorbato a una solución amortiguada libre de aire (pH 7.39) que fue expuesta a la luz incandescente y la descomposición fue iph ib ida.
PREPARACIONES DE LOS MATERIALES
Se adquirieron verde de indocianina (ICT), bisulfito de sodio, ácido L-ascórbico y aHaPO^. , de Aldrich. El aHaPOt+HaO y el ácido et i lendiaminotetracét ico dicalcico (EDTA) fueron obtenidos de Mallinckrodt. Las soluciones fueron preparadas en matraces volumétricos de 250 ml y transferidas a probetas con tapa para las mediciones de absorbancia. Las soluciones permanecieron en las probetas durante todo el tiempo del experimento. Las soluciones fueron irradiadas con luz incandescente utilizando una lámpara de mesa que contenía un foco de 60 watts; la luz fue colocada a una distancia de aproximadamente 5 cm de las probetas. El calentamiento de las soluciones fue logrado por medio de un baño con agua caliente que se mantuvo a una temperatura entre 50-53°C. El espectro UV visible fue registrado en un espectrofotómetro Cary 3E a lo largo de una región de 600 a 900 nm. El amortiguador fosfatado fue preparado disolviendo 0.2975 g de en 250 ml de agua desionizada. El pH del agente amortiguado fue 7.39.
EJEMPLO 1 * Se disolvieron 1.25 mg de ICG en 250 ml de agua desionizada. Una alícuota de esta solución fue colocada en una probeta y desgasificada; una segunda alícuota no fue desgasif icada. Ambas probetas fueron irradiadas como se describió ante iormente. (Debe observarse que la radiación causa cierto calentamiento de la solución). Después de 60 minutos la solución sin aire disminuyó en absorbancia de -1.05 a 0.2; la solución con aire disminuyó en absorbencia de 1.05 a 0.15. Por lo tanto, bajo estas condiciones, la falta de oxígeno tiene poco efecto sobre la tasa de descomposición.
EJEMPLO 2
Se utilizaron soluciones análogas a aquellas del Ejemplo 1, excepto que en esta ocasión las probetas fueron colocadas en un baño de agua al cual se le agregó hielo conforme se requerida para impedir que la temperatura de la solución se elevará por encima de 30°C. La solución sin aire mostró un decremento en la absorbancia de 1.05 a 0.7 después de 60 minutos; la solución con aire mostró un decremento de 1.6 a 0.6. Aunque estas soluciones presentan una descomposición más lenta que las soluciones no enfriadas anteriores, no está claro si la descomposición se debe al calor o a la luz o a ambos. J^ EJEMPLO 3
Se utilizaron soluciones análogas a aquellas del Ejemplo i, sin embargo, estas no fueron irradiadas. En lugar de esto, las soluciones fueron calentadas en un baño de agua calienta 50-53°C. En la solución libre de aire, la absorbancia disminuyó de ± 1.1 a 1.05 después de 90 minutos; la solución con aire mostró un decremento en la absorbancia de 1.6 a 1.3 a lo largo del mismo periodo de tiempo. El comparar estos resultados con aquellos del Ejemplo 2 indica que es la luz, y no el calor, que es el factor más importante que afecta la tasa de descomposición del colorante.
EJEMPLO 4
Se utilizaron nuevamente soluciones análogas a las anteriores. Se permitió que las muestras estuvieran sin tapa y expuestas a la iluminación fluorescente del techo para determinar si tal iluminación mostraría el mismo efecto que la iluminación incandescente. La absorbancia de la solución desgasi f icada no cambió sign i f icat ivamente después de 60 minutos y solo se presentó un cambio muy ligero en la solución que contenía aire. Después de pasar así la noche, la solución desgasificada presentó un decremento en la absorbancia de -1.0 a -0.4 y la solución que contenía aire presentó un decremento de -1.0 0.05. el retardo en la descomposición con luz fluorescente puede deberse al hecho de que la luz fluorescente es más azul mientras que la luz incandescente es más roja y por lo tanto absorbe dentro de la misma región que el ICG.
EJEMPLO 5
Se disolvió 1.0 mg de ICG en 250 ml de un amortiguador fosfatado (descrito anteriormente). Una alícuota de esta solución fue colocada en una probeta y desgasificada; una segunda alícuota no fue de desgasificada. Ambas probetas fueron irradiadas con luz incandescente. NOTA: de aquí en adelante el término "luz" se refiere a luz incandescente. Después de 60 minutos, ambas soluciones disminuyeron en absorbancia de -1.0 a 0.2. Aparentemente, la presencia del amortiguador causa que las soluciones se descompongan a la misma tasa.
EJEMPLO 6
Una solución análoga a aquella utilizada en el Ejemplo 5 fue utilizada, excepto que en este momento, se agregó la punta de una espátula de ascorbato de sodio sólido.
* Después de 60 minutos la absorbancia de una solución que contenía aire disminuyó de 1.0 a 0.7.
EJEMPLO 7
Se preparó la misma solución que en el Ejemplo 5, sin embargo, se agregaron también 3 ml de una solución 0.0002 M de ascorbato de sodio (4 % de concentración de ICB) . Después de 60 minutos, una solución desgasif icada mostró una disminución en absorbancia de 1.0 a 0.15. Comparando esto con el resultado del Ejemplo 5, la presencia de 0.0002 M de ascorbato no retarda la descomposición del IC6.
EJEMPLO 6
Se disolvieron 2.50 mg de ICG en 250 ml de amortiguador fosfatado. 1.5 ml de esta solución fueron combinados con 1.5 ml de una solución de ascarbato 0.10 M y fueron irradiados. Después de 60 minutos, la absorbapcia de la solución desgasificada disminuyó de 0.3 a 0.2, una solución enfriada (como la descrita en el Ejemplo 2) exhibió una disminución en absorbancia de 0.4 a 0.2. Estos resultados indican que a una concentración suficiente, el ascorbato inhibe la descomposición de ICG.
EJEMPLO 9
Una cucharada copeteada de bisulfito de sodio se agregó a 3 ml de una solución que cantenía 1.25 g de ICG en 250 ml de un amortiguador fosfatado. En una solución desgasif icada, la absorbancia inicial es -0.3, sin embargo, después de solo 15 minutos, la absorbancia es de 0.0. Aparentemente, el bisulfito está destruyendo el colorante.
EJEMPLO 10
See disolvieron 2.50 mg de ICG en 250 ml de u agente amortiguador. 1.5 ml de esta solución fueron combinados con 1.5 ml de una solución de bisulfito 0.10 M. La absorbancia inicial de una solución desgasificada fue de 1.0, sin embargo esta rápidamente disminuyó a -0.5 y permaneció allí hasta 75 minutos. Este resultado ofrece un apoyo adicional a que el sulfito se encuentra descomponiendo
* el ICG. Esto es también evidente en que las solución de ICG ligeramente coloreada de verde inmediatamente se vuelve incolora en el momento de agregar el bisulfito. Por lo tanto, el bisulfito no es efectivo para inhibir la descomposición de ICG.
EJEMPLO 11 # Se disolvió 1.0 mg de ICG en 250 ml de un amortiguador fosfatado. 5.29 ml de 0.00014 M EDTA (4 de concentración de colorante) fueron agregados a esta solución. Después de 60 minutos, una solución desgasificada mostró una disminución en absorbancia de 1.0 a -0.1. Evidentemente, el EDTA no tiene efecto en el retardamiento de la tasa de descomposición .
EJEMPLO 12
Se disolvió 1.0 mg de ?CG en 250 ml de un amortiguador fosfatado. A esta solución se le agregó la cantidad de la punta de una espátula de EDTA sólido. En una solución que contenía aire, la absorbancia disminuyó de 0.9 a 0.25 después de 60 minutos, por lo tanto, se hace manifiesta > aún un efecto de retardamiento de la descomposición.
EJEMPLO 13
Se disolvieron 1.25 mg de ICG en 250 ml de un amortiguador fosfatado. 3.0 ml de esta solución fueron combinados con 154 ml de una solución de EDTA 0.0136 M. La absorbancia de una solución libre de aire disminuyó de 0.24 a 0.12 después de 60 minutos; la absorbancia de una solución enfriada (como se describe en el Ejemplo 2) disminuyó de -0.4
* a -0.1 después de 60 minutos. Aún con un exceso extremo de EDTA la tasa de descomposición de ICG no fue retardada.
EJEMPLO 14
Se disolvieron 1.25 mg de ICG en 250 ml de amortiguador. Las absorbancias iniciales fueron de 0.9 (desgasificada) y 0.6 (con aire) . Las soluciones fueron cubiertas con una envoltura y se colocaron en la oscuridad (en un gabinete). Después de 24 horas, las absorbancias no habían cambiado. Después de 1 mes, las lecturas de absorbancia fueron de -0.35 y por abajo de 0, respectivamente. Por lo tanto, el mantener las soluciones en la oscuridad retrasó la descomposición significativamente, sin embargo no la detuvo completamente. Aunque la invención ha sido descrita con respecto a las modificaciones específicas, los detalles de la misma no deberán ser considerados como limitaciones ya que será aparente que se puede recurrir a varios equivalentes, cambios o modificaciones sin separarse del espíritu y campo de la misma, y se entiende que dichos ámbitos equivalentes deberán estar incluidos en la misma.
Claims (7)
1. Una composición acuosa estable durante el almacenamiento caracterizada porque comprende un colorante sensible al voltaje.
2. La composición de conformidad con la reivindicación i, caracterizada además porque el colorante es seleccionado de un grupo que consiste de azul de Evan , verde » de Indacianina, rojo Congo, Fluoroeceían sódica, azul Sulfano y carmín índigo.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el colorante es verde de Indocianina.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición acuosa estable durante el almacenamiento comprende una cantidad inhibidora de la descomposición de un reactivo protector contra el aire.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el reactivo protector contra el aire es un antioxidante.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el antioxidante es seleccionado de un grupo que consiste de ascorbato, glutatión y ditiotritol.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el antioxidante es ascorbato. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el reactivo protector contra el aire es un agente tensioactivo. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el agente tensioactivo es seleccionado de un grupo que consiste de polisorbatos, carboximet i Icelulosas y plurónicos. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente tensioactivo es un polisorbato. 11. La composición de conformidad con la reivinidcación 2, caracterizada además porque comprende un antioxidante seleccionado de un grupo que consiste de ascorbato, glutatión y ditiotritol. 12. La composición de conformidad con la reivinidcación 9, caracterizada además porque el colorante es seleccionado de un grupo que consiste de azul de Evan , verde de Indocianina, rojo Congo, Fluareceína sódica, azul Sulfano y carmín índigo. 13. La composición de conformidad con l reivindicación 11, caracterizada además porque el colorante es verde de Indocianina y el antioxidante es ascorbato. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el colorante es verde de Indocianina y el agente tensioactivo es un polieorbato. 15. Un método para la fabricación de una composición acuosa de un colorante sensible al voltaje estable durante el almacenamiento que comprende la formulación de el colorante con una cantidad inhibidora de la descomposición de un reactivo protector contra el aire. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el reactivo protector contra el aire es un antioxidante. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el antioxidante es seleccionado de un grupo que consiste de ascorbato, glutatión y ditiotritol. 16. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el antioxidante es ascorbato. 19. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el colorante es seleccianado de un grupo que consiste de azul de Evan, verde de Indocianina, rojo Congo, Fluoreceína sódica, azul Sulfano y carmín índigo. 20. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el colorante es verde de #r Indociapina. 21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el colorante es azul de Evan. 22. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el colorante es seleccionado de un grupo que consiste de azul de Evans, verde de Indocianina, rojo Congo, Fluoreceína sódica, azul Sulfano y carmín índigo. * 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque en el cual el colorante es verde de Indocianina. 24. Un método de utilización de la composición acuosa estable durante el almacenamiento caracterizado porque comprende un colorante sensible al voltaje que incluye la administración de una cantidad del colorante para el mejoramiento de la formación de imagen a un paciente y la iluminación del colorante. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el colorante es seleccionado de un grupo que consiste de azul de Evan, verde de Indocianina, rojo Congo, Fluoreceína sódica, azul de azufre y carmín índigo. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el colorante es verde de Indocianina. * 27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el colorante es rojo Congo. 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la composición acuosa estable durante el almacenamiento comprende una cantidad de un antioxidante que inhibe la descomposición. 29. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el antioxidante es seleccionado del grupo que consiste de ascorbato, glutati?n y ditiotrital . 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el antioxidante es ascorbato. 31. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la composición acuosa estable durante el almacenamiento comprende una cantidad de un agente tensioactivo que inhibe la descompsoición . 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado además porque el agente tensioact ivo es seleccionado de un grupo que consiste de polisarbatss, carboximet ilcelulosas y plurónicos. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el agente tensioactivo es pal isarbato. 34. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la composición acuosa estable durante el almacenamiento comprende el colorante verde ds Indocianina. 35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la composición comprende el colorante verde de Indocianina. En testimonio de lo cual firmo lo anterior en esta ciudad de México, D.F. a los 20 días del mes de Abril de 1994. Por: MALLINCKRODT MEDICAL, INC. A P O D E R A D O <* MAL/ ep
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