CN1589791A - 血卟啉单甲醚在治疗眼科疾病中的应用 - Google Patents

血卟啉单甲醚在治疗眼科疾病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了血卟啉单甲醚用于制备治疗眼科疾病的药物的新用途。血卟啉单甲醚的最佳吸收波长630nm，清除时间短，光敏感性24小时可以消退，因此特别适合作为光动力疗法治疗眼科疾病的光敏剂。血卟啉单甲醚可有效治疗因有害血管形成而导致的各种眼科疾病，如黄斑变性、眼组织胞浆菌病综合症、近视、或炎症性疾病等。

Description

血卟啉单甲醚在治疗眼科疾病中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地涉及利用血卟啉单甲醚，通过对眼施加光动力治疗(PDT)而治疗眼科疾病的应用。
背景技术
视力丧失是与衰老和各种眼病相伴随的常见问题。衰老和其他病因往往引起角膜、虹膜、视网膜或脉络膜上有害的新血管形成的发生，造成视力下降乃至视力丧失。在很多已知的眼病，包括黄斑变性、眼组织胞浆菌病综合症、近视和炎症性疾病中，脉络膜新血管形成导致出血和纤维化，最终伴有视力丧失。
与年龄相关的黄斑变性(AMD)是老年人视力下降的主要原因，其中10％的AMD病人伴随脉络膜新血管形成，导致急剧的视力丧失。据统计，AMD造成老年人新失明中的80％是由脉络膜新血管形成引起的。
目前对AMD引起的脉络膜新血管形成，主要采用激光光凝(固)法治疗，该方法可以封闭新生血管，延缓视力丧失。但激光光凝的同时也破坏了新生血管周围的正常脉络膜组织以及内层的视网膜组织，导致视力下降，患者往往留有萎缩性性瘢痕和视觉盲点。激光光凝法的另一个问题是大部分病人因为新生血管弥散、边界不清而不适合用激光光凝法治疗，或疗效不佳，复发率高。
光动力疗法是给患者施以光活性化合物，光敏剂在新生血管部位富集，再以低强度激光照射，激发光敏剂使之产生光化学反应，选择性的封闭新生血管。这一方法选择性更强，激光强度低，对周围正常组织损伤小，有望成为治疗AMD的有效手段。
用于光动力治疗的光敏剂有血卟啉衍生物(HPD)、苯并卟啉衍生物(BPD)、二氢卟吩e6单天冬氨酸酰胺(Npe6)、磺酸铝酞菁(CASPc)、中介四(间羟基苯基)-二氢卟吩(mTIIPC)、锡乙基初紫红素(SnEt2)、5-氨基乙酰丙酸(ALA)等，用于肿瘤、皮肤病的光动力治疗。然而，这些用于肿瘤、皮肤病的光动力治疗的光敏剂并不十分适合用于治疗眼科疾病。
美国专利5798349以及相应的中国专利97192957公开了绿卟啉(greenporphyrins)在光动力治疗AMD及其他脉络膜新血管形成上的应用。然而其治疗效果仍然不令人满意。
因此，本领域迫切需要开发新的治疗剂和治疗方法，以便有效治疗因有害血管形成而导致的各种眼科疾病。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的治疗剂和治疗方法，它们可有效治疗因有害血管形成而导致的各种眼科疾病。
在本发明的第一方面，提供了一种血卟啉单甲醚的用途，它被用于制备治疗眼科疾病的药物。
在另一优选例中，所述眼科疾病是因有害的新生血管形成而导致的疾病。
在另一优选例中，所述的新生血管形成发生在角膜、虹膜、视网膜或脉络膜。更佳地，所述的新生血管形成发生在脉络膜上。
在另一优选例中，所述的眼科疾病选自下组：黄斑变性、眼组织胞浆菌病综合症、近视、或炎症性疾病。
在另一优选例中，所述的血卟啉单甲醚为如下结构式的化合物
Figure A0315055300041
式中，R1为1-羟基-乙基、1-甲氧基-乙基；R2为1-羟基-乙基、1-甲氧基-乙基。
在另一优选例中，所述药物的给药剂量为0.1-100mg/kg体重，按血卟啉单甲醚计算。
在另一优选例中，所述的治疗是光动力治疗。
在另一优选例中，所述光动力治疗条件是照射的光通量为50-200焦耳/cm2，光照度为50-800mW/cm2，波长为630±20nm。
在本发明的第二方面，提供了血卟啉单甲醚的用途，它被用作光动力治疗眼科疾病的光敏剂。
附图说明
图1显示了血卟啉单甲醚的结构式。
图2A和2B显示了血卟啉单甲醚在鸡胚尿囊绒膜(CAM)模型上的效果。
图3显示了鸡胚尿囊绒膜(CAM)模型实验组、对照组一级血管、二级血管计数。
图4显示了脉络膜新生血管(CNV)模型荧光造影。
图5显示了脉络膜新生血管(CNV)模型组织切片。
图6A和6B显示了血卟啉单甲醚在脉络膜新生血管(CNV)模型上的效果。其中图6A为对照组组织切片，箭头所指为脉络膜新生血管。图6B为实验组组织切片，箭头所指为脉络膜新生血管，血管内部已形成血栓。
具体实施方式
本发明人经过深入而广泛的研究，筛选了大量化合物，发现化合物血卟啉单甲醚特别适合用于治疗眼科疾病。血卟啉单甲醚的最佳吸收波长630nm，清除时间短，光敏感性24小时可以消退，因此适合作为光动力疗法治疗眼科疾病的光敏剂。在此基础上完成了本发明。
光活性化合物
适合于本发明的化合物是血卟啉单甲醚。许德余、陈文辉等在《中国激光医学杂志》(1993，2：3-7)和申请号为01131939的中国专利中公开了血卟啉单甲醚的理化性质、制备方法及其在治疗肿瘤中的应用；陈文辉、许德余等在《第二军医大学学报》(1990，11：118-122)发表了血卟啉单甲醚在荷瘤小鼠体内的分布：顾瑛、刘光凡等在《中国激光医学杂志》(2000，Vol9，1期)发表了血卟啉单甲醚在在动脉组织的吸收和分布特性、血管平滑肌对血啉甲醚的吸收特性，在《中国激光医学杂志》(2000，Vol9，3期)发表了血卟啉单甲醚治疗鲜红斑痣的应用。在此全部公开作为参考。
具体地，适合于本发明的光活性化合物具有如下结构式：
Figure A0315055300061
其中R1为1-羟基-乙基、1-甲氧基-乙基；R2为1-羟基-乙基、1-甲氧基-乙基。较佳地，当R1为1-羟基-乙基时，R2为1-甲氧基-乙基，；当R1为1-甲氧基-乙基时，R2为1-羟基-乙基。
血卟啉单甲醚也可与其他的光活性化合物联合使用；但治疗的有效性依赖于光被光活性化合物吸收，因此，如果使用混合物，则以具有相似的最大吸收峰的化合物混合使用为佳。
治疗机理
本发明涉及用光动力治疗眼科疾病。光动力学治疗方案导致有害的新血管形成(特别是脉络膜的新血管形成)缩减，从而对相关的眼科疾病起到治疗作用，改善患者视力。
在本发明的方法中，给需要治疗的患者服用适合的光活性化合物，其量足以使患者眼内的光活性化合物达到有效浓度。服用后经过一段时间，使有效浓度的化合物聚集在眼内所需区域后，用被该光活性化合物吸收的光照射该区域。光活性化合物被光激发，产生活性氧和自由基，引起病变区域细胞光化学损伤，封闭病变部位的新生血管，从而治疗因有害血管形成而导致的各种眼科疾病，最终改善患者的视力。
给药和剂量
光活性化合物可以各种途径给药，如口服、非肠道给药或直肠给药，或可将化合物直接放如入眼中。以非肠道给药为宜，如静脉内、肌肉内或皮下注射。以静脉注射为最好。
光活性化合物的剂量可以根据给药方式、制剂类型、是否偶联靶向配体而有很大的变化。一般认为，在光活性剂的制剂、给药方式和剂量水平之间有关联。通常，血卟啉单甲醚的典型剂量范围为0.1-100mg/kg，较佳的剂量范围为0.5-50mg/kg，更佳的剂量范围为1-10mg/kg。本领域技术人员也可以通过实验确定合适的剂量。
在本发明中用于有效、选择性光动力学治疗的各种参数是相互关联的。因此，可以相对于其他参数(例如光动力学治疗中所使用的光通量、光照度、持续时间和剂量、给药与光照射之间的时间间隔等)而调整剂量。使用这些参数都应调整到能显著提高视力而不产生正常眼组织的明显损害为宜。本领域技术人员能够通过实验确定合适的参数。
换言之，当光活性化合物的剂量降低时，封闭脉络膜新生血管组织的光通量有增加的趋势；反之需要降低光通量，则需要增加光活性化合物的剂量或增加靶向性促进增加病变部位光活性化合物的富集程度。
光治疗方法
光治疗参数有关的某些术语在不同的作者和出版物中有所不同。比如光通量，也称光剂量、光能量密度；光照度，也称功率强度、功率密度。这些术语是本领域的技术人员使用并理解的，在此加以说明。
在光活性化合物给药后，将眼的靶组织在被选择的药物吸收波长下进行照射。对于血卟啉单甲醚，所选的波长范围一般在630±20nm左右，更佳地为在630±10nm左右，该范围波长在机体组织内的穿透力比较好。
照射的结果导致光活性化合物处于激发状态，并与其他化合物相互作用，形成单线态氧(Singlet Oxygen)和其他自由基，引起血管上皮细胞结构破坏。单线态氧和其他自由基主要损伤细胞膜结构，包括细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜和核膜。血管上皮细胞损伤引发后续的血小板凝聚、脱颗粒和血栓形成，造成血管的堵塞和封闭。
根据组织的类型、靶组织深度和其上流体或血液的量，照射的光通量可有很大变动。但较佳的为50-200焦耳/cm2。
光照度一般变化于50-800mW/cm2，以约100-600mW/cm2为佳。然而，选择使用较高的光照度，可以缩短治疗时间而达到同样的效果。
光活性化合物给药后至光治疗之间的最适时间间隔也根据给药方式、给药形式和制剂类型而不同。光敏剂给药后的时间间隔从1分钟到2小时，较佳的为5-30分钟，更佳的为10-25分钟。
可治疗的眼科疾病
本发明提供了一种光动力治疗眼科疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者服用足以使受治疗患者眼中富集足够量光敏剂的光活性化合物制剂；允许足够的时间使有效量的光活性化合物富集于患者眼中；用适合光敏剂吸收的光照射眼睛。
因为在本发明的治疗方法中，利用血卟啉单甲醚，通过光动力疗法有效地减少或消除角膜、虹膜、视网膜或脉络膜上有害的新血管形成，因此本发明方法可用于治疗因有害血管形成而导致的各种眼科疾病。代表性眼科疾病包括(但并不限于)：黄斑变性(与年龄相关的黄斑变性以及其他黄斑变性)、眼组织胞浆菌病综合症、近视和炎症性疾病。
治疗的评价
光动力治疗的效果在动物模型上可用组织学切片观察内皮细胞的损伤和脉络膜新生血管的封闭情况。典型的，新生血管的破坏表现为血管内皮细胞胞浆内出现空泡，细胞核皱缩异常，血管腔内可见血小板聚集和血凝块的形成。
另一种方法是在治疗后特定的时间用血管造影技术观察新血管减少。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：血卟啉单甲醚和治疗剂的制备
A.血卟啉单甲醚的制备
按CN 01131939的中国专利申请中所述的方法，将20克3，8-二(1-溴乙基)次卟啉IX氢溴酸盐与3000毫升的甲醇/水混合液搅拌反应2小时，反应液以10mol/L的氢氧化钠调节pH至13，搅拌4小时，再以冰乙酸调节反应液的pH至4-5，析出沉淀。布氏漏斗滤集析出的沉淀，水洗，干燥，得19.5克粗品。经硅胶柱层析分离纯化得3.9克血卟啉单甲醚(图1)。
重复上述步骤，获得约20克血卟啉单甲醚。
B.治疗剂的制备
称取10克血卟啉单甲醚原料药，以适量0.2mol/L氢氧化钠水溶液充分搅拌溶解，然后用0.2mol/L盐酸调节溶液pH至7-8，加入适量的甘露醇，再以注射用水定容至400毫升；无菌过滤，分装成每瓶含100毫克，置冷冻干燥机中冷冻干燥，加塞封口，贴标签。使用时以生理盐水复溶至所需浓度给药。
实施例2：CAM模型用于光动力治疗效果体内测定
CAM模型的建立采用以下方法：37℃孵化箱，气室向上，每天转动3～4次，至孵蛋第9天，消毒种蛋表面后在气室顶端打1～2mm小孔，在距胎头前1cm、两条前卵黄静脉之间的卵壳投影部位标记1.0cm×1.5cm的长方形区域，磨切透卵壳，在卵壳膜上轻轻划破直径约1mm的小孔。滴加少许无菌纯净水分离小孔边缘的卵壳膜，将无菌的直径为6mm的微孔滤膜载体放在CAM的血管最少处。
然后在载体中央各加入10ul浓度为1mg/ml实施例1制备的血卟啉单甲醚，对照组加入10ul生理盐水。加药后15分钟用金蒸汽激光进行照光，光斑直径2000μm，功率密度100mW/cm2，照光时间200s，能量密度20J/cm2。加药后，用无菌透明胶封窗，标记后再放入37.8℃的孵箱内孵育3天。光处理3天后，每蛋注入1∶1的甲醇、丙酮等量混合固定液2.5ml。室温下固定20分钟，待CAM上血管内的血液凝固后，揭去封窗的透明膜，剪除CAM水平以上的蛋壳，以滤膜载体为中心把CAM剪下，放入盛有少量水并铺有滤纸的平皿里展开，阴干，连同滤纸保存，如图2A和2B所示。
解剖显微镜下以相同放大倍数计数血管，以实验部位边缘(即微孔滤膜载体边缘)1mm范围内为一级血管，以实验部位边缘5mm处为二级血管，凡属趋向性生长的血管，即以载体为中心发出，与滤膜半径的夹角小于45度者均予计数；而穿行、绕行的血管则不算在内。一、二级血管分别观察计数。对照组一级、二级血管数分别为34.7和45.2，实验组分别为21和32.5，实验组显著少于对照组。结果如图3所示。
实施例3：CNV小鼠模型的建立
CNV模型按以下方法建立：随机选取20只成年雄性C57BL-6J小鼠，体重均为25g-26g。腹腔内注射0.3％戊巴比妥钠200μL麻醉小鼠，2％托品卡胺和10％新福林散瞳。经裂隙灯及角膜接触镜，将激光(波长810nm、直径75μm、照射时间0.1s、功率140mW)导入小鼠眼里。在激光照射后1周进行荧光素眼底血管造影(fundus fluorescence angiography，FFA)，选取光凝点无荧光渗漏，光凝点呈乳白色(如图4)的动物9只，进行组织切片观察确证造膜情况或者进一步进行光动力治疗试验。
取上述动物1只，用过量戊巴比妥钠处死，摘取眼球，分别在2％戊二醛和4％多聚甲醛中固定，剖切眼球，通过解剖镜辨别激光点，将组织条块以1％四氧化锇固定，乙醇梯度脱水，环氧乙烷置换，环氧树脂包埋，连续切片，甲苯胺蓝染色，光镜观察。
光镜下可见视网膜下形成巨大管腔的新生血管，色素上皮细胞也异常增殖(图5)。表明成功建立了CNV小鼠模型。
实施例4：血卟啉单甲醚在CNV小鼠模型上的效果
试验方法
按实施例3制备的CNV模型小鼠4只，尾静脉注射剂量为10mg/kg的血啉甲醚冻干制剂。注射后15分钟用金蒸汽激光进行照光，光斑直径2000μm，功率密度100mW/cm2，照光时间200s，能量密度20J/cm2。另取实施例3制备的CNV模型小鼠4只，尾静脉注射相同剂量的生理盐水，作为对照。
结果判定
一周后，用过量戊巴比妥钠处死小鼠，摘取眼球，分别在2％戊二醛和4％多聚甲醛中固定，剖切眼球，通过解剖镜辨别激光点，将组织条块以1％四氧化锇固定，乙醇梯度脱水，环氧乙烷置换，环氧树脂包埋，连续切片，甲苯胺蓝染色，光镜观察。
结果：
对照组可见大量脉络膜新血管生成，色素上皮细胞开始包绕新生血管(如图6A)。
实验组可见脉络膜毛细血管血栓形成，视网膜色素上皮层排列失去正常的连贯性，外节排列紊乱、空泡化，外颗粒层细胞固缩，视网膜内层尚正常(如图6B)。
实施例2和4的结果表明，血卟啉单甲醚可有效抑制有害血管如脉络膜新血管生成，从而可有效治疗因有害血管形成而导致的各种眼科疾病，如角膜、虹膜、视网膜或脉络膜上有害的新血管形成导致的眼病，特别是年龄相关性黄斑变性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.血卟啉单甲醚的用途，其特征在于，用于制备治疗眼科疾病的药物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述眼科疾病是因有害的新生血管形成而导致的疾病。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的新生血管形成发生在角膜、虹膜、视网膜或脉络膜。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的新生血管形成发生在脉络膜上。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的眼科疾病选自下组：黄斑变性、眼组织胞浆菌病综合症、近视、或炎症性疾病。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的血卟啉单甲醚为如下结构式的化合物
Figure A031505530002C1
式中，R1为1-羟基-乙基、1-甲氧基-乙基；R2为1-羟基-乙基、1-甲氧基-乙基。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的给药剂量为0.1-100mg/kg体重，按血卟啉单甲醚计算。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的治疗是光动力治疗。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述光动力治疗条件是照射的光通量为50-200焦耳/cm2，光照度为50-800mW/cm2，波长为630±20nm。
10.血卟啉单甲醚的用途，其特征在于，用作光动力治疗眼科疾病的光敏剂。
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