CN105435225A - 注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂及其制备方法 Download PDF

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CN105435225A CN201510987531.9A CN201510987531A CN105435225A CN 105435225 A CN105435225 A CN 105435225A CN 201510987531 A CN201510987531 A CN 201510987531A CN 105435225 A CN105435225 A CN 105435225A
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Abstract

本发明涉及一种注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂及其制备方法。通过提高冻干前二氢卟吩e6单酯的pH值，增加二氢卟吩e6单酯的溶解度，而后用适量盐酸溶液调节溶液的pH值为8.5~9.5，减少冻干前的杂质产生，提高稳定性，为临床提供一种性质稳定、应用和贮存方便的一种制剂。该注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂以600ml总量计各组份的量为：二氢卟吩e6单酯10g，冻干支撑剂0～30g，氢氧化钠1.5～2.0g，pH值调节剂（盐酸）1.1～1.5ml，注射用水加至600ml。本发明注射用冻干制剂解决二氢卟吩e6单酯水溶液的不稳定性，有利于产品冻干前杂质的控制，提高制备、贮存、运输过程的稳定性。

Description

注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种具光敏特性的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂及其制备方法。
背景技术
光动力疗法(photodynamictherapy，PDT）是20世纪80年代初发展起来的一种肿瘤治疗新技术，即用特定波长的光辐照摄入光敏剂的病灶组织，由光敏剂诱发产生线态氧等细胞毒活性氧物质而导致靶组织细胞坏死或凋亡。它是一无创或微创性，非产热性的、利用光化学反应引起靶组织和靶细胞破坏的治疗方法。在光动力疗法中，氧气、光源和光敏药物被融合在一起，是一种主要影响靶组织的选择性治疗形式。
肿瘤光动力治疗药二氢卟吩e6单酯，具有环状四吡咯结构，是叶绿素降解产物经半合成而成，具有结构明确、红光治疗区(λ>600nm）最大吸收波长红移至660～700nm且吸收系数高一个数量级、光敏作用强、体内清除速度快、皮肤光毒性小，理化性质稳定等优点，通过在恶性组织内对一定波长光的能量传递，使周围介质中的分子氧化成为单线态氧(1O2）等活性氧物质，进一步与生物分子中的氧化敏感基团作用，导致其氧化失活，最终引起肿瘤细胞死亡而显示治疗作用。
小鼠药效学研究表明，二氢卟吩e6单酯对人肺癌A549、人宫颈癌Hela和人肝癌有显著抑制作用，并呈现出剂量（药剂量和光剂量）效应关系。
荷瘤小鼠单剂量静注给药3mg/kg二氢卟吩e6单酯后，药物浓度随血液循环广泛地分布到血流丰富的组织脏器，0.5h或2h达到最高药物浓度，0.25h～4h范围内药物组织分布处于高浓度区域，而注射给药24h后荷瘤小鼠各组织器官中的药物浓度均显著降低。其中二氢卟吩e6单酯在肝、肺中分布浓度最高，心、肾次之，脾脏和肿瘤相对较低，肌肉、脂肪、皮肤、脑极少。但相对而言，二氢卟吩e6单酯药物在肿瘤组织有较高的分布浓度，且随时间推移药物浓度下降幅度缓慢，24h仍维持一定的组织药物水平。由于皮肤中分布极少，其皮肤毒性很小，尤在太阳光下的皮肤光毒性更小，优于现有的市售光敏剂。且在一小时内达峰，故治疗在一小时内完成。
化学名称：二氢卟吩e6单酯。
2，7，12，18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-单酸酯-17-丙酸-17，18-二氢卟吩。
化学结构式如下：
化学式：甲酯为（R=CH3）C35H38N4O6，乙酯为（R=C2H5）C36H40N4O6。
分子量：甲酯为612，乙酯为624。
二氢卟吩e6单酯的水溶液稳定性较差，由于其对光、热、氧、水都很敏感，可发生氧化破坏性变化，出现含量下降，有关物质大量增加，因而不适合制成注射液，而适合于制成冻干制剂。
二氢卟吩e6单酯为1.1类新药，未见制成冻干制剂的产品。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是提供一种临床应用的稳定的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂。
为达到上述目的，本发明提供了一种注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，其包括二氢卟吩e6单酯、冻干支撑剂，氢氧化钠和pH值调节剂，以600ml总量计各组份的量为：
二氢卟吩e6单酯10g，
冻干支撑剂0～30g，
氢氧化钠1.5～2.0，
pH值调节剂适量，
注射用水加至600ml，
其中，二氢卟吩e6单酯的烷基为乙基或甲基。
本实验证明二氢卟吩e6单酯在pH值8.5以下溶液中溶解不完善，本发明采用氢氧化钠作为二氢卟吩e6单酯的溶解剂，且溶液的pH值达到13以上时，可保证二氢卟吩e6单酯溶解完善；而后采用稀盐酸溶液将其pH值调回至8.5～9.5。
本发明欲提高冻干前溶液的pH值，增加二氢卟吩e6单酯的溶解性，减少产品冻干前的杂质产生，提高稳定性，实现上述目的的技术方案是二氢卟吩e6单酯溶解时药液的pH值应为12～13.5。
通过对比冻干前后的pH值及杂质含量可见，当冻干前药液pH值控制在8.5～9.5时，杂质含量降低或稳定不变，制剂稳定性明显提高。
控制由氢氧化钠1.5～2.0g溶于注射用水构成的溶液的pH值为12～13.5，加入二氢卟吩e6单酯完全溶解后，由pH值调节剂盐酸1.1～1.5ml将pH值控制在8.5～9.5，再加冻干支撑剂0～30g制成的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，可进一步减少产品冻干前的杂质产生，提高稳定性。
当注射用二氢卟吩e6单酯溶液的增溶剂采用氢氧化钠、pH值调节剂采用盐酸时，以600ml总量计各组份的优选量为：
二氢卟吩e6单酯10～30g，
冻干支撑剂0～30g，
氢氧化钠1.5～2.0g，
盐酸1.1～1.5ml，
注射用水加至600ml。
经试验，本发明的冻干支撑剂(赋形剂）为甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖和蔗糖，优选甘露醇。本品的主药规格较小，加入甘露醇能够保证产品外观美观，便于复溶。所以更为优选的处方(600ml总量计各组份的量）为：
二氢卟吩e6单酯10g，
甘露醇10g，
氢氧化钠1.5g，
盐酸（浓盐酸）1.1ml，
注射用水加至600ml。
本发明所解决的第二个技术问题是提供了一种制备注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂的制备方法。
按照600ml总量计分别称取二氢卟吩e6单酯10g，冻干支撑剂0～30g，氢氧化钠1.5～2.0g，pH值调节剂适量；然后按以下步骤制备：
A.在注射用水中加入氢氧化钠，搅拌使完全溶解，得氢氧化钠溶液；控制所述氢氧化钠溶液的pH值为12～13.5；
B.在所述氢氧化钠溶液中加入二氢卟吩e6单酯，搅拌使完全溶解；用pH值调节剂调节pH值为8.5～9.5；
C.加入冻干支撑剂，充分搅拌完善溶解；
D.加注射用水至全量600ml体积，加入药用活性炭，搅拌吸附后过滤除炭，药液pH值在8.5～9.之间，测定中间品含量，合格后灌装，冷冻干燥后即得注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂。
其中，步骤A宜将氢氧化钠加入到270～300ml的注射用水溶解，控制所述氢氧化钠溶液的pH值为12～13.5，然后进行步骤B，加入二氢卟吩e6单酯，搅拌使之溶解；冻干支撑剂宜于药液pH值为8.5～9.5范围内加入溶解，而后再在步骤D补水至全量即600ml。
步骤D药用活性炭的用量为以药液总质量计的0.05%（0.3g）为宜；并分别采用0.45μm、0.22μm滤膜除炭和过滤除菌。
其中冻干支撑剂可以选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、蔗糖和乳糖中的至少一种，优选采用甘露醇。pH值调节剂用量以调节冻干前溶液pH值至8.5～9.5为准；优选采用1%的盐酸溶液，用量约为（以浓盐酸计）1.1～1.5ml。
本注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂采用棕色中性硼硅西林瓶灌装。
本发明冻干制剂提高冻干前溶液的pH值，有利于产品冻干前的杂质控制。用1%稀盐酸溶液回调药物溶液的pH值为8.5～9.5，可防止二氢卟吩e6单酯在回调pH值的过程中重新析出。
具体实施方式
本发明注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，按600ml计，其组成包括：
二氢卟吩e6单酯10g，
冻干支撑剂0～30g，
氢氧化钠1.5～2.0g，
pH值调节剂（盐酸）适量，
注射用水加至600ml。
其中冻干支撑剂可以选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐或乳糖中的至少一种。
pH值调节剂用于调节冻干前溶液pH值至8.5～9.5；优选采用盐酸，其量为1.1～1.5ml。
本发明制备方法中强调在冷冻干燥前将药液的pH值控制在8.5～9.5之间，二氢卟吩e6单酯制剂在冷冻干燥后，能够更好保证产品的稳定性，冻干前后pH值对比及冻干前后有关物质、含量及复溶时间的实验数据如表1。
表1
以上实验数据表明，冻干前后样品溶液在pH值在8.5～9.5之间时，冻干前后pH值变化不大，且杂质和含量也无明显变化。故冻干前溶液的pH值优选在8.5～9.5之间。
在上述制备步骤中，发明人对注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂行了优化，即在加入原料药之前先加入氢氧化钠溶于注射用水中，使溶液的pH值稳定在12～13.5，这样能够更好保证二氢卟吩e6单酯在水中的完全溶解和稳定性。
上述优化条件的筛选试验结果如下：
【处方量】
二氢卟吩e6单酯10g，
甘露醇10g，
氢氧化钠1.5g，
盐酸1.1g，
注射用水加至600ml。
分别按照工艺进行配制：取注射用水270ml（即全量约600ml的45%），加入处方量的氢氧化钠搅拌溶解，使溶液的pH值调为12～13.5后；再加入二氢卟吩e6单酯，搅拌使完全溶解；再加入pH调节剂1%盐酸溶液调pH值至8.5～9.5；加入甘露醇溶解后补足水量，活性炭吸附并除炭，中间品二氢卟吩e6单酯含量合格后再进行分装，冷冻干燥得冻干制剂。检测制剂产品的有关物质和二氢卟吩e6单酯含量，同时在高温60℃和光照(4500Lx）条件下考察10天和40℃下考察6个月，评价制剂的稳定性。结果详见表2。
表2制剂产品的有关物质和含量结果
表2数据表明，上述优化的处方和工艺制得的冻干制剂在加热60℃放置10天和40℃放置6个月下，杂质和含量变化不明显，表明冻干制剂对热的稳定性良好，但光照（4500Lx）10天下，含量下降3%到5.7%，杂质上升，表明本品对光是不稳定的，应避光保存，故本品采用棕色西林瓶包装。
由于本品的pH值偏高，在包材上选择使用中性硼硅玻璃瓶，能够保证产品在高pH值条件下的玻璃瓶不会出现脱片、掉屑等影响澄清度的情况，能够保证产品的澄清度，避免或减少杂质的产生，且因对光不稳定性，采用棕色西林瓶。
经试验，用本发明的制备工艺制备的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂的各项指标均符合要求。
实施例1
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例2
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
甘露醇25.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入甘露醇25.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例3
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
甘露醇50.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入甘露醇50.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例4
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
甘露醇100.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入甘露醇100.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例5
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
甘露醇150.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入甘露醇150.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例6
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例7
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
乳糖25.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入乳糖25.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例8
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
乳糖50.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入乳糖50.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例9
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
乳糖100.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：
称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入乳糖100.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例10
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
乳糖150.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入乳糖150.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例11
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例12
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
蔗糖25.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：
称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入蔗糖25.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例13
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
蔗糖50.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入蔗糖50.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例14
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
蔗糖100.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入蔗糖100.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例15
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
蔗糖150.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入蔗糖150.0g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质二氢卟吩e6单酯和含量符合规定。
实施例16
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例17
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
葡萄糖25.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入葡萄糖25g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例18
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
葡萄糖50.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入葡萄糖50g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例19
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
葡萄糖100.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入葡萄糖100g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例20
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
葡萄糖150.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入葡萄糖150g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例21
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例22
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
右旋糖苷25.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入右旋糖苷25g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例23
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
右旋糖苷50.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入右旋糖苷50g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例24
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
右旋糖苷100.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入右旋糖苷100g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间二氢卟吩e6单酯品含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。
实施例25
处方：
二氢卟吩e6单酯50.0g，
氢氧化钠7.5g，
右旋糖苷150.0g，
1%盐酸溶液550ml（浓盐酸5.5ml），
注射用水加至3000ml，
共制成1000瓶。
制备方法：称取氢氧化钠7.5g，用45％左右全量的注射用水（约1350ml）溶解后，加入二氢卟吩e6单酯50.0g，搅拌溶解后使药物溶液的pH值至12～13.5之间，溶解完全，用1%盐酸溶液调节pH值为8.5～9.5，加入右旋糖苷150g，搅拌溶解完全，补水至全量3000ml。加入针用活性炭1.5g，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜分别过滤除炭除菌。测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后，分装，使每瓶含二氢卟吩e6单酯为50mg，每瓶灌装量约为3ml（冻干前溶液的pH值在8.5～9.5之间），分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到注射用二氢卟吩e6单酯的冻干制剂。
经检验，各项指标均符合规定，特别是有关物质和二氢卟吩e6单酯含量符合规定。

Claims (10)

1.一种注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，包括二氢卟吩e6单酯、冻干支撑剂，氢氧化钠和pH值调节剂，其特征在于，以600ml总量计各组份的量为：
二氢卟吩e6单酯10g，
冻干支撑剂0～30g，
氢氧化钠1.5～2.0g，
pH值调节剂适量，
注射用水加至600ml，
其中，二氢卟吩e6单酯的烷基为乙基或甲基。
2.根据权利要求1所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，其特征在于：所述冻干制剂在冻干前药液的pH值为8.5～9.5。
3.根据权利要求1所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，其特征在于：所述冻干支撑剂采用甘露醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖苷和乳糖中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，其特征在于：所述pH值调节剂采用盐酸，以600ml总量计各组份的量为：
二氢卟吩e6单酯10g，
冻干支撑剂0～30g，
氢氧化钠1.5～2.0g，
盐酸1.1～1.5ml，
注射用水加至600ml。
5.根据权利要求4所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，其特征在于，以600ml总量计各组份的量为：
二氢卟吩e6单酯10g，
冻干支撑剂10g，
氢氧化钠1.5g，
盐酸1.1ml，
注射用水加至600ml。
6.根据权利要求4或5所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂，其特征在于：所述冻干支撑剂为甘露醇。
7.一种根据权利要求1所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂的制备方法，其特征在于：以600ml总量计分别称取二氢卟吩e6单酯10g，冻干支撑剂0～30g，氢氧化钠1.5～2.0g，pH值调节剂适量；然后按以下步骤制备：
A.在注射用水中加入氢氧化钠，搅拌使完全溶解，得氢氧化钠溶液；控制所述氢氧化钠溶液的pH值为12～13.5；
B.在所述氢氧化钠溶液中加入二氢卟吩e6单酯，搅拌使完全溶解；用pH值调节剂调节pH值为8.5～9.5；
C.加入冻干支撑剂，充分搅拌完善溶解；
D.加注射用水至600ml体积，加入药用活性炭，搅拌吸附后过滤除炭，药液pH值在8.5～9.5之间，测定中间品二氢卟吩e6单酯含量，合格后灌装，冷冻干燥后即得注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂。
8.根据权利要求7所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂的制备方法，其特征在于：步骤A中将氢氧化钠加入到270～300ml的注射用水溶解。
9.根据权利要求7所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述冻干支撑剂为甘露醇，所述pH值调节剂为盐酸，以600ml总量计各组份的量为：
二氢卟吩e6单酯10g，
甘露醇0～30g，
氢氧化钠1.5～2.0g，
盐酸1.1～1.5ml，
注射用水加至600ml。
10.根据权利要求7～9任一项所述的注射用二氢卟吩e6单酯冻干制剂的制备方法，其特征在于：采用棕色中性硼硅西林瓶灌装。
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