CN1712404B - 卟啉类药物的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卟啉类药物的纯化方法。具体涉及一种具有光敏活性的卟啉类光动力治疗新药3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX的纯化方法。本发明的方法将3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品与反相硅胶混合，然后在置有反相硅胶的层析柱中加以分离，本发明提供方法，获得纯化的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX含量＞98％，回收率50％～90％。本发明具有避免使用毒性较大的溶剂，效率得到明显提高，重现性好，反相硅胶比正相硅胶性能稳定，不受水分的影响，在条件一定的情况下，保留时间恒定。
Description
技术领域
本发明属医药生产技术领域，具体涉及一种具有光敏活性的卟啉类光动力治疗新药3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX的制备纯化方法。
背景技术
3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX是一种有效的新型光动力治疗药物，对某些癌症和鲜红斑痣有良好的治疗作用(许德余、陈文晖、沈念慈：光动力治癌新药3-或8-3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX，中国激光医学杂志，1993，2：1；顾瑛、刘凡光、王开等，血啉甲醚用于光动力疗法治疗鲜红斑痣的临床研究，中国激光医学杂志2000，9(3)：185)，其化学结构如下：
其中，R为1-甲氧基乙基或1-羟乙基。
关于3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX的制备有较多的研究。许德余等1989年发表了关于3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX合成的初步报告(张浩、许德余：半合成血卟啉衍生物的合成及肿瘤光生物活性研究，中国医药工业杂志1989，20：60)，陈文晖等对3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX的反应条件进行了优化(陈文晖、吴激、许德余，正交实验设计优选3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX的制备反应条件，第二军医大学学报，1996，17(4)：393～395)，杨洪勤等也探讨了3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX的制备(杨洪勤、章玲、张蕾等，3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX的制备，中国医药工业杂志，1999，30(3)：128～129)；涉及3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX制备方法的专利有CN0110528.2和CN01131939.9。在这些方法制备所得的产物中，都不可避免的会产生一些相关杂质(如血卟啉、血卟啉二甲醚等)，需要对产物进行纯化，目前所报道的纯化方法都为正相硅胶，采用的展开剂涉及氯仿、甲酸、丙酮、甲醇等试剂，运用正相硅胶纯化会带来以下的一些问题：
1)正相硅胶的不稳定使得纯化的过程和质量难以控制，重现性差，这是由每批硅胶性能(如含水量和粒径)的差异引起的，尤其是含水量对硅胶的分离性能起着至关重要的作用；
2)流动相所用的试剂涉及毒性较大的氯仿和甲醇等，对分离场所人员的保护设施和最终产品的溶剂残留提出了较高的要求；
3)效率低，正相硅胶通常只能用一次，不能重复利用，增加了处理废弃硅胶的成本。为了解决以上的问题，迫切需要一种更稳定、更安全、效率更高的纯化方法。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX的纯化方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法之一包括如下步骤：
3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品与反相硅胶混合，制备上样混合物；
流动相经上样混合物流入置有反相硅胶的层析柱中，将上样混合物中的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品带入层析柱加以分离，流速为160～240ml/min，检测器波长为390～400nm，收集层析柱流出的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX流分物。
上样混合物可以通过合成粗品直接与反相硅胶混匀制备；也可以采用如下方法制备：3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品可先进行预处理，用四氢呋喃溶解过滤，再与反相硅胶混合，减压浓缩，蒸干，以后一种方法为好。
上样混合物中合成粗品与反相硅胶的重量比为：合成粗品∶反相硅胶＝1∶0.2～10，优选1∶1～5；
采用常规的方法制备3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX干品。
本发明的方法之二包括如下步骤：
3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品溶解于有机溶剂(包括流动相)，直接送入置有反相硅胶的层析柱中。流动相洗脱，流速为160～240ml/min，检测器波长为390～400nm，收集层析柱流出的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX流分物；
采用常规的方法制备3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX干品。
所说的反相硅胶，可选用C18硅胶、C4硅胶或苯基硅胶中的一种，优选C18硅胶；反相硅胶的粒径为10～150μm，优选粒径30～70μm；孔径60～200A，优选孔径60A。
反相硅胶可采用市售产品，如牌号为CHROGEL C18(LC 60A 35～70μm，GRACEVYDAC)的反相硅胶。
合成粗品与层析柱中反相硅胶的重量比为：合成粗品∶反相硅胶＝1∶10～500；
所说的流动相选自C1～C3的单元醇、乙腈、四氢呋喃，优选四氢呋喃；
按照本发明优选的方案，所说的层析柱先用C1～C3的单元醇如甲醇过柱处理，再用流动相过柱，进行预处理及平衡；
流动相的重量浓度为80％～20％，优选60％～40％；
流动相含有起pH缓冲作用的盐，如醋酸-醋酸钠、磷酸-磷酸盐等，优选醋酸-醋酸钠缓冲液，pH4～5。
3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX干品的制备可从收集流分直接浓缩制备；也可以先用有机溶剂萃取，然后浓缩制备。
萃取剂选自乙酸乙酯、石油醚或乙醚等，优选乙酸乙酯；
浓缩方法包括减压蒸馏至干或减压蒸馏浓缩至沉淀析出过滤。
本发明提供的纯化方法，获得纯化的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX含量＞98％，回收率50％～90％。
本发明具有以下优点：
1.避免使用毒性较大的溶剂，如氯仿、甲醇等；
2.得到的样品纯度高，能达到98％以上，相关杂质少，收率高；
3.效率得到明显提高，一个周期在半个到一个工作日完成；
4.重现性好，反相硅胶比正相硅胶性能稳定，不受水分的影响，在条件一定的情况下，保留时间恒定。
附图说明
图1为3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品的HPLC图谱。
图2为纯化后3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX纯品HPLC图谱。
具体实施方式
本发明将结合具体实施例作进一步说明，这些实例仅用于说明目的，而不用于限制本发明范围。
实施例1
3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品的制备：
在50L敞口单层耐酸搪玻璃反应锅中加入体积比为4∶1的甲醇/水混合液40L。
搅拌下由液体滴加器缓缓滴入3，8-二-(1-溴乙基)-次卟啉IX氢溴酸盐冰醋酸饱和溶液10L，控制加料速度使反应混合物温度保持10-20℃。加毕后在上述温度下放置6小时。然后在冰冷却下，搅拌滴加10NNaOH至溶液呈强碱性(pH 12以上)。
放置过夜，滤去不溶物，滤液加醋酸中和至pH3.5-4.5，并加入3倍体积的水稀释，放置，待沉淀物自然分层，虹吸去除上层清液后，吸滤收集深紫色沉淀，用水反复洗净、尽可能抽干。
所得成品即为3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品，共计98克，收率85％。HPLC图谱见图2。粗品见图1。
实施例2
纯化系统采用Flash150M，内含预装层析柱(150mm ID×30cm)，由Biotage(美)公司生产，硅胶粒径为35～70μm，孔径为60A。
样品准备：取实施例1制备的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品(含量46％)30克，用四氢呋喃溶解过滤，加入C18反相硅胶100克，减压浓缩，蒸干，加入上样柱SIM中，以备上样。
层析柱的预处理及平衡：C18硅胶用40L甲醇处理，再用40L的流动相50％四氢呋喃过柱，以备上样。
上样及收集：以四氢呋喃为流动相，将上述样品通过上样柱SIM，带入层析柱中加以分离，流速控制在200ml/min，检测器波长395nm，收集3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX流分。
后处理：收集流分用乙酸乙酯萃取，再将有机相减压浓缩、蒸干，减压干燥，即得样品，共得到11克，纯度98％的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX，收率约为78％。
实施例3
采用与实施例2相同的方法，四氢呋喃为流动相，其中，含有保持pH为4的醋酸-醋酸钠缓冲液，收集流分用乙酸乙酯萃取，再将有机相减压浓缩、蒸干，减压干燥，即得样品，共得到11克，纯度98％的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX，收率约为78％。
实施例4
HPLC检测方法
分离柱 Whatman ODS柱，46×250mm；
流动相 60％(V/V)四氢呋喃水溶液+10％0.2mol/L醋酸钠缓冲液；
柱温 20±1℃；
流速 1ml/min；
柱压 250巴；
检测波长 395nm；
进样量 5ul(样品浓度为1mg/ml)。
Claims (7)
1.一种卟啉类药物的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品与反相硅胶混合；
流动相经上样混合物流入置有反相硅胶的层析柱，将上样混合物中的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品带入层析柱加以分离；
流动相洗脱，收集层析柱流出的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX流分物；
流分物采用常规方法处理，制备3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX干品；
所说的反相硅胶，选自C18硅胶，所说的流动相选自C1～C3的单元醇、乙腈或四氢呋喃；
反相硅胶的粒径为10～150μm，孔径60-200A；
所述粗品与层析柱中反相硅胶的重量比为：粗品∶反相硅胶＝1∶10～500；
流动相流速为160-240ml/min，检测器波长为390-400nm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的上样混合物采用以下方法制备：粗品先用四氢呋喃溶解，过滤，再与反相硅胶混合，减压浓缩，蒸干。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的上样混合物中粗品与反相硅胶的重量比为：粗品∶反相硅胶＝1∶0.2～10。
4.一种卟啉类药物的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX粗品用有机溶剂溶解；
溶解液流入置有反相硅胶的层析柱；
流动相洗脱，收集层析柱流出的3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX流分物；
流分物采用常规方法处理，制备3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX干品；
所说的反相硅胶，选自C18硅胶，所说的流动相选自C1～C3的单元醇、乙腈或四氢呋喃，所说的有机溶剂包括流动相；
反相硅胶的粒径为10～150μm，孔径60-200A；
所述粗品与层析柱中反相硅胶的重量比为：粗品∶反相硅胶＝1∶10～500；
流动相流速为160-240ml/min，检测器波长为390-400nm。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，所说的层析柱先用C1～C3的单元醇过柱处理，再用流动相过柱。
6.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，流动相含有起pH缓冲作用的盐，pH4～5。
7.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，制备3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX干品的方法包括萃取、减压蒸馏或减压过滤。
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| 陈文晖,殷祥生,许德余,.癌光啉成分德分离鉴定及主要成分肿瘤光生物活性的研究.第二军医大学学报,12, 3.1991,12,(3),208-214. |
| 陈文晖,殷祥生,许德余,.癌光啉成分德分离鉴定及主要成分肿瘤光生物活性的研究.第二军医大学学报,12, 3.1991,12,(3),208-214. * |
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