CN1255408C - 3－（或8）－（1－甲氧基乙基）－8－（或3）－（1－羟乙基）－次卟啉ix的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)所示化合物的两种合成方法，式中R为1-甲氧基乙基或1-羟乙基。这两种方法均以3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐为起始物质。其一为将起始物质进行水解、酯化和烷氧裂解；其二为将起始物质用甲醇醚化和用盐酸去一甲基化。产物经色谱分离，得到式(I)化合物纯品。本发明的方法简便，原料易得，设备简单，适合于实验室和工业生产。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，具体涉及3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX的合成方法。
背景技术
本发明者等1989年发表了关于3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX(俗名为3-或8-血卟啉单甲醚)合成的初步报告(张浩、许德余：半合成血卟啉衍生物的合成及肿瘤光生物活性研究，中国医药工业杂志1989，20：60)，随之又报道了3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX对动物移植瘤和体外培养人癌细胞的光动力杀伤作用[许德余、陈文晖、沈念慈：光动力治癌新药3-或8-血卟啉单甲醚，中国激光医学杂志1993，2：1；J.Military Med.College 1991，8：406]。
顾瑛等初步证明，3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX对食管癌和胃癌等具有可靠的临床疗效(顾瑛、李峻亨、许德余：新型光敏剂——血卟啉单甲醚临床应用的初步报道，中国激光医学杂志1993，2：235；Gu Yin，Li Jun-Heng，Xu De-Yu：A preliminary report of clinicalapplication of hematoporphyrin monomethyl ether in photodynamic therapyfor alimentary cancers.SPIE 1994，Vol.2371：385)。
近几年来中国人民解放军总医院激光科应用3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX激光光动力治疗鲜红斑痣，取得了良好的效果(顾瑛：血卟啉单甲醚用于新型光动力疗法治疗鲜红斑痣的综合研究，博士学位论文，2000年5月；中国激光医学杂志1993，2：154；1994，3：215)。
这些研究表明，3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX是一种有效的新型光动力治疗药物，作为单一的化合物，它首次克服了目前国内、外用于临床光动力治疗的混合卟啉制剂光敏素II或卟非姆钠(Photofrin II，Sodium Pofimer)和血卟啉衍生物(HematoporphyrrinDerivative，HpD)因组成不定和有效成分不明所造成的疗效不稳定及本身质量难以标准化的缺点。
基础和临床研究都表明3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX是一种有良好发展前景的肿瘤和鲜红斑痣光动力治疗新药。本发明者对于这种光动力治疗新药的合成方法进行多年潜心研究，于2001年1月11日申请了发明专利(CN0110528.2)。该发明专利申请涉及氯化高铁原卟啉与溴化氢反应生成3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐，后者与甲醇/水混合液反应生成3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX。
发明内容
本发明的目的在于提供以3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐为起始物质的两种合成3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX的新方法。
本发明提供的式(I)化合物的第一种合成方法
其中，R为1-甲氧基乙基或1-羟乙基，其特征在于包括以下步骤：
(1)3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液与水反应，生成3，8-二(1-羟乙基)-次卟啉IX；
(2)3，8-二(1-羟乙基)-次卟啉IX与浓硫酸-醋酸(1∶19)混合液反应，生成3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX和3，8-二-(氧乙酰基乙基)-次卟啉IX混合物，经色谱分离得到3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX；
(3)3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX在甲醇中加热回流，生成式(I)化合物。
本发明提供的式(I)所示化合物的第二种合成方法
式中，R为1-甲氧基乙基或1-羟乙基，其特征在于包括以下步骤：
(1)3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液与过量甲醇加热回流，得到3，8-二-(甲氧基乙基)-次卟啉IX；
(2)3，8-二-(甲氧基乙基)-次卟啉IX与盐酸反应，产物分离得式(I)化合物。
具体实施方案
本发明的两种合成式(I)所示化合物的方法均采用3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX作为起始物质。
第一种合成方法按如下流程1进行：
流程1
流程1的步骤(1)是将3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液0℃下与水反应，生成3，8-二(1-羟乙基)-次卟啉IX(亦称作血卟啉IX)。该步骤中，反应温度控制在0℃以下，可使反应的副产物减少；水的体积较佳为3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液体积的3-5倍，可使反应进行得更完全。
步骤(2)是将3，8-二(1-羟乙基)-次卟啉IX(血卟啉IX)室温下与浓硫酸-醋酸(1∶19)混合液搅拌反应生成3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX和3，8-二-(氧乙酰基乙基)-次卟啉IX混合物，经色谱分离得到3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX纯品。该步骤中，血卟啉与浓硫酸-醋酸混合液的比例为1∶20(W/V)，反应时间视反应规模而定，可用薄层色谱检测，以生成的单乙酰物与二乙酰物比值最大时为反应的最佳终点。
步骤(3)是将3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX在甲醇中加热回流进行烷氧裂解反应，生成3-(或8)-(甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX。该步骤中所用的甲醇应为分析纯无水甲醇。为保证反应在非水状态下进行，加热回流的冷凝管出口连接无水氯化钙干燥管。反应过程中用薄层色谱检测烷氧裂解反应的完成程度，尽量使未反应的残留物量达到最小限度。
本发明的第二种合成方法按如下流程2进行：
流程2
流程2的步骤(1)是将3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液与过量甲醇加热回流，得到3，8-二-(甲氧基乙基)-次卟啉IX。
步骤(2)是将3，8-二-(甲氧基乙基)-次卟啉IX与盐酸搅拌反应生成3-(或8)-(甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX及血卟啉IX混合物，色谱分离得纯3-(或8)-(甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX。
在本发明的方法中，产品的色谱分离采用硅胶柱，展开剂为甲醇-氯仿-甲酸10∶1∶0.1(V/V)；或乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸7∶3∶0.1(V/V)；或氯仿-甲醇-丙酮-甲酸10∶1∶1∶0.1(V/V)。较佳为甲醇-氯仿-甲酸10∶1∶0.1(V/V)。检测采用硅胶TLC和HPLC(Whatman ODS柱)。硅胶TLC的溶剂体系同柱层分离。HPLC的流动相为四氢呋喃水溶液和醋酸钠缓冲液。
本发明方法的工艺操作简便，反应原料廉价、易得，设备简单，既适于实验室小规模使用，也适于工业生产。
以下用实施例对本发明作举例说明，这些实施例旨在阐述本发明的最佳实施方案。本领域技术人员根据本发明的启示，结合本领域的常识所做的各种变更，均落在本申请权利要求的范围内。
实施例1 3，8-二-(1-羟乙基)-次卟啉IX的制备
根据计划合成量需要，取相应量的3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐冰醋酸饱和溶液，置于滴液漏斗中，搅拌下于0℃滴加于其重量5-10倍体积的蒸馏水中，加毕后，放置1小时，反应混合液中缓缓加入10N氢氧化钠溶液中和至pH7-8，中和过程加冰保持反应温度不超过0℃，加入醋酸溶液，调节pH至4-5，放置1-2小时，滤集析出的紫红色3，8-二-(1-羟乙基)-次卟啉IX沉淀物，减压干燥。
实施例2 3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX的制备
取上述制得的3，8-二-(1-羟乙基)-次卟啉IX 100g，按1∶20w/v比与1∶19浓硫酸-醋酸混合液(2000mL)于室温下搅拌反应，薄层色谱检测反应生成物3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX和3，8-二(氧乙酰基乙基)-次卟啉IX的比例，以3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX生成量达到最大时作为反应终点。反应混合液于室温下用饱和醋酸钠溶液中和至pH4-5，吸滤收集析出的紫红色沉淀物，减压干燥后，硅胶柱色谱分离得到3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX和3，8-二-(氧乙酰基乙基)-次卟啉IX纯品56g。
实施例3 3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX的制备
取上述制得的3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX50g置于-250mL三颈圆底烧瓶中，加入绝对无水甲醇100-150mL，于水浴上加热搅拌回流，注意冷凝器出口应连接无水氯化钙干燥管。薄层色谱检测烷氧裂解反应的完成程度，待3-(或8)-(氧乙酰基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX几乎完全转变为3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX时停止反应，在减压旋转蒸发器中回收甲醇，所得残存物即为目标化合物3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX。如发现成品中有少量杂质，可借柱色谱分离纯化之，得干燥纯3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX 41-45g。
实施例4 3，8-二-(1-甲氧基乙基)-次卟啉IX的制备
根据计划制备量需要，取相应量的3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐冰醋酸饱和溶液，减压抽除醋酸及过量的溴化氢，残液中加入大量无水乙醚或丙酮，吸滤收集析出的3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐固体，并用少量无水丙酮淋洗2-3次，置真空干燥器中减压/P2O5抽干后，取150g3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐固体置于500mL三颈圆底烧瓶中，加入甲醇250-300mL，加热搅拌回流，反应液不时借薄层色谱检测，直至醚化完成。反应液在旋转蒸发器中减压加热回收甲醇，得暗红色3，8-二-(1-甲氧基乙基)-次卟啉IX固体86-98g。
实施例53-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX的制备和分离
取上述3，8-二-(1-甲氧基乙基)-次卟啉IX干燥纯品50g置于一250mL圆底三颈瓶中，加入6N盐酸100-150mL，室温下搅拌反应10-12小时，反应液加饱和醋酸钠溶液中和至pH4-5，吸滤收集析出的3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX、3，8-二-(1-羟乙基)-次卟啉IX和未反应的原料混合物紫红色沉淀，减压干燥后，硅胶柱色谱分离得2g 3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX纯品28-31g。
实施例63-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX纯品的色谱分离和检测
色谱分离条件：
色谱柱：60-120×800-1500mm上口为24-34标准磨口、流出端带3#耐酸玻璃滤板的玻璃管；
支持剂：200-300目层析硅胶；
展开剂：甲醇-氯仿-甲酸(10∶1∶0.1 V/V)；
温度：室温(包括四季)
流速：6-8ml/分钟
上样量：上样量∶硅胶＝2-4∶100(W/W)；
操作步骤：硅胶H200g借长颈漏斗缓缓充装于60×600mm层析柱、敲实。取血啉甲醚.5～6g与25g硅胶H研匀后铺于硅胶柱上层，并在其上层另加硅胶片0-25g，同前敲实。在柱的上口借标准口连接一20×800mm的玻管，由贮液瓶借2-3mm直径的塑料管将展开剂经上接玻管流入色谱柱，待溶剂前缘流尽后，分段收集由色谱柱流出的红色流份，并随时用薄板进行检测，当流出液TCL检测呈为Rf值0.58-0.71的单一斑点时，随即进行HPLC分析。留取和合并TCL检测于Rf值0.58-0.71单一斑点、HPLC分析保留时间7.08分钟的相对峰面积≥98％的流分，减压蒸干即得3-(或8)-(1-甲氧基乙基)-8-(或3)-(1-羟乙基)-次卟啉IX纯品。
重复几次实验，得到纯品量为1.5-2.2g(收率30-36％)，纯度大于或等于95％。
将展开剂改为乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸(7∶3∶0.1 V/V)，其余操作同上，重复几次实验，得到纯品量为1.45-2.0g(收率24-33％)，纯度大于或等于95％。
将展开剂改为氯仿-甲醇-丙酮-甲酸(10∶1∶1∶0.1 V/V)，其余操作同上，重复几次实验，得到纯品量为1.35-1.75g(收率22.5-29％)，纯度大于或等于95％。
检测标准：TCL结合HPLC分析，条件分别为：
TCL检测：
条件：
硅胶板的制备 (1)硅胶G板：40g层析硅胶G(青岛海洋化工厂生产)加0.3％羧甲基纤维素(CMC)溶液100ml，搅匀后在载玻片上铺制成0.25mm厚的层析板。后者自然干燥后于100-110℃活化1小时。(2)硅胶H板：33g层析硅胶H(青岛海洋化工厂生产)加0.6％CMC溶液100ml，搅匀后在载玻片上铺成0.25mm厚的薄板，待自然干燥后，于100-110℃活化1小时。
点样 点样量为1μl(含样品2μg)；
溶剂体系及展开方式 溶剂体系同前柱层分离，垂直展开；
检测标准 薄板上只呈现单一的玫红色斑点，其Rf值随检测时温度和展开距离约为0.58-0.71；
HPLC检测：
条件：
分离柱Whatman ODS柱，46×250mm；
流动相 60％(V/V)四氢呋喃水溶液+10％0.2mol/L醋酸钠缓冲液；
柱温20±1℃；
流速1ml/分钟；
柱压250巴；
检测波长395nm；
灵敏度0.1AUFS；
记录纸速2mm/分钟；
进样量5μL(样品浓度为1mg/1mL)。
Claims (5)
1.式(I)所示化合物的合成方法
其中，R为1-甲氧基乙基或1-羟乙基，其特征在于包括以下步骤：
(1)3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液与水反应，生成3，8-二(1-羟乙基)-次卟啉IX；
(2)3，8-二(1-羟乙基)-次卟啉IX与浓硫酸-醋酸之比为1∶19的浓硫酸-醋酸混合液反应，生成3-(氧乙酰基乙基)-8-(1-羟乙基)-次卟啉IX和3，8-二-(氧乙酰基乙基)-次卟啉IX混合物，或者8-(氧乙酰基乙基)-3-(1-羟乙基)-次卟啉IX和3，8-二-(氧乙酰基乙基)-次卟啉IX混合物，经色谱分离得到3-(氧乙酰基乙基)-8-(1-羟乙基)-次卟啉IX或者8-(氧乙酰基乙基)-3-(1-羟乙基)-次卟啉IX；
(3)3-(氧乙酰基乙基)-8-(1-羟乙基)-次卟啉IX或者8-(氧乙酰基乙基)-3-(1-羟乙基)-次卟啉IX在无水甲醇中加热回流，生成式(I)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，反应温度为0℃，水体积为3，8-二(1-溴乙基)-次卟啉IX二氢溴酸盐饱和冰醋酸溶液体积的3-5倍。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中3，8-二(1-羟乙基)-次卟啉IX与浓硫酸-醋酸混合液的比例为1∶20w/v，反应终点为薄层色谱检出3-(氧乙酰基乙基)-8-(1-羟乙基)-次卟啉IX和3，8-二-(氧乙酰基乙基)-次卟啉IX，或者8-(氧乙酰基乙基)-3-(1-羟乙基)-次卟啉IX和3，8-二-(氧乙酰基乙基)-次卟啉IX的比值最大的时间。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中所用的甲醇为分析纯无水甲醇，反应终点为薄层色谱检出未反应物最少的时间。
5.如权利要求1所述的方法，其中色谱分离采用硅胶柱，展开剂选自甲醇-氯仿-甲酸10∶1∶0.1V/V；乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸7∶3∶0.1V/V；氯仿-甲醇-丙酮-甲酸10∶1∶1∶0.1V/V。
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