NO176645B - Fremgangsmåte ved fremstilling av stabil frysetörket polyhematoporfyrineter/ester-blanding - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av stabil frysetörket polyhematoporfyrineter/ester-blanding Download PDFInfo
- Publication number
- NO176645B NO176645B NO902634A NO902634A NO176645B NO 176645 B NO176645 B NO 176645B NO 902634 A NO902634 A NO 902634A NO 902634 A NO902634 A NO 902634A NO 176645 B NO176645 B NO 176645B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- freeze
- product
- solution
- dried
- phe
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- -1 porphyrin compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical group C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en frysetørket blanding for parenteral fotodynamisk behandling eller diagnose av en pasient.
Fotodynamisk terapi som anvender porfyriner og beslektede forbindelser har vært kjent på dette området i noen tid. Så tidlig som i 1940-årene var det kjent at porfyrin hadde evnen til å fluorescere i tumorvev. Porfyrinene synes å lokalisere seg i tumorvev, hvor de absorberer lys ved bestemte bølge-lengder når de bestråles, og tilveiebringer derfor et middel til å påvise tumoren ved lokalisering av fluorescensen. Preparater som inneholder porfyrinene kan derfor anvendes ved diagnose og påvisning av sykt tumorvev. I tillegg har porfyrinforbindelsene også evnen til å ødelegge tumorvevet når de bestråles med den riktige bølgelengden, kanskje ved dannelse av singlet oksygen. (Weishaupt, K.R., et al., Cancer Research (1976), sidene 2326-2329).
Anvendelse av disse lysabsorberende forbindelsene, spesielt de som er beslektet med porfyriner, er blitt vel etablert som behandling for tumorer når de administreres systemisk. Anvendbarheten av forbindelsene beror på deres evne til å lokaliseres i neoplastisk vev, mens de blir utstøtt fra det normale omgivende vev. (Se f.eks. Dougherty, T.J. et al., "Cancer: Principles and Practice of Oncology" (1982).
V.T. de Vita, Jr. et al., utgivere, sidene 1836-1844).
I tillegg til systemisk anvendelse for behandling av tumorer, har nyere publikasjoner angitt alternative anvendel-ser for porfyrinforbindelsene. F.eks. er anvendelse av porfyriner ved behandling av hudsykdommer blitt beskrevet i U.S. patent nr. 4.753.958. Anvendelse av fotosensibiliserende forbindelser til sterilisering av biologiske prøver som inneholder infiserende organismer, såsom bakterier og virus er blitt beskrevet i U.S. patent nr. 4.727.027, hvor fotosensi-bilisatoren er furokumarin og dets derivater. Fotosensibiliserende porfyriner kan anvendes ved påvisning og behandling av aterosklerotiske plager, som beskrevet i U.S. patentene 4.512.762 og 4.574.682. I tillegg beskriver U.S. patentene 4.500.507 og 4.485.806 anvendelse av radiomerkede porfyrinforbindelser for tumoravbildning.
Et fotosensibilisatorpreparat for bred anvendelse i de tidlige trinnene i fotodynamisk terapi både for påvisning og behandling var et rått derivat av hematoporfyrin, også kalt hematoporfyrinderivat, HpD, eller Lipson-derivat, fremstilt som beskrevet av Lipson et al., i J. Nati. Cancer Inst. (1961) 2_6:l-8. Betydelig arbeid er blitt utført ved bruk av dette preparatet, og anvendelse av dette derivatet ved behandling av ondartethet har fått bred dekning. (Cancer Res. (1978) 38:2628-2635; J. Nati. Cancer Inst. (1979) 62:231-237).
Dougherty og medarbeidere fremstilte en mer effektiv form av hematoporfyrinderivatet som blir fremstilt ved ultra-filtrering av HpD for å redusere innholdet av lavmolekylære forbindelser. Dette arbeidet er gjenstand for U.S. patent 4.649.151, som herved inkorporeres ved referanse i den foreliggende søknad, som ytterligere beskriver i detalj fremgangsmåter for fototerapeutisk behandling av en pasient ved bruk av blandingene beskrevet deri. Denne form av medikamentet er i virkeligheten en kompleks blanding som inneholder porfyrinenheter sammenbundet med eterbindinger (Dougherty, T.J. et al., Adv. Exp. Med. Biol. (1983) 160:3-13) og esterbindinger (Kessel, D. et al., Photochem. Photobiol.
(1987) 3_6:463-568) . Denne komplekse blandingen, referert til heri som polyhematoporfyrinetere/estere ("PHE"), har vært tilgjengelig under varemerket PHOTOFRIN', og er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
For tiden har PHE vært levert som en 2,5 mg/ml eller 5 mg/ml løsning som inneholder PHE i vanlig saltløsning. PHE nedbrytes raskt når den utsettes for varme, og er derfor relativt ustabil ved romtemperatur. Løsningen må derfor holdes frossen for å beholde sin kraft. I tillegg har løs-ningen tendens til betydelig partikkeldannelse ved høyere temperaturer, hvilket gjør den uønsket for anvendelse som et injeserbart produkt, dersom den ikke holdes frossen og blir tint umiddelbart før anvendelse.
Anvendelse av en slik frossen løsning har imidlertid mange ulemper. Fordi den må holdes nedfryst, må den transporteres og lagres i frossen tilstand, hvilket nødvendiggjør anvendelse av spesielle kjølebetingelser. F.eks. må produktet transporteres i spesielle beholdere ved anvendelse av tørris eller lignende som kjølemiddel. Dette er en betydelig ulempe, som kommer i tillegg til kostnadene og transporten ved anvendelse av produktet. På bruksstedet må den frosne løsningen lagres ved -20°C, som er lavere enn driftemperaturene for noen frysere, hvilket nødvendiggjør spesielt fryseutstyr. I tillegg må det frosne produktet undergå en tineperiode, og er derfor ikke øyeblikkelig anvendbart på en pasient.
Det er derfor behov for en formulering av PHE som er stabil ved romtemperatur i utstrakte tidsperioder, som ikke må holdes frossen og som derfor ikke krever spesielle transport-og lagringsbetingelser.
Det er kjent i teknologien at frysetørking av et produkt som er relativt ustabilt i vandig løsning, kan føre til et produkt som blir stabilisert, og som derfor har lengere lagringstid enn en vandig løsning. Dessuten har et fryse-tørket produkt en fordel sammenlignet med et produkt i pulver-form, ved at det er raskt løselig og lett lar seg rekonsti-tuere før administrering ved injeksjon. En annen fordel ved å frysetørke et produkt som er ustabilt i vandig -løsning, er at det kan bearbeides og fylles i dosebeholdere i flytende tilstand, tørkes ved lave temperaturer og derved eliminere skadelige termiske virkninger, og lagres i tørr tilstand hvor det kan være mere stabilt. (Se Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. utgave, sidene 1483-1485 (1975)). Frysetørking kan derfor være en ideell fremgangsmåte til å oppnå en formulering av PHE som ville ha den ønskede stabilitet ved romtemperatur, og derfor ikke ville måtte lagres i frossen tilstand.
Weinstein et al., beskriver i U.S. patent nr. 4.753.958 et lokalpreparat av hematoporfyrinderivat for behandling av psoriasis og andre hudsykdommer, og som fremstilles ved fryse-tørking av en 5 mg/ml saltholdig løsning av PHE, og rekonsti-tuer ing av den i en egnet lokal bærer.
Selv om frysetørking av den frosne PHE saltholdige løsningen kan være anvendbar for det formål å fremstille et produkt som egner seg for lokal anvendelse, har de foreliggende oppfinnerne funnet at man støter på visse problemer når man frysetørker den saltholdige løsningen som gjør formuleringen vanskelig, og det resulterende produktet uakseptabelt for administrering ved injeksjon. Når det ble gjort forsøk på å frysetørke en konsentrert saltholdig løsning som inneholdt 15 mg/ml PHE, og 5,4% natriumklorid (den mengde natriumklorid som er nødvendig for å gi en isotonisk løsning etter rekonstituering med vann for injeksjon for en 2,5 mg/ml PHE-løsning), fikk man delvis utfelling (utsalting) av den PHE-aktive bestanddelen. Som en følge av utfellingen er filtrering av konsentratet dessuten ekstremt vanskelig, og krever hyppig utbytting av filtere. Noe av den aktive bestanddelen blir også fjernet på filterne. Dessuten er det frysetørkede produktet ikke homogent, og består av separate natriumklorid- og PHE-faser. Adskillelse av fasene foregår sannsynligvis under frysingen på grunn av differensial-krystal1isasj on.
Alternativt kunne man frysetørke en saltholdig løsning inneholdende 2,5 mg/ml PHE, men frysetørkeprosessen ville være svært lang, siden mere vann ville måtte fjernes.- I tillegg ville man støte på de samme problemene med filtrering og utfelling, på grunn av tilstedeværelsen av natriumklorid i løsningen.
Det er derfor et klart behov for å tilveiebringe en formulering av PHE som er stabil ved romtemperatur over en utstrakt tidsperiode, og derfor ikke krever frysing, men som overkommer problemene som henger sammen med frysetørking av den vandige saltholdige løsningen.
Det er et formål med den foreligende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for formulering av PHE som er relativt ustabil i vandig løsning, slik at det frembringes et produkt som er stabilt ved romtemperatur for utstrakte tidsperioder.
Det er også et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et PHE-preparat som er homogent og som egner seg for administrering ved injeksjon.
Ytterligere et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å tileiebringe en fremgangsmåte for fryse-tørking av en PHE-løsning, som unngår de problemene som henger sammen med frysetørking av en saltholdig PHE-løsning.
Disse og andre formål og fordeler ved den foreliggende oppfinnelse vil være lett forståelig for spesialister på dette området, utifrå følgende utførelser.
Den foreliggende oppfinnelse ligger i
(a) fremstilling av en vandig løsning av polyhematopor-fyrin etere/estere som ikke inneholder natriumklorid; (b) reduksjon av temperaturen i nevnte løsning inntil nevnte løsning er fullstendig frossen; og (c) frysetørking av den frosne løsningen ved forhøyet temperatur inntil det oppnås et produkt med et restfuktighetsinnhold på mindre enn 1%.
Produktet kan deretter rekonstitueres med en ikke-saltholdig fortynner såsom 5% dekstrose-injeksjon.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av frysetørket PHE som lar seg gjennom-føre raskt på grunn av dens lille startvolum, som unngår utfelling av PHE-komponenten, og som resulterer i et produkt som er homogent av karakter.
En beskrivelse av den PHE-aktive bestanddelen ifølge den foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåter for fremstilling av denne, er beskrevet i det foran nevnte U.S. patent nr. 4.649.151.
I den foreliggende oppfinnelse blir det frysetørkede PHE-preparatet fremstilt utifrå et konsentrat som inneholder omlag 15 mg/ml PHE i vann. Dette konsentratet frysetørkes deretter, og det resulterende produktet er egnet for lagring og trans-port. Det frysetørkede produktet blir rekonsituert før anvendelse med tilstrekkelig ikke-saltholdig fortynningsmiddel, såsom 5% dekstrose-injeksjon for å tilveiebringe en isotonisk 2,5 mg/ml løsning for anvendelse ved behandling eller diagnose av en pasient.
I en foretrukket utførelse blir ca. 5 ml av det omlag 15 mg/ml PHE-konsentratet plassert i en ampulle som egner seg for frysetørking. Hver ampulle har således en merkelapp som angir 75 mg polyhematoporfyrinetere/estere pr. ampulle. Hver 5 ml ampulle blir deretter frosset i et frysetørkekammer til en produkttemperatur på -35'C eller mindre i tilstrekkelig tid til å fryse produktet fullstendig. Det blir deretter fryse-tørket ved forhøyet lagringstemperatur inntil det oppnås et produkt med et tilfredsstillende fuktighetsinnhold, hvorpå kammeret føres tilbake til atmosfæretrykk, og ampullene deretter blir forseglet. På grunn av det lille fyllings-volumet til å begynne med (5 ml), blir produktet raskt fryse-tørket, vanligvis i løpet av en 24 timers periode. Dette reduserer i stor grad kostnaden sammenlignet med frysetørking av store volumer av mer fortynnet løsning. Det resulterende produktet kan deretter lagres ved romtemperatur i over 6 måneder uten betydelige styrketap. Før administrasjon til en pasient blir det frysetørkede produktet rekonstituert med 3 0 ml av 5% dekstroseinjeksjon, hvilket gir en isotonisk 2,5 mg/ml løsning.
Det fortynningsmiddelet som anvendes for rekonstituering av det frysetørkede produktet, er fortrinnsvis 5% dekstrose-injeksjon, men andre ikke-saltholdige fortynningsmidler så som sterilt vann for injeksjon kan anvendes.
Når det frysetørkede produktet blir rekonstituert med normal saltløsning og filtrert ved bruk av 0,2 /xm filtere, kan det observeres uønskede partikler i stort antall under et optisk mikroskop. Ingen signifikant partikkeldannelse blir observert når produktet blir rekonsituert med dekstrose-injeksjon. Det er derfor ønskelig at det anvendes et ikke-saltholdig fortynningsmiddel.
Det forutsettes at om ønsket kan andre bestanddeler inngå i formuleringen av produktet ifølge den foreligende oppfinnelse. Disse kan omfatte buffere for å påvirke løsningens pH, fukte- eller emulgeringsmidler, antimikrobielle midler og/eller konserveringsmidler, om nødvendig. Ikke-elektro-lytiske fyllmidler, såsom mannitol eller dekstrose, kan også inngå for å forbedre egenskapene til den frysetørkede kaken. Mange variasjoner av ovennevnte, sammen med andre egnede bærere, vil fremstå for fagfolk på dette området i lys av den foregående detaljerte beskrivelse. Alle slike innlysende variasjoner anses å være omfattet av de vedlagte kravene.
De følgende eksemplene viser en sammenligning av det frysetørkede preparatet med den frosne løsningen som er tilgjengelig i dag.
Eksempel 1
En konsentrert vandig PHE-løsning inneholdende ca. 15 mg/ml polyhematoporfyrinetere/estere blir fremstilt i samsvar med fremgangsmåten beskrevet av Dougherty i U.S patent nr. 4.649.151. Konsentratet blir lagret i frossen tilstand og tint før frysetørking i et kaldt vannbad ved 3°C (±2°C) for å tillate gradvis tining. Det tinte konsentratet blir deretter veiet og helt over i en tarert blandebeholder av glass som er beskyttet mot lys. Porsjonen blir deretter blandet inntil den er homogen.
Når det er oppnådd en homogen blanding, blir pH i det tinte bulk-konsentratet målt og justert til pH 7,2-7,8 med 5% saltsyre eller 5% natriumhydroksyd i vandig løsning om nød-vendig. Konsentratet blir deretter sterilfiltrert ved bruk av en to-trinns filtreringsprosess omfattende et 0,45 /im poly-vinylidendifluorid-forfilter etterfulgt av et 0,2 nm steril-filter av samme type.
Etter at filtreringen av konsentratet er gjennomført, blir et omtrentlig volum skal skal gi et merkekrav pr. ampulle på 75 ml, fylt i 30 ml ampuller. Ampullene blir deretter plassert i frysetørkekammeret. Det sterile konsentratet blir frosset til en produkttemperatur på -35"C eller mindre i minst 2 timer. Det blir deretter frysetørket ved en lagringstemperatur på +3 5°C inntil produkttemperaturen når +20°C til +25"C, og holdt ved denne temperaturen i 5 timer. Kammeret blir deretter regulert tilbake til atmosfærisk temperatur ved ventilering med vannfritt nitrogen, og ampullene blir gjenkorket, fjernet fra kammeret, og forseglet.
Før anvendelse i fotodynamisk terapi med en pasient blir ampulleinnholdet rekonstituert med 30,0 ml 5% dekstrose for injeksjon.
Eksempel 2
Frysetørket PHE med et fuktighetsinnhold på mindre enn 1% målt ved Karl Fischer analyse blir fremstilt ifølge fremgangsmåten i Eksempel 1, med et ytterligere trinn, etter at produktet er holdt ved en temperatur på +20°C til +25"C i 5 timer, som består i å heve produkttemperauren til +33°C til +37°C, og holde produktet ved denne temperaturen i 6-10 timer. Kammeret blir deretter regulert tilbake til atmosfærisk trykk som i Eksempel 1, og ampullene blir gjenkorket og forseglet.
Eksempel 3
Frysetrøket PHE ble fremstilt i samsvar med fremgangsmåten i Eksempel 1. Produktet ble deretter testet for stabilitet ved varierende temperaturer og tidsintervaller ved høytrykksvæske-kromatografi (HPLC) under følgende betingelser:
Resultatene er fremsatt i Tabell 1.
HPLC-stabilitets-testdata for den frosne PHE-løsningen under lignende betingelser, viste de resultatene som er fremsatt i Tabell 2:
En undersøkelse av de data som er fremsatt i Tabellene 1 og 2, viser at den frysetørkede PHE-blandingen ifølge den foreliggende oppfinnelse har høyere og mere konsistent stabilitet enn den frosne løsningen, og beholder sin potens for i det minste 6 måneder ved romtemperatur.
Eksempel 4
Frysetørket PHE ble fremstilt i samsvar med Eksempel 1, og testet for partikler ved bruk av en HIAC-teller. Følgende resultater ble oppnådd:
Partikkelanalyse av den frosne løsningen ved bruk av en Coulter counter er fremsatt i Tabell 4.
En undersøkelse av de ovenfor gitte data viser at det frysetørkede produktet beholder en grad av partikkeldannelse som er godt under USP-spesifikasjonen for injeserbart på ikke mer enn 10.000 partikler større enn eller lik 10 jum pr. beholder, mens den frosne løsningen viser signifikant partikkeldannelse ved temperaturer over -20°C ved intervaller så korte som 3 måneder.
Eksempel 5
Det frysetørkede PHE fremstilt i samsvar med Eksempel 1 ble testet for biologisk aktivitet ved bruk av en fremgangsmåte beskrevet av T. Dougherty et al., J. Nat. Cancer Inst. 55:115. I samsvar med den fremgangsmåten ble SMT-F-tumorer fra DBA/2HA-"donor"-mus implantert på DBA/2HA-mus for testing. Etter implantasjonen ble 10 mus med tumordimensjoner 4 mm x 4 mm til 6 mm x 6 mm utvalgt, og injisert intraperitonealt med 4,2 mg/kg av PHE-løsning fremstilt ved rekonstituering av den frysetørkede PHE med 5% dekstrose i vann. 2 4 timer etter dosering ble tumorene bestrålt i 3 0 minutter med en xenonbue-lampe ved bruk av 630 nm rødt lys i en avstand som svarer til en lysintensitet på 157,5 mW/cm2, som avlest på et effektmeter. Aksepterbare resultater blir tydet som ingen synlig eller merkbar tumor i 50% eller mere av de 10 test-musene 7 døgn etter bestrålingen. Resultatene av bioanalysen ved bruk av den rekonstituerte frysetørkede PHE er fremsatt nedenfor i Tabell 5.
Resultatene av en bioanalyse av den frosne PHE-løsningen, ved bruk av den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor, er fremsatt i Tabell 6.
Det kan sees ved sammenligning av resultatene i Tabellene 5 og 6, at den frysetørkede PHE ifølge den foreliggende oppfinnelse beholder sin biologiske aktivitet i in vivo-tester ved interavaller på i det minste 6 måneder ved romtemperatur, mens den frosne løsningen viser betydelig variabilitet i biologisk aktivitet under lignende betingelser.
Eksempel 6
Frysetørket PHE som inneholder mannitol som fyllmiddel, blir fremstilt i samsvar med fremgangsmåten i Eksempel 1 ved tilsetning av en mengde mannitol som er.lik vekten av PHE til det opptinte konsentratet i glassblandebeholderen.
Eksempel 7
Frysetørket PHE som inneholder dekstrose som fyllmiddel, blir fremstilt som i Eksempel 6, ved å erstatte mannitol med dekstrose.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en frysetørket blanding for parenteralt fotodynamisk behandling eller diagnose av en pasient,
karakterisert ved trinn for: (a) fremstilling av en vandig løsning av polyhematopor-fyrin etere/estere som ikke inneholder natriumklorid; (b) reduksjon av temperaturen i nevnte løsning inntil nevnte løsning er fullstendig frossen; og (c) frysetørking av den frosne løsningen ved forhøyet temperatur inntil det oppnås et produkt med et restfuktighetsinnhold på mindre enn 1%.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 31
karakterisert ved at den frosne løsningen blir frysetørket ved en forhøyet temperatur på ca. +35"C inntil det oppnås et produkt med en temperatur på ca. +20°C til +25°C, og som deretter holdes ved nevnte produkt-temperatur i ca. 5 timer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte omfatter et ytterligere trinn, etter at produkt-temperaturen er holdt på ca. +20°C til +25°C i ca. 5 timer, som går ut på å heve produkt-temperaturen til ca. +3 3"C til +37°C og å holde nevnte produkt-temperatur i ca. 6-10 timer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/366,374 US5059619A (en) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902634D0 NO902634D0 (no) | 1990-06-13 |
| NO902634L NO902634L (no) | 1990-12-17 |
| NO176645B true NO176645B (no) | 1995-01-30 |
| NO176645C NO176645C (no) | 1995-05-10 |
Family
ID=23442747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO902634A NO176645C (no) | 1989-06-14 | 1990-06-13 | Fremgangsmåte ved fremstilling av stabil frysetörket polyhematoporfyrineter/ester-blanding |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059619A (no) |
| EP (1) | EP0402637B1 (no) |
| JP (1) | JP3112918B2 (no) |
| KR (1) | KR0164845B1 (no) |
| CN (1) | CN1058388C (no) |
| AR (1) | AR244549A1 (no) |
| AT (1) | ATE144703T1 (no) |
| AU (1) | AU625549B2 (no) |
| CA (1) | CA2018751C (no) |
| CZ (1) | CZ283309B6 (no) |
| DD (1) | DD295087A5 (no) |
| DE (1) | DE69029012T2 (no) |
| DK (1) | DK0402637T3 (no) |
| ES (1) | ES2095846T3 (no) |
| FI (1) | FI101597B (no) |
| GR (1) | GR3021511T3 (no) |
| HU (1) | HU215522B (no) |
| IE (1) | IE902137A1 (no) |
| IL (1) | IL94448A (no) |
| NO (1) | NO176645C (no) |
| NZ (1) | NZ233953A (no) |
| PL (1) | PL164744B1 (no) |
| PT (1) | PT94344B (no) |
| RU (1) | RU2019990C1 (no) |
| TW (1) | TW225475B (no) |
| ZA (1) | ZA904599B (no) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223600B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-05-29 | The Norwegian Radium Hospital Research Foundation | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
| US7521239B2 (en) | 2000-11-29 | 2009-04-21 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for virus-mediated molecule delivery into the cyosol |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US6187572B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US5244914A (en) * | 1992-04-27 | 1993-09-14 | American Cyanamid Company | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture |
| NO180167C (no) | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
| US5660181A (en) * | 1994-12-12 | 1997-08-26 | Physical Optics Corporation | Hybrid neural network and multiple fiber probe for in-depth 3-D mapping |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| US5958104A (en) * | 1997-09-11 | 1999-09-28 | Nonomura; Arthur M. | Methods and compositions for enhancing plant growth |
| CA2221912A1 (en) * | 1997-11-21 | 1999-05-21 | David Dolphin | Photosensitizers with improved biodistribution and light-absorbing properties |
| US7175611B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-02-13 | Mark Alan Mitchnick | Antimicrobial release system |
| CN103961323B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-10-17 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 |
| US9733187B2 (en) * | 2015-03-06 | 2017-08-15 | King Saud University | Method of detecting bladder cancer by optical analysis of bodily fluids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858320A (en) * | 1956-04-02 | 1958-10-28 | Baxter Laboratories Inc | Stable hematoporphyrin |
| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US4753958A (en) * | 1985-02-07 | 1988-06-28 | University Of Cal | Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins |
| ATE91625T1 (de) * | 1985-04-30 | 1993-08-15 | Nippon Petrochemicals Co Ltd | Verwendung von porphyrinderivaten bei der entdeckung und behandlung von tumoren. |
| US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
| US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
-
1989
- 1989-06-14 US US07/366,374 patent/US5059619A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-14 AT AT90109031T patent/ATE144703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 ES ES90109031T patent/ES2095846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 EP EP90109031A patent/EP0402637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DE DE69029012T patent/DE69029012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DK DK90109031.6T patent/DK0402637T3/da active
- 1990-05-17 TW TW079103997A patent/TW225475B/zh active
- 1990-05-20 IL IL9444890A patent/IL94448A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 CN CN90104366A patent/CN1058388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 NZ NZ233953A patent/NZ233953A/en unknown
- 1990-06-11 JP JP02150078A patent/JP3112918B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-11 CZ CS902889A patent/CZ283309B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 PT PT94344A patent/PT94344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 CA CA002018751A patent/CA2018751C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-13 IE IE213790A patent/IE902137A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 AR AR90317109A patent/AR244549A1/es active
- 1990-06-13 ZA ZA904599A patent/ZA904599B/xx unknown
- 1990-06-13 FI FI902966A patent/FI101597B/fi active IP Right Grant
- 1990-06-13 PL PL90285633A patent/PL164744B1/pl unknown
- 1990-06-13 RU SU904830142A patent/RU2019990C1/ru active
- 1990-06-13 NO NO902634A patent/NO176645C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 AU AU57089/90A patent/AU625549B2/en not_active Expired
- 1990-06-13 KR KR1019900008676A patent/KR0164845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 DD DD90341641A patent/DD295087A5/de unknown
- 1990-06-14 HU HU903850A patent/HU215522B/hu unknown
-
1996
- 1996-10-31 GR GR960402151T patent/GR3021511T3/el unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223600B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-05-29 | The Norwegian Radium Hospital Research Foundation | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
| US7521239B2 (en) | 2000-11-29 | 2009-04-21 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for virus-mediated molecule delivery into the cyosol |
| US8008077B2 (en) | 2000-11-29 | 2011-08-30 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176645B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av stabil frysetörket polyhematoporfyrineter/ester-blanding | |
| US4999375A (en) | Psoralen reagent compositions for extracorporeal treatment of blood | |
| TW457095B (en) | Pharmaceutical formulations comprising epothilones and lyophilised compositions comprising epothilones | |
| US5244914A (en) | Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture | |
| CA2273010C (en) | Use of green porphyrins for the manufacture of a medicament for the treatment of secondary cataracts | |
| JPS59206312A (ja) | 精製フイブロネクチンを含有する製薬調合剤 | |
| CN112979833A (zh) | 一种具有肿瘤微血管抑制作用的血红栓菌总多糖及其应用 | |
| JPH10182703A (ja) | 低分子量のフカン類とその医薬組成物 | |
| WO2014121691A1 (zh) | 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法 | |
| US8287889B2 (en) | Freeze-dried lecithin nanometer powder injection of ursolic acid and its preparation method | |
| CN113827553A (zh) | 用于肿瘤光动力学治疗的瘤内注射给药的酞菁锌在位凝胶及其制备方法 | |
| CN102697757A (zh) | 对羟基苄叉丙酮在制备预防和/或治疗脑病药物中的应用 | |
| CN105435225A (zh) | 注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂及其制备方法 | |
| RU2080857C1 (ru) | Способ получения инъекционной формы препарата хондроитинсульфата "хондролон" | |
| CN116549673B (zh) | 一种白蛋白-近红外荧光染料纳米粒及其制备方法和应用 | |
| CN100534428C (zh) | 血卟啉单甲醚在治疗眼科疾病中的应用 | |
| RU2128993C1 (ru) | Фармакологическое средство фотогем для фотодинамической терапии рака | |
| CN113559261A (zh) | 一种硼携带剂注射剂 | |
| Weingeist | Tumor regression of human retinoblastoma in the nude mouse following photoradiation therapy: by WF Benedict, RW Lingua, DR Doiron, JA Dawson, and AL Murphree. Med Pediatr Oncol 8: 397–401, 1980 | |
| CN101712642A (zh) | 5位-巯基磺酸取代痂囊腔菌素衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102993320A (zh) | 红芪多糖3的分离物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |